Crynodeb Ar Heneiddio - Damcaniaethau, Mecanweithiau A Rhagolygon i'r Dyfodol
May 07, 2022
Cliciwch os gwelwch yn ddaoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Crynodeb:Mae ateb y cwestiwn pam yr ydym yn heneiddio gyfystyr ag ateb y cwestiwn o beth yw bywyd ei hun. Mae yna ddamcaniaethau di-ri ynglŷn â pham a sut yr ydym yn heneiddio, ond, tan yn ddiweddar, roedd yr union ddiffiniad o heneiddio-heneiddedd yn ansicr o hyd. Yma, rydym yn crynhoi prif safbwyntiau'r gwahanol fodelau o heneiddedd, gyda phwyslais arbennig ar y prosesau biocemegol sy'n cyd-fynd â heneiddio.
Er ei fod yn gynhenid gymhleth, nodweddir heneiddio gan newidiadau niferus sy'n digwydd ar wahanol lefelau o'r hierarchaeth fiolegol. Rydym, felly, yn archwilio rhai o'r newidiadau mwyaf perthnasol sy'n digwydd yn ystod heneiddio, ac, yn olaf, rydym yn rhoi trosolwg o statws presennol therapïau heneiddio sy'n dod i'r amlwg a'r hyn sydd gan y dyfodol i'r maes ymchwil hwn.
O’r dull aml-ddimensiwn hwn, daw’n amlwg bod angen dull integredig sy’n cyplysu ymchwil heneiddio â bioleg systemau, sy’n gallu darparu mewnwelediadau newydd i sut a pham yr ydym yn heneiddio.
Geiriau allweddolHeneiddio;Senescence; Therapïau gwrth-heneiddio; Biocemeg; Bioleg
1. Rhagymadrodd
Mae heneiddio yn bwnc sydd wedi swyno gwyddonwyr ac athronwyr trwy gydol hanes.fitamin piwritaniaid cAr gyfer Plato (428-347 CC), cyrhaeddodd y rhai a oedd yn byw yn hirach ddealltwriaeth athronyddol o fywyd marwol, a arweiniodd at yr awydd i ddeall syniadau a gwirioneddau tragwyddol, y tu hwnt i'r byd marwol (Baars, 2012): "am ddoethineb a sicrwydd wir argyhoeddiad, mae dyn yn ffodus os bydd yn eu caffael hyd yn oed ar fin henaint" (Cary et al, 1852). Ond efallai mai oddi wrth Giacomo Leopardi (1798-1837) y daw’r darlun cywiraf o’r canfyddiad dynol o heneiddio): “Henaint yw’r drwg goruchaf, oherwydd mae’n ein hamddifadu o bob pleser, gan adael i ni yn unig yr archwaeth amdanynt, ac mae’n yn dod â phob dioddefaint. Serch hynny, ofnwn farwolaeth, a dymunwn henaint" (Leopardi et al., 1905).
Yn ei ystyr ehangaf, dim ond cyfeirio at y newidiadau sy'n digwydd yn ystod oes organeb y mae heneiddio, er bod y gyfradd y digwydd y rhain yn amrywio'n fawr (Kirkwood, 2005).
O ganlyniad, mae diffiniad o'r fath yn cynnwys newidiadau nad ydynt o reidrwydd yn niweidiol, megis crychau a gwallt yn llwydo mewn bodau dynol, nad ydynt yn effeithio ar hyfywedd yr unigolyn. Fel y dywedodd Anton a’i gydweithwyr (Anton et al, 2005), y ffenoteip yw canlyniad terfynol y rhyngweithio rhwng genoteip a ffactorau allanol:
Er mwyn gwahaniaethu rhwng y newidiadau diniwed hyn a'r rhai sy'n arwain at risg uwch o afiechyd, anabledd, neu farwolaeth, mae biogerontolegwyr yn tueddu i ddefnyddio term-heneiddedd mwy manwl gywir wrth ddisgrifio heneiddio (Dollemore, 2002). Senescence, felly, yw dirywiad cynyddol swyddogaethau corfforol dros amser, ac mae heneiddio dynol arferol wedi bod yn gysylltiedig â cholli cymhlethdod mewn ystod eang o brosesau ffisiolegol a strwythurau anatomig (Goldberger et al.2002), gan gynnwys pwysedd gwaed (Kaplan et al.2002). al., 1991), cyfnodau camu (Hausdorff et al, 1997; Terrier a Deriaz, 2011), cylchoedd anadlol (Peng et al., 2002; Schumann et al., 2010) a gweledigaeth (Azemin et al..2012), ymhlith eraill, megis deinameg osgo (Manor et al, 2010), yn y pen draw yn arwain at lai o ffrwythlondeb a mwy o risg neu farwolaethau (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).beth yw cistancheYma, fodd bynnag, byddwn yn cyfeirio at y term mwy cynhwysol "heneiddio", oherwydd ei ddefnydd helaeth yn y llenyddiaeth. Er y gellir diffinio heneiddio fel dadansoddiad o systemau hunan-drefnu a llai o allu i addasu i'r amgylchedd (Vasto et al., 2010), mae hon yn dal i fod yn broses fiolegol gymhleth braidd gyda mecanwaith(iau) rheoleiddio nad yw'n ddealladwy iawn. Mae esboniadau o'r mecanweithiau heneiddio wedi dod yn annisgwyl o gymhleth. Lle bu gerontolegwyr unwaith yn chwilio am un ddamcaniaeth hollgynhwysol a allai esbonio heneiddio, megis un genyn neu ddirywiad y system imiwnedd, maent bellach yn canfod bod prosesau lluosog, sy'n cyfuno ac yn rhyngweithio ar sawl lefel, ar sail y broses heneiddio (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Mae'r prosesau hyn yn digwydd nid yn unig ar lefel cellog a moleciwlaidd ond hefyd ar feinweoedd a systemau organau. Mae gwyddoniaeth gymharol ifanc heneiddio bellach yn dod yn fwyfwy ymwybodol o'r mecanweithiau biocemegol sy'n achosi neu'n ymateb i heneiddio (Yin a Chen, 2005). Felly, mae ymchwil gerontoleg ar hyn o bryd yn sefyll ar gemeg a biocemeg, gan fod y rhain wrth wraidd y prosesau heneiddio. Mae astudiaethau dadansoddol uwch ar y gweill i arsylwi a nodi newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn organebau byw. Ar yr un pryd, mae methodolegau cemeg synthetig a meddyginiaethol newydd yn cynhyrchu offer moleciwl bach ar gyfer egluro llwybrau biolegol cymhleth yn llwyr, yn ogystal â therapiwteg ymestyn oes posibl (Ostler, 2012). Fodd bynnag, er mwyn deall yn well sut y gallai'r rhain gyfrannu at ehangu'r wybodaeth am fecanweithiau heneiddio, mae angen archwilio beth yw'r damcaniaethau cyffredinol ynghylch pam a sut yr ydym yn heneiddio. Felly, byddwn yn adolygu ac yn gwerthuso'n helaeth y damcaniaethau cyffredin o heneiddio gan ganolbwyntio ar brif agweddau cemegol, biolegol, seicolegol a phatholegol y broses.sistancheBydd y drafodaeth ar y modelau gwahanol o heneiddedd yn amlygu’r angen dybryd am ddulliau gweithredu system gyfan sy’n rhoi golwg newydd, integredig ar ymchwil heneiddio.
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
2. Damcaniaethau heneiddio a sut maent yn siapio'r diffiniadau o heneiddedd
Mae llawer o ddamcaniaethau eang ynghylch pam mae heneiddio yn digwydd. Yn gyffredinol, mae’r rhain yn ei ystyried yn ddatblygiad wedi’i raglennu (Tower,2015a), er bod llawer yn anghytuno ac mae’r ddadl yn parhau (Blagsklonny, 2013; Goldsmith, 2014, 2012, 2013). Erbyn 1990, ceisiodd Medvedev ddosbarthu'n rhesymegol ddamcaniaethau niferus heneiddio, a oedd yn fwy na 300 (Medvedev, 1990). Mae heneiddio wedi'i briodoli i groesgysylltu moleciwlaidd (Bjorksten, 1968), iawndal a achosir gan radicalau rhydd (Harman, 1993), newidiadau mewn swyddogaethau imiwnolegol (Effros, 2005), byrhau telomere (Kruk et al., 1995), a phresenoldeb genynnau heneiddedd yn y DNA (Warner et al,1987). Yn fwy diweddar, fodd bynnag, mae damcaniaeth unedig sy’n cwmpasu genynnau, perfformiad systemau cynnal a chadw ac atgyweirio genetig, milieu, a siawns yn dod yn fwyfwy derbyniol (Rattan, 2006), sy’n amlygu’r angen am ddadansoddiad systematig ac integredig o’r broses heneiddio. Mae'r swm helaeth o ymchwil a wnaed ar heneiddio a phrosesau sy'n gysylltiedig â heneiddio yn ei gwneud bron yn amhosibl rhoi trosolwg cyflawn o'r damcaniaethau heneiddio a gyflwynwyd. Fodd bynnag, gellir dosbarthu'r rhan fwyaf o'r rhain, os nad pob un, yn ddau gategori: damcaniaethau gwallau a damcaniaethau rhaglen, a fydd yn cael eu harchwilio yn yr adrannau canlynol. Gellir ystyried damcaniaeth gyfunol trydydd categori-, sy'n cynnwys rhai elfennau o'r ddau grŵp (Ffig. 1). Mae categoreiddio o’r fath yn oddrychol ac mae eraill wedi’u hawgrymu (Baltes et al, 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina et al., 2007; Weinert a Timiras, 2003). Fel y cyfryw, dim ond disgrifiad byr o'r damcaniaethau cyffredinol hyn a drafodir. Fodd bynnag, er gwaethaf y ddamcaniaeth, mae pob un yn anelu at ateb un cwestiwn: beth yw achos heneiddio? Ni waeth beth yw'r ddamcaniaeth weithredol, rhaid ystyried efallai nad yw'r rhagdybiaeth sylfaenol bod un achos unigol dros heneiddio yn gywir. Ar ben hynny, efallai y bydd yn rhaid i gerontolegwyr wynebu'r posibilrwydd nad oes achos cyffredinol o heneiddio sy'n ddilys i bob organeb byw.
(1) Damcaniaethau rhaglen
Mae damcaniaethau heneiddio wedi’u rhaglennu, y cyfeirir atynt weithiau fel damcaniaethau heneiddio gweithredol neu addasol, yn awgrymu bod dirywiad bwriadol gydag oedran oherwydd bod rhychwant oes cyfyngedig yn arwain at fanteision esblygiadol (Goldsmith, 2012).
Ers blynyddoedd lawer, mae heneiddio wedi'i raglennu wedi'i drafod ac mae rhai astudiaethau wedi cadarnhau'r ddamcaniaeth hon. Er enghraifft, mae Unal et al. (201l)wedi awgrymu bod yna fecanweithiau sy'n cadw cyfanrwydd sborau celloedd burum diploid sy'n heneiddio. Trwy’r mecanweithiau hyn, mae’n ymddangos bod celloedd diploid sy’n heneiddio ac sy’n cael eu hysgogi i sborynnu yn colli pob niwed sy’n gysylltiedig ag oedran i bwynt na ellir ei ganfod bellach, er bod y dybiaeth y gellir allosod y canfyddiadau hyn i organebau uwch wedi’i gwestiynu (Bilinski et al .,2012).
Eto. er y gellir deall datblygiad a morffogenesis yn hawdd fel rhai wedi'u rhaglennu, gan eu bod yn ganlyniad terfynol i ddilyniant penderfynol o ddigwyddiadau moleciwlaidd a cellog a gynlluniwyd i gynhyrchu ffenoteip penodol (Austad, 2004), ystyrir heneiddio yn bennaf fel pydredd. Os yw heneiddio yn wir wedi'i raglennu, mae dibenion rhaglen o'r fath yn parhau i fod yn aneglur. Mae rhai wedi awgrymu y gallai heneiddio fod yn gynllun anhunanol (Longo et al., 2005), drwy ddileu unigolion o oedran ôl-atgenhedlu, a fyddai’n cystadlu am adnoddau, gan osgoi gorboblogi, a thrwy hybu ymaddasu trwy olyniaeth o genedlaethau (Kirkwood Thomas a Melov). , 2011). Mae cefnogwyr y farn hon yn tanlinellu bod y tebygrwydd rhwng y llwybrau biocemegol sy'n rheoleiddio heneiddio mewn organebau fel burumau, pryfed, a llygod, ynghyd â thystiolaeth sy'n gyson â marwolaethau rhaglenedig mewn eogiaid ac organebau eraill, yn awgrymu'r posibilrwydd y gall heneiddio wedi'i raglennu ddigwydd mewn ewcaryotau uwch (Longo et al, 2005). Ar ben hynny, gallai'r cynllun hwn fod o ganlyniad i "genynnau heneiddio" (de Magalhaes, 2013). Serch hynny, pe bai hyn yn wir, yna yn sicr byddai mecanweithiau o’r fath yn agored i anweithredol, ac, er gwaethaf llawer o fwtaniadau genynnau wedi’u disgrifio fel treigladau sy’n ymestyn bywyd (Barbieri et al., 2003; Fontana et al., 2010; Friedman a Johnson ,1988; Melendez et al., 2003) ni adroddwyd dim sy'n diddymu'r broses heneiddio (Kirkwood, 2011). Dylid nodi, mewn rhai organebau model, y dangoswyd bod genynnau yn chwarae rhan ganolog mewn heneiddio. Mewn gwirionedd, roedd y treiglad cyntaf a ddisgrifiwyd i gynhyrchu estyniad sylweddol yn oes Caenorhabditis elegans yn yr age-Igene, a ddangoswyd i arwain at gynnydd o 65 y cant yn hyd oes cymedrig a chynnydd o 110 y cant yn hyd oes uchaf yr organeb hon ( Johnson, 1990). Ers hynny, mae llawer o fwtaniadau sy'n arwain at estyniad oes yn C. elegans wedi'u nodi, y rhan fwyaf ohonynt yn ymwneud â genynnau sy'n homologau o gydrannau'r llwybr inswlin / IGF (ffactor twf tebyg i inswlin) (Mattson, 2003), sef, daf-2/daf-16(Kenyon,2010)a sir2.1(Guarente a Kenyon, 2000), sydd, yn ddiddorol, wedi cael eu dangos i ryngweithio i ymestyn oes yn C. elegans (Berdichevsky et al ., 2006).
Wedi'i gyfansoddi'n bennaf o gelloedd ôl-mitotic, mae C. elegans yn un o'r organebau model a astudiwyd fwyaf. Gydag oes yn amrywio o ddyddiau i ychydig wythnosau, nodwyd, o dan gyfyngiad calorig (CR) a / neu amodau gorlawn, y gall C.elegans fynd i mewn i lwybr datblygu amgen tebyg i stasis, o'r enw dauer (Riddle et al., 1981 ). Mae'r llwybr hwn yn cynnwys arestiad datblygiadol, gan arwain at gyfnod cynyddol o oedolion (de Magalhaes, 2013; Kenyon et al., 1993; Melendez et al., 2003). Mae’r arestiad hwn yn awgrymu bod heneiddio a datblygiad, o leiaf yn rhannol, yn cael eu cyplysu yn C.elegans, yn ogystal ag mewn anifeiliaid di-asgwrn-cefn eraill (Brakefield et al. 2005). Fodd bynnag, yn ogystal â difrifoldeb y cyfyngiad (30-70 y cant yn llai o galorïau na'r grŵp rheoli), mae graddau'r ymestyn oes yn C. elegans yn dibynnu ar nifer o ffactorau, sef, oedran ar ddechrau'r cyfyngiad (Weinert a Timiras , 2003). Er eu bod yn darparu rhai mewnwelediadau allweddol i hirhoedledd, mae infertebratau, serch hynny, yn fodelau anifeiliaid pell ac yn debygol o beidio â chynrychioli bioleg a ffisioleg ddynol.
Mae'r system endocrin hefyd wedi'i hystyried yn rhan o "ddweud yr amser" Oherwydd bod lefelau hormonau fel hormon twf (GH) a'i ffactor twf cyfatebol i lawr yr afon tebyg i inswlin I(IGF-1) yn dirywio gydag oedran, mae’r syniad bod newidiadau o’r fath yn achosi heneiddio wedi’i awgrymu ychydig ddegawdau yn ôl (Hammerman, 1987; Ho et al., 1987; Rudman, 1985), ac, mewn llygod mawr, diffyg mewn cynhyrchu hormonau twf (colli treigladau swyddogaeth yn y Pit{ {5}} locws) wedi'i gysylltu ag estyniad oes ac oedi wrth heneiddio imiwnedd (Flurkey et al 2001). Oherwydd y ffaith bod yr ymennydd yn rheoleiddio'r system endocrin, mae'r ddamcaniaeth niwroendocrin o heneiddio wedi dod i'r amlwg fel y brif ddamcaniaeth heneiddio sy'n seiliedig ar hormonau (Finch, 2014; Meites, 2012), ac, nid yw'n syndod, mae llawer o gynhyrchion gwrth-heneiddio yn anelu at adfer lefelau hormonau penodol mewn pobl hŷn (Elewa a Zouboulis, 2014; Sah et al..2013). Mae rhai astudiaethau wedi cefnogi'r syniad bod y llwybr inswlin yn gysylltiedig â hirhoedledd dynol, gan y gallai unigolion â Prop-Igene treigledig - ffactor trawsgrifio pituitary y mae ei dreiglad yn achosi gorrachedd (Krzisnik et al., 2010) - fyw'n hirach a chleifion â GH ac IGF -1 mae diffygion wedi dangos arwyddion o heneiddio cynnar, er gwaethaf byw'n hirach mewn gwirionedd (Anisimov a Bartke, 2013; Brownborg et al., 1996). Mae rhai wedi cynnig y gallai mecanweithiau o'r fath gael eu rhoi ar waith trwy leihau dyblygu cellog (Kushner, 2013) neu y gallent weithredu ar sail rheoleiddio gwrthocsidyddion (Vitale et al., 2013). Beth bynnag fo'r mecanwaith, mae'n amlwg bellach fod y dybiaeth gynnar bod y broses heneiddio'n cael ei llywio gan newidiadau hormonau sy'n digwydd gydag oedran yn ddi-sail. Os rhywbeth, mae’r gostyngiad mewn signalau GH/IGF-1 yn cynyddu hyd oes, nid i’r gwrthwyneb (de Magalhaes, 2013), ac, yn fwy cyffredinol, gall newidiadau hormonaidd reoleiddio heneiddio o ganlyniad anuniongyrchol i’r rhaglen ddatblygiadol. Gall yr anghydbwysedd mewn prosesau cemegol a achosir gan fynegiant genynnau gwahaniaethol a newidiadau hormonaidd gyfrannu at heneiddio, ond, hyd yn hyn, mae honiadau o'r fath yn parhau ym myd dyfalu. Ymhellach, mae'r gwahaniaethau oes sylweddol a welwyd mewn nifer o rywogaethau, o dan yr un amodau, i'w gweld yn dangos nad oes amserlen a bennwyd ymlaen llaw ar gyfer heneiddio. Felly, o dan rai amodau, efallai y bydd yn bosibl ymestyn neu gwtogi ar hyd oes, gan arwain at y rhagdybiaeth nad yw heneiddio wedi'i bennu ymlaen llaw, ond yn hytrach canlyniad mecanwaith "traul a gwisgo".
ge damcaniaethau
Gall biolegwyr esblygiadol ddadlau bod heneiddio yn digwydd oherwydd absenoldeb detholiad naturiol yn y cyfnod ôl-genhedlol o fywyd (Johnson et al., 1999). Felly, nid yw heneiddio wedi'i raglennu; yn hytrach, diffyg dethol ar gyfer cynnal a chadw ydyw (Medawar, 1952). Er bod damcaniaethau heneiddio o'r fath yn oddrychol apelgar, gan eu bod yn cyfleu iachâd ar gyfer heneiddio, mae cronni difrod yn broses ddigymell sy'n cael ei gyrru gan entropi, ac, o'r herwydd, gall ei chineteg gael ei modiwleiddio'n enetig ac yn amgylcheddol, gan arwain at yr ystod eang o rhychwantau oes. rydym yn arsylwi (Aledo a Blanco, 2015).
Ymhlith y damcaniaethau difrod, y syniad cyffredinol yw difrod ocsideiddiol (Harman, 1981). Rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) - mae canolraddau ocsigen wedi'u lleihau'n rhannol a all fod yn moleciwlau radical neu anradical (Zelickson et al., 2013) - yn cael eu cynhyrchu yn ystod metaboledd trwy nifer o adweithiau rhyng-gysylltiedig Eqs. (1)-(4) (Novo a Parola, 2008) ac ystyrir eu bod yn arwain at y difrod cronnol DNA, protein, a lipid (Piedrafita et al.2015:Rinnerthaler et al., 2015; Thanan et al, 2014)() Ffig. 2) a welwyd dros oes (Freitas et al, 2013)(Ffig. 3). Mae tua 2-3 y cant o'r ocsigen a gymerir yn cael ei leihau'n gemegol trwy ychwanegu electronau sengl. Gall gostyngiad anghyflawn o ocsigen gynhyrchu amrywiaeth o ROS sy'n berthnasol yn fiolegol megis hydrogen perocsid, uwchocsid radical anion, a radical hydrocsyl (Johnson et al.1999). Y gadwyn cludo electronau yn y mitocondria, y nicotinamide adenine dinucleotide oxidases oxidases (NADPH oxidase), a'r 5-lipoxygenase fel y tair prif ffynhonnell ROS mewn celloedd byw (Novo a Parola, 2008). Mae astudiaethau lluosog wedi tynnu sylw at y difrod moleciwlaidd cymharol damweiniol y mae ROS yn ei achosi i lipidau (Shah et al., 2001), proteinau (Mishra et al, 2011), ac asidau niwclëig (Dizdaroglu, 1992), a dangoswyd bod amlygiad i ROS yn sbarduno. mecanweithiau penodol gyda'r nod o niwtraleiddio eu heffeithiau (Silva et al., 2015).
Yr adweithiau lleihau pedwar electron sy'n ffurfio H2O o O2
Yn ogystal, mae'n hysbys bod straen ocsideiddiol yn effeithio ar drosiant cyfieithu a phrotein (Vogel et al., 2011) a dangoswyd ei fod yn cyfrannu at signalau celloedd mewn modd rheoledig (Cassina et al, 2000; Inoue et al., 2003; Sata et al., 2011). al,1997). Mae'r dybiaeth y gall heneiddio gael ei achosi gan ROS wedi'i gadarnhau ymhellach gan astudiaethau sy'n cynnwys anifeiliaid trawsgenig ar gyfer genynnau sy'n amgodio gwrthocsidyddion. Mae hyd oes Drosophila melanogaster wedi'i ymestyn trwy or-fynegi superoxide dismutase (SOD) a catalase, ensymau gwrthocsidiol (Orr a Sohal, 1994; Tower, 2015b), a gellir cyflawni modiwleiddio genynnau o'r fath trwy'r cymeriant dietegol (Wang et al., 2015). I'r gwrthwyneb, ni ddangosodd llygod a gafodd eu bwrw allan ar gyfer GPX1 (amgodio glutathione peroxidase), SOD1, SOD2, na SOD3 ffenoteip heneiddio cyflym, naill ai'n arwain at lygod normal (Ho et al, 1997) neu anifeiliaid a ddaeth i ben o fewn cyfnod amser byr oherwydd methiant y galon (Melov et al., 1998). Gall hyn fod oherwydd, fel y dangoswyd yn C. elegans, mae gorfynegiant SOD yn cynyddu hyd oes nid trwy ddileu O2 yn well”, ond trwy ysgogi ffactorau trawsgrifio sy'n hyrwyddo hirhoedledd (Cabreiro et al., 2011).
Daw'r erthygl hon o lawysgrif awdur Ageing Res Parch. ar gael yn PMC 2018 Mehefin 07.