Adolygiad O'r Anhwylderau Niwro-ddirywiol Cyffredin: Y Dulliau Therapiwtig Cyfredol A Rôl Bosibl Nanotherapeutics Rhan 3

Mae sawl adroddiad dogfennol yn cadarnhau gwelliannau ymddygiadol neu swyddogaethol mewn vivown pan gânt eu trin â nanoronynnau.

Yn ôl gwyddonwyr, mae ein hymddygiad mewnol yn perthyn yn agos i'r cof. Mae llawer o astudiaethau wedi dangos y gall ein cyflwr corfforol effeithio ar ein swyddogaeth wybyddol.

Yn gyntaf oll, mae ymarfer corff yn chwarae rhan hynod bwysig wrth wella gweithrediad yr ymennydd a gwella cof. Gall ymarfer corff nid yn unig ein helpu i ryddhau straen a lleihau pryder ond hefyd wella ein system gardiofasgwlaidd yn fawr. Gall hyn gynyddu ein cylchrediad gwaed a'n cyflenwad ocsigen, a thrwy hynny wella effeithlonrwydd gweithio'r ymennydd. Ar yr un pryd, gall ymarfer corff hefyd hyrwyddo'r cysylltiad rhwng niwronau, a gwella sefydlogrwydd ac effeithlonrwydd cysylltiad niwronau, a bydd y ffactorau hyn hefyd yn gwella'n sylweddol ein galluoedd gwybyddol a chof.

Yn ogystal, mae diet hefyd yn cael effaith fawr ar ein cof. Mae rhai bwydydd, megis llus, cnau Ffrengig, penfras, cyw iâr, ac ati, yn gyfoethog mewn maetholion ac asidau brasterog, sy'n cael effaith dda ar wella swyddogaeth yr ymennydd a gwrth-ocsidiad. Gall diet cytbwys ein helpu i reoli ein lefelau siwgr yn y gwaed yn well a galluogi celloedd ein hymennydd i gael digon o danwydd ac egni. Mae'r ffactorau hyn yn hanfodol i wella ein cof a lefel wybyddol.

Yn gyffredinol, mae ein cyflwr corfforol yn cael effaith hynod bwysig ar ein swyddogaeth wybyddol a'n cof. Felly, dylem wneud mwy o ymarfer corff a rhoi sylw i agweddau megis diet ac arferion byw i wneud y mwyaf o swyddogaeth ein hymennydd a'n cof. Gyda’n gilydd, gallwn weithio i wella ein hiechyd corfforol a meddyliol a chreu dyfodol gwell. Mae'n amlwg bod angen i ni wella ein cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd gall hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf, sy'n bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo darpariaeth ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn derbyn maeth ac egni digonol, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Er enghraifft, archwiliodd Wu et al., 2020 fod MNCs wedi'u tagio nanoronynnau haearn-ocsid yn gallu mudo o'r safle a weinyddir i'r choroidplexus a sbarduno adferiad swyddogaethol yn yr ymennydd strôc isgemig. Awgrymodd yr awdur y gallai MNCs fod yn fwy buddiol pe baent yn cael eu gweinyddu'n uniongyrchol i'r fentriglau ochrol yn hytrach nag yn fewnwythiennol [119].

5.2. Nanoronynnau Organig

Gellir defnyddio moleciwlau sy'n digwydd yn naturiol, fel lipidau a moleciwlau organig eraill, fel offer ar gyfer cyflwyno nanofeddygaeth oherwydd eu biogydnawsedd uwch o'i gymharu â deunyddiau anorganig. Ar ben hynny, mae nanocarrier lipid yn fwy effeithiol wrth amddiffyn y moiety therapiwtig rhag diraddio, lleihau gwenwyndra, a chynyddu biocompatibility, na gweinyddu cyffuriau rhad ac am ddim [116].

Ymhlith y gwahanol gludwyr lipidau, liposomau sydd wedi cael eu harchwilio'n fwyaf helaeth ar gyfer danfoniad wedi'i dargedu ar yr ymennydd. Datblygwyd liposomau â swyddogaeth ddeuol gyda mApoE ac asid ffosffatidig i wella'r cyflenwad ar draws y BBB a thargedu agregau A ag affinedd uchel [120]. Gallai'r fformiwleiddiad liposomaidd hwn ddadgyfuno ffibrilau A in vitro.

Mae'r asid ffosffatidig â gwefr negatif yn rhyngweithio â'r gweddillion asid amino â gwefr bositif ar yr A , tra bod y masarn yn rhyngweithio â rhanbarthau o'r un peth â gwefr negyddol. }}amgodio DNA plasmid [121].

Y ligand targedu a ddefnyddiwyd oedd mannoseal ynghyd â CPP (peptid glycoprotein firws treiddiad a'r gynddaredd, RVG) i wella targedu ymennydd a mewnoli cellog, yn y drefn honno.

Yn yr un modd, roedd liposomau a addaswyd gyda RVG a transferrin yn dangos mwy o ddefnydd yng nghelloedd endothelaidd yr ymennydd, astrocytes, a niwronsas o gymharu â liposomau plaen [94].

Mewn astudiaeth ar wahân gan Rodriguez et al. [93], wynebfunctionalization o liposomau gyda transferrin a CPP yn ddigon i wella athreiddedd thebrain o liposomau mewn llygod ar ôl gweinyddu mewnwythiennol sengl.

Ym mhob un o'r astudiaethau hyn, roedd cronni cyffuriau yn yr ymennydd i'w briodoli i'r swyddogaeth arwyneb. Yn yr un modd, roedd optimeiddio'r ymennydd yn targedu liposomau, wedi'i swyddogaethu â mannose a naill ai RVG, treiddiad, peptid sy'n deillio o'r gynddaredd (RDP), neu CPNHPHLAKYNGT (CGN)peptid yn darparu VGF (VGF) yn ddigonol ffactor twf nerfol anwythol) ar draws modelau in vitroBBB a modelau llygoden in vivo.

Yn yr astudiaeth hon, arsylwodd yr awduron drawsnewidiad 1.5–2.0-plyg(p < 0.05) uwch mewn llygod wedi'u trin â liposom swyddogaethol o gymharu â grŵp llygoden rheoli heb ei drin (Ffigur 3). Ymhellach, roedd y nanoronynnau liposome ffurfiedig yn fiogydnaws yn vivo ac in vitro [122].

Ffigur 3. Trawsnewidiad in vivo vgf yn yr ymennydd ac organau mawr eraill mewn llygod. Dangosir data fel cymedr ± SD o 6 anifail fesul grŵp. ~, |, @, #, *, –, +, ac " yn dangos gwahaniaethau ystadegol arwyddocaol (p < 0.05)o reolaeth, DNA noeth, plaen, Pen, MAN, CGN, RVG9R, a liposomau RDP , yn y drefn honno.

Ffynhonnell: Adargraffwyd o Arora, S.; Singh, J. Optimeiddio in vitro ac in vivo o ymennydd nanoronynnau liposomaidd wedi'i dargedu o therapi genynnau. International Journal of Pharmaceutics 2021, 608, 121095 [122]. Gyda chaniatad gan Elsevier.

Gall gwrthocsidyddion amddiffyn y niwronau rhag difrod ocsideiddiol amyloid wedi'i gyfryngu gan blac. Mae Curcumin wedi arddangos potensial gwrthocsidiol addawol yn erbyn gwahanol NDs [123].

Mae'n clymu i'r dyddodion A, yn tarfu ar agregu, ac yn dadelfennu ffibril a ffurfiwyd ymlaen llaw, bothin vitro ac in vivo [124,125]. Ar wahân i liposomau, mae nanoronynnau lipid solet (SLN) hefyd wedi'u defnyddio ar gyfer darparu therapiwteg wedi'i dargedu ar yr ymennydd i reoli amrywiol NDs. Gweinyddwyd SLNs wedi'u llwytho â Rosmarinicacid yn fewnnasol i leddfu'r camweithrediad ymddygiadol a'r straen ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â chlefyd Huntington [126].

Mae Nanomicelle, yn enwedig nano micelle polymerig, wedi dod i'r amlwg fel cyfrwng posibl i ddarparu asiantau therapiwtig amrywiol [127,128]. Yn dibynnu ar eu nodweddion hydroffilig a hydroffobig, gall polymerau sy'n hunan-ymgynnull i ffurfio micelles wneud hynny crynodiadau rhesymol is tra'n cynnal diamedr mewnol bach, digon i gario cargo [129].

Yn fwy diweddar, mae rhai astudiaethau wedi dangos gallu micelles nano chitosan swyddogaethol i drawsnewid celloedd yr ymennydd mewn crynodiadau effeithiol [130].

Mae'r manteision hyn yn gwneud chitosan nano micelles yn gludwr rhagorol ar gyfer dosbarthu cyffuriau, proteinau, genynnau, a hyd yn oed gwrthgyrff i'r ymennydd. Yn ddiweddar, mae Xue et al. [132], nanoronynnau chitosan cyfun wedi'u rhwystro'n sylweddol gan -syn agregu in vitro, yn ogystal â darganfod effeithiau niwro-amddiffynnol sylweddol mewn modelau clefyd Parkinson.

Gellir defnyddio Chitosan yn yr un modd ar y cyd â pholymerau eraill i wella'r cyflenwad ar draws y BBB. Mewn astudiaeth ar wahân gan Jaruszewski et al. [133], roedd gan nanoronynnau PLGA wedi'u gorchuddio â Chitosan well defnydd BBB o'i gymharu â nanoronynnau PLGA noeth.

Er bod gwahanol fformwleiddiadau polymerig wedi'u defnyddio wrth gynhyrchu nanoronynnau, mae poly D, asid L-(lactig-co-glycolig) (PLGA) wedi'i ddefnyddio'n helaeth ar gyfer cyflenwi cyffuriau wedi'u targedu a'u rheoli ar yr ymennydd [134].

Mae'r polymer bioddiraddadwy, biocompatible hwn, gyda chyfraddau diraddio addasadwy, gallu llwytho cyffuriau uchel, a'r gallu i groesi'r BBB i dargedu'r ymennydd, yn ei gwneud yn system gludo ddelfrydol ar gyfer trinNDs. Mewn un astudiaeth, defnyddiwyd nanoronynnau PLGA wedi'u gorchuddio â pheptid TET1 i grynhoi a dosbarthu cyffur hydroffilig, nattokinase, i'r ymennydd.

Roedd y peptid TET1 yn dangos affinedd uchel ar gyfer niwronau ac yn hyrwyddo cludiant yn ôl. Llwyddodd y fformiwleiddiad hwn i wella sefydlogrwydd y protein nattokinase a chydgrynhoi amyloid wedi'i isreoleiddio, gan brofi i fod yn opsiwn hanfodol ar gyfer trin AD [135].

Astudiaeth ar wahân gan Carradori et al.synthesized Anti A 1-42 conjugated poly (alkyl cyanoacrylate) nanoparticles directedtoward A 1-42. Pan gafodd llygod AD trawsgenig eu trin â'r nanoronynnau hyn, bu gostyngiad sylweddol yn lefel yr ymennydd a phlasma o peptid hydawdd A a'i oligomer, gan arwain at nam cof wedi'i gywiro [136].

Mewn astudiaeth ar wahân gan Safari et al., roedd nanoliposomau ffosffatidylserine hefyd yn gwella cof llygod mawr a achosir gan AD pan gânt eu llwytho â metformin. Yn yr astudiaeth hon, canfuwyd bod lefelau IL1- , TNF- , a TGF- wedi gostwng yn y rhanbarth hippocampal. Arsylwyd niwrogenesis ynghyd â necrosis wedi'i leihau'n sylweddol a niwro-fflamiad [137].

Fel yr ydym wedi'i drafod, mae nanoronynnau yn gallu cychwyn niwrogenesis mewn vivosystemau, ond mae nanoronynnau hefyd wedi'u harchwilio i helpu i mewn i niwronau gwahaniaethu bôn-gelloedd. Er enghraifft, ysgogodd nanoronynnau polycaprolacton-lignin alldyfiant niwrogenesis a niwrit mewn celloedd PC12 a hADSCs. Roedd y nano-scaffald datblygedig yn fiogydnaws ac yn ddiogel.

Honnodd yr awdur fod ymgorffori nanoronynnau lignin 15% wedi gwella'r canlyniadau disgwyliedig: niwro-adeiladu ac adfywio [138]. Yn yr un modd, roedd nanoronynnau chitosan wedi'u llwytho gan NGF yn gwahaniaethu bôn-gelloedd mesenchymal cwn celloedd anneuronaidd [139].

Yn yr un modd, gwellodd RA-NPs wahaniaethu celloedd niwronaidd, goroesiad, a hyfywedd bôn-gelloedd mewnol ar ôl yr effaith isgemig [113].

6. Nanofeddygaeth dan Brawf Clinigol

Mae angen dirfawr i ddatblygu strategaethau triniaeth newydd yn erbyn anhwylderau niwroddirywiol, sy'n oedi niwroddirywiad yn hytrach na darparu rhyddhad symptomatig.

Mae sawl astudiaeth ar nanoronynnau yn dangos addewid o ddull effeithiol o gyflenwi cyffuriau, a all fod yn belydr o obaith yn erbyn anhwylderau niwroddirywiol. ). Dim ond un treial clinigol o fformiwleiddiad lipid sy'n seiliedig ar nanoronynnau ar gyfer amyloidosis trawsthyretin-gyfryngol sydd wedi'i gwblhau a'i gymeradwyo i'w werthu'n gyhoeddus. Tra bod astudiaeth (CRISPR)/Cas9 yn seiliedig ar genynnau yng ngham treial clinigol I, mae nanoronynnau lipid yn cael eu defnyddio fel llwyfan cyflenwi cyffuriau ar gyfer yr astudiaeth hon.

Mae dull cyffrous o gyflwyno APH-1105 trwy gyfrwng nanoronynnau yn erbyn AD ysgafn-i-gymedrol wedi'i restru; bydd y treial clinigol hwn yn cael ei gychwyn yn 2023. Fodd bynnag, mae dull cyflwyno CNM-Au8 aur-gyfryngol nanoronynnau yng ngham treial clinigol 2. Ar y llaw arall, mae astudiaethau lluosog o CNM-Au8-astudiaethau seiliedig ar nanocrystals aur yn yng ngham 1 a cham 2 o dreialon clinigol yn erbyn ALS.

7. Heriau, Rhagolygon ar gyfer y Dyfodol a Chasgliadau

Marwolaeth niwronaidd yw prif nodwedd niwroddatblygiadol, hy, AD a Parkinson's. Felly, niwrogenesis yw'r strategaeth driniaeth a ragwelir fwyaf ar gyfer yr anhwylderau hyn. Fodd bynnag, mae cyflenwi cyffuriau i'r ymennydd yn dal i fod yn her oherwydd ffactorau hanfodol lluosog, gan gynnwys theBBB, lipophilicity, pwysau moleciwlaidd y cyffur, ac ati.

Mae'r ffactorau hyn yn cyfyngu ar allu therapiwtig cyffuriau ac yn gwneud NDs yn fwy heriol i'w trin. Felly, mae cyflenwi cyffuriau wedi'i dargedu nanoronynnau i'r ymennydd wedi'i archwilio yn ystod y blynyddoedd diwethaf ar gyfer niwrogenesis, ac mae'n darparu llwyfan addawol ar gyfer gwella strategaethau triniaeth.

Er gwaethaf y manteision posibl hyn, mae gan gyflenwi cyffuriau trwy gyfrwng nano-gerbyd rai agweddau heriol, gan gynnwys diogelwch, cynhyrchu a rheoliadau.

Mae gwenwyndra nanoronynnau yn bennaf yn dibynnu ar faint, tâl arwyneb, diddymiadau ïonig, a siâp. Dylid ystyried y nodweddion hyn ar gyfer datblygu systemau dosbarthu cyffuriau sy'n seiliedig ar nanoronynnau yn unol â'r canllawiau nanowenwyndra swyddogol [140].

Yn ogystal, dylid edrych yn feirniadol ar gymeradwyaeth y nano-gludwyr hyn, gan gynnwys yr effeithiau ar iechyd a'r amgylchedd [141]. Mae cronfa wych o lenyddiaeth yn awgrymu bod nifer o ddiwygiadau yn lleihau'r gwenwyndra sy'n gysylltiedig â maint a gwefr, megis addasu arwyneb gyda bioddiraddadwy- neu fio-moleciwlau o darddiad cynhenid ​​[142,143].

Cyn belled ag y mae cynhyrchu nano-gludwyr yn y cwestiwn, dylent gynnal unffurfiaeth swp-i-swp o ran eu maint a'u cynnwys. Mae yna ddulliau lluosog wedi'u dogfennu ar gyfer cynhyrchu nanoronynnau, gan gynnwys homogeneiddio pwysedd uchel, microemwlsiwn, allwthio, ac ati. Ymhellach, mae priodweddau ffarmacocinetig y nanotherapeutics yn effeithio'n fawr ar ei effeithiolrwydd a'i wenwynig.

Felly, mae'n hanfodol ymchwilio i baramedrau ffarmacocinetig nanotherapeutics mewn model anifeiliaid perthnasol. Yn hyn o beth, gellir defnyddio Pharmacokinetic a modelau ffarmacocinetig ffisiolegol mwy datblygedig fel offeryn potensial i ragweld natur in vivo nanotherapeutics [144]. Yn ogystal, dylid ystyried yn feirniadol y gofynion rheoleiddio ar gyfer derbyn nanotherapwteg yn glinigol [145].

Mae Nanomeddygaeth yn belydr o obaith ar gyfer niwroddatblygiadol, a gall fod yn arf effeithiol i ddiystyru rhwystrau dulliau triniaeth gyfredol a thraddodiadol [146]. Fe wnaethom dynnu sylw at adroddiadau seiliedig ar nanoronynnau yn erbyn gwahanol anhwylderau niwroddatblygiadol, a allai agor y posibilrwydd o nanofeddygaeth.

Yn ddealladwy, nid yw datblygu triniaeth iachaol yn broses ar unwaith, ond gall ymchwil ragarweiniol yn y maes arwain at garreg gamu a all helpu i ddileu NDs. .

At hynny, mae angen ymchwiliadau in vitro ac in vivo trylwyr a'u sefydliad cydberthynas i asesu effeithiolrwydd nanoronynnau. Byddai hyn yn helpu'r frawdoliaeth ymchwil i ymestyn neu nodi nanoronynnau effeithiol ar gyfer cymwysiadau diagnostig orthoptig.

Cyfraniadau Awdur: Cyfrannodd pob awdur (RNLL, BC, RT, AG, BL, a JS) at ddrafftio a golygu’r llawysgrif. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Cyllid: Cefnogwyd y gwaith hwn gan grantiau'r Sefydliad Iechyd Cenedlaethol RO1 AG051574 acRF1 AG068034. Mae BL hefyd yn cydnabod cefnogaeth gan ddyfarniad NIGMS COBRE 1P20 GM109024 a grant dichonoldeb peilot CTR DaCCoTA U54GM128729.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Amherthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Amherthnasol.

Datganiad Argaeledd Data: Amherthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau: Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Merelli, A. ; Czornyj, L.; Lazarowski, A. Erythropoietin: Asiant niwro-amddiffynnol mewn hypocsia cerebral, niwroddirywiad, ac epilepsi. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 6791–6801. [CrossRef]

2. Choonara, YE; Pillay, V. ; Du Toit, LC; Modi, G. ; Naidoo, D.; Ndesendo, VM; Sibambo, SR Tueddiadau yn y pathogenesis moleciwlaidd a therapiwteg glinigol anhwylderau niwroddirywiol cyffredin. Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 2510–2557. [CrossRef]

3. Rapp, T.; Chauvin, P.; Costa, N.; Molinier, L. Ystyriaethau economaidd iechyd mewn anhwylderau niwroddirywiol. Delweddu Neurodegener. Anhwylder. 2015, 42. [CrossRef]

4. Harilal, S.; Jose, J.; Parambi, DGT; Kumar, R.; Mathew, GE; Uddin, MS; Kim, H.; Mathew, B. Datblygiadau mewn nantherapiwteg ar gyfer clefyd Alzheimer: Safbwyntiau cyfredol. J. Pharm. Ffarmacol. 2019, 71, 1370–1383. [CrossRef]

5. Colfach, NS; Katuria, H.; Pandey, MM Peirianneg priodweddau strwythurol a swyddogaethol nanotherapeutics a nanodiagnostig ar gyfer targedu ymennydd mewn trwynol yn Alzheimer. Appl. Mater. Heddiw 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Montazersaheb, A.S.; Ahmadian, E.; Maleki Dizaj, A.S.; Jahanbani, Y.; Davaran, A.S.; Huseynova, I. ; Zhdanov, R.; Keskin, C. ; Khalilov, R.; Eftekhari, A. Strategaethau Nanotherapeutig sy'n Dod i'r Amlwg mewn Clefyd Alzheimer. Yn Ffiniau mewn Ymchwil Cyffuriau Clinigol - Dementia; Cyhoeddwyr Gwyddoniaeth Bentham Pte. Cyf.: Singapôr, 2021; Cyfrol 2, t. 173.

7. Hanfodion yr Ymennydd: Bywyd a Marwolaeth Niwron; Swyddfa Cyfathrebu a Chysylltiadau Cyhoeddus, Sefydliad Cenedlaethol Anhwylderau Niwrolegol a Strôc: Bethesda, MD, UDA, 2002.

8. Van den Heuvel, AS; Sporns, O. Canolbwyntiau rhwydwaith yn yr ymennydd dynol. Tueddiadau Cogn. Sci. 2013, 17, 683–696. [CrossRef] [PubMed]

9. Kempermann, G. Neurogenesis Oedolion: Bôn-gelloedd a Datblygiad Niwronol yn yr Ymennydd Oedolion; Gwasg Prifysgol Rhydychen: Efrog Newydd, NY, UDA, 2006.

10. Pino, A. ; Fumagalli, G. ; Bifari, F. ; Decimo, I. niwronau newydd yn yr ymennydd oedolion: Dosbarthiad, mecanweithiau moleciwlaidd, a therapies.Biochem. Ffarmacol. 2017, 141, 4–22. [CrossRef] [PubMed]

11. Ganat, YM ; Silbereis, J. ; Ogof, C. ; Ngu, H.; Anderson, GM; Ohkubo, Y.; Ment, o'r chwith i'r dde; Vaccarino, FM Mae celloedd astroglial ôl-enedigol cynnar yn cynhyrchu rhagflaenwyr aml-linell a bôn-gelloedd niwral in vivo. J. Neurosci. 2006, 26, 8609–8621. [CrossRef] [PubMed]

12. Przedborski, S.; Vila, M.; Jackson-Lewis, V. Cyflwyniad y Gyfres: Niwroddirywiad: Beth ydyw a ble rydym ni? J. Clin. Ymchwiliad.2003, 111, 3–10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com