Crynodeb Ar Heneiddio - Damcaniaethau, Mecanweithiau A Rhagolygon ar gyfer y Dyfodol Rhan 3

Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

3. Y cydadwaith cemegol

Mae heneiddio wedi cael ei alw’n rhyfel cynddeiriog rhwng prosesau cemegol a biocemegol (Clarke, 2003), er efallai mai disgrifiad mwy cywir yw mecanwaith gêr cymhleth a braidd yn rhyng-gysylltiedig. Fodd bynnag, ar sail y persbectif hwn, heneiddio yn y bôn yw canlyniad terfynol prosesau cemegol diangen, sy'n cynhyrchu cynhyrchion ochr digymell o fetaboledd arferol, gan gynnwys rhywogaethau treigledig, llai gweithgar, ac a allai fod yn wenwynig o lipidau, proteinau, RNA, DNA, a rhywogaethau bach. moleciwlau (Clarke, 2003). Felly, mae organebau'n parhau i'r graddau y gallant leihau croniad y biomoleciwlau addasedig hyn (Yin a Chen, 2005). Mae prosesau lleihau o'r fath yn dibynnu ar adweithiau wedi'u cyfryngu gan ensymau, sef asgwrn cefn y llwybrau metabolaidd sy'n ymwneud â chynhyrchu ynni, biosynthesis, a thrawsgludo signal (Vogel et al., 2004). Felly, gallai optimeiddio'r prosesau hyn, mewn egwyddor, wneud bywyd yn amhenodol. Yr hyn sy'n ymddangos fel pe bai'n gweithio yn erbyn biocemeg yw cemeg ei hun. Er y gall ensymau weithredu fel catalyddion i gyflymu'r adweithiau hyn, mae'n dod yn anodd eu harafu, ac, o ganlyniad, mae adweithiau ochr yn parhau, gan arwain at groniad o gynhyrchion ochr annymunol (Clarke, 2003). Nid yw'r cynhyrchion hyn yn gyfyngedig i foleciwlau bach ac maent yn cynnwys biomoleciwlau cymhleth, megis proteinau ac asidau niwclëig. Oherwydd bod bron pob biomoleciwl yn thermodynamig ansefydlog (Ross a Subramanian, 1981), maent yn agored i gael eu trawsnewid heb fod yn enzymatig.manteision cistanche salsaGall y trawsnewidiadau hyn effeithio ar y prosesau biocemegol trefnus, sydd wrth wraidd y damcaniaethau heneiddio sy'n seiliedig ar ddifrod. Weithiau gellir atgyweirio'r moleciwlau addasedig hyn, er mai anaml y mae mecanweithiau o'r fath 100 y cant yn effeithiol (Yin a Chen, 2005). Mae Ffig. 7 yn dangos sut y disgrifir llwybrau diraddio, atgyweirio ac amnewid digymell ar gyfer hen broteinau (Clarke, 2003; Grimaud et al,2001; Ruan et al., 2002; Schiene a Fischer, 2000). Yn Ffig.8 y Disgrifir llwybrau diraddio cemegol digymell y gweddillion aspartyl ac asparaginyl mewn proteinau, yn ogystal â'r mecanwaith atgyweirio trwy gyfrwng methyltransferase, fel enghraifft.

Cliciwch yma i wybod mwy

Er bod y ddealltwriaeth o fecanweithiau heneiddio wedi dod yn llawer mwy cymhleth nag erioed o'r blaen, mae'n ymddangos yn glir nad yw ffenomenau fel straen ocsideiddiol ac iawndal cysylltiedig yn gyfochrog â'r newidiadau a welwyd yn ystod heneiddio nac yn cydberthyn â'r rhychwant oes mwyaf, oherwydd bodolaeth yr atgyweiriad a'r iawndal hyn. mecanweithiau amddiffyn (Sohal et al., 2002). Y newidiadau sy'n weddill ar ôl atgyweirio a all ddiffinio estyniad y newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran, sef, rhyngweithiadau'r rhain â biomoleciwlau eraill.dos cistanche tubulosa redditMae hyn yn arwain at brosesau rhyng-gysylltiedig eithaf cymhleth, fel yr amlygir yn Ffig.9, sy'n disgrifio rhyngweithiadau rhagweledig ac hysbys rhai o'r moleciwlau y mae eu mynegiant yn newid yn fwy dramatig yn ystod heneiddio (gweler Tabl 1) a'r rhywogaethau ocsigen adweithiol mwy cyffredin.

4. Modelau o henebrwydd - beth sy'n newid?

Mae heneiddio yn gynhenid ​​gymhleth ac fe'i nodweddir gan newidiadau niferus sy'n digwydd ar wahanol lefelau o'r hierarchaeth fiolegol. Nid oes tystiolaeth glir ar ba newidiadau moleciwlaidd, cellog neu ffisiolegol yw ysgogwyr pwysicaf y broses heneiddio a/neu sut maent yn dylanwadu ar ei gilydd. Mae pob mecanwaith yn tueddu i gael ei gefnogi'n rhannol o leiaf gan ddata sy'n nodi y gallai chwarae rhan yn y broses gyffredinol. Serch hynny, mae maint mecanwaith ynysig fel arfer yn gymedrol (Kirkwood, 2011). O ganlyniad, gall dulliau cyfyngedig o'r fath rwystro gwerthfawrogiad llawn o sut mae gwahanol gydrannau moleciwlaidd, cellog a ffisiolegol yn rhyngweithio â'i gilydd. Ymdrech bwysig i oresgyn y cyfyngiad hwn fu datblygu’r Atlas Heneiddio Digidol (http://ageing-map.org), sy’n ceisio integreiddio’r llu o newidiadau cysylltiedig ag oedran yr adroddir amdanynt mewn adnodd unedig, hygyrch (Craig et al., 2015). Yn y pen draw, nod dull integreiddiol fydd crynhoi’r wybodaeth a gafwyd yn un darluniad o sut mae’r broses heneiddio’n digwydd, yn ddelfrydol yn gallu nodweddu’r ffenoteip ar lefel systemig/organeb (Cevenini et al, 2010).cistanche แอ ม เว ย์Mae'n anochel y bydd dulliau o'r fath yn dibynnu ar adnabod genynnau canolog, llwybrau biocemegol, a rhyngweithiadau sy'n gysylltiedig â'r broses heneiddio, yn ogystal ag ar yr astudiaeth o glefydau genetig etifeddadwy sy'n arwain at heneiddio cynamserol ac arbrofion ffisiolegol sy'n targedu cymeriant calorig a "cyflymder" o heneiddio. Bydd bioleg celloedd a moleciwlaidd yn chwarae rhan allweddol wrth ddadorchuddio sail y newidiadau y mae organebau yn eu cael yn ystod heneiddedd a'r llu o ddata sydd ar gael, yn enwedig o astudiaethau trwybwn uchel (de Magalhaes et al..2009), a reolir trwy fioleg systemau dulliau, lle gallai modelu cyfrifiadurol a mathemategol gyfrannu’n bendant at ddeall yr hen broblem heneiddio (Hou et al., 2012). Yn yr adrannau a ganlyn, byddwn yn archwilio rhai o'r newidiadau moleciwlaidd, ffisiolegol a phatholegol mwyaf drwg-enwog sy'n gysylltiedig â heneiddio, er bod llawer mwy yn bodoli ac ni allai disgrifiad o'r fath fod yn anorchfygol.

Gall Cistanche gwrth-heneiddio

(1) Newidiadau moleciwlaidd

Gellir priodoli tua 25-32 y cant o'r amrywiad cyffredinol mewn hyd oes oedolyn i amrywiad genetig, gan ei wneud yn nodwedd arbennig o bwysig ar gyfer goroesi ar oedran uwch (Hjelmborg et al, 2006). O'r herwydd, bu ymdrech ryfeddol i egluro'r mecanweithiau moleciwlaidd o heneiddedd, gan chwilio am "lofnodion" y gellir eu cysylltu'n bendant â'r broses heneiddio ac mae llawer o astudiaethau genynnau-ganolog wedi nodi genynnau y mae eu mynegiant yn cael ei newid mewn celloedd senescent ( Zhang, 2007). Mae Tabl 1 yn amlygu rhai o'r canfyddiadau mwyaf mynegiannol mewn newidiadau cysylltiedig ag oedran ar y lefel foleciwlaidd. Fodd bynnag, yr hyn y mae'r astudiaethau hyn yn methu â'i ddangos yn ddigamsyniol yw a yw newidiadau o'r fath mewn mynegiant genynnau yn unigryw ac yn achosi heneiddedd neu a ydynt yn ganlyniad amhenodol yn unig i roi'r gorau i amlhau celloedd. Gan ychwanegu at y cymhlethdod hwn, gall astudiaethau a wneir mewn modelau anifeiliaid gyfrannu mewn ffordd gyfyngedig iawn at ein dealltwriaeth o heneiddio mewn bodau dynol, gan fod llwybrau heneiddio yn amrywio'n sylweddol ymhlith celloedd o wahanol rywogaethau. Er enghraifft, mae ffibroblastau llygoden yn mynegi telomerase ac yn arddangos telomeres hir iawn, yn wahanol i ffibroblastau dynol (Greenberg et al,1998; Kipling a Cooke,1990). Mewn diwylliant, mae ffibroblastau llygoden yn mynd trwy heneiddedd, sy'n annibynnol ar fyrhau telomere (Banito a Lowe Scott, 2013; Sherr a DePinho, 2000). O fewn yr un rhywogaeth, gall celloedd amrywio'n sylweddol yn eu llwybrau heneiddio (Zhang, 2007). Er enghraifft, mae ffibroblastau dynol yn mynd yn henebol ar ôl nifer gyfyngedig o raniadau ac mae mynegiant telomerase wedi'i brofi i osgoi'r arestiad hwn (Yamashita et al., 2012). Fodd bynnag, mae celloedd epithelial mamari dynol yn cyrraedd cyflwr atal twf nad yw'n gysylltiedig â byrhau telomere ond wedi'i gyfryngu gan y protein atal tiwmor pl6 (Stampfer et al, 2013b). Dangoswyd pwysigrwydd pl6 mewn ataliad twf trwy anfarwoli'r celloedd hyn gan RNA pin gwallt byr (shRNA) yn targedu pl6 (Stampfer et al., 2013a). Felly, mae’r data hyn yn awgrymu’n gryf bod yna lwybrau lluosog i heneiddedd (Zhang, 2007). Yn y cyfnod ôl-genom hwn, lle mae dulliau-omeg yn caniatáu ar gyfer nodweddu newidiadau moleciwlaidd yn ystod heneiddio yn fanwl a chynhwysfawr (da Costa et al2016). bydd yn bosibl cysylltu newidiadau o'r fath â phrosesau cellog a ffisiolegol (Craig et al, 2015). Fodd bynnag, dylid nodi bod gwahanol lwyfannau a/neu fethodolegau ar gyfer gwerthuso’r newidiadau moleciwlaidd hyn yn aml yn arwain at ganlyniadau gwahanol, a gall hyd yn oed enwau gwahanol gael effaith ar y casgliadau terfynol (da Costa et al., 2016). O ganlyniad, mae’n hollbwysig creu dulliau safonol ar gyfer caffael a dadansoddi data, ac, er gwaethaf sawl ymgais (Kohl et al., 2014; Sun et al., 2014; Weis, 2005; Zheng et al, 2015), y rhain hyd yma wedi methu â chael eu gweithredu’n gyffredinol. Mae'r datblygiadau technolegol diweddar a arsylwyd mewn-omeg yr ymchwil yn caniatáu ar gyfer mesur ar yr un pryd o filiynau o endidau biocemegol (Zierer et al., 2015). Mae astudiaethau cysylltiad lleihaol wedi dangos lefel uchel o gydberthynas rhwng data omics â heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, mae'n dod yn fwyfwy amlwg y gallai dadansoddiadau rhwydwaith ac omics integredig sy'n targedu'r broses heneiddio ar lefel systemau ddarparu gwybodaeth nad oedd yn bosibl ei chyrraedd o'r blaen, sef, llwybrau. cymryd rhan a rhyngweithio â ffactorau a newidynnau mewnol ac allanol allweddol (Valdes et al..2013; Van Assche et al.2015; Zierer et al, 2015).

Agwedd allweddol arall ar ymchwil omeg yw bod pecynnau meddalwedd a chronfeydd data yn cael eu diweddaru’n barhaus, ac, felly, ni ddylai astudiaethau ddod i ben mewn rhestr sefydlog o broteinau a genynnau, ond, yn hytrach, y dylid eu hailystyried o bryd i’w gilydd (Zhou et al., 2016). Nid yn unig y gallai’r astudiaethau cychwynnol elwa ar wybodaeth anodedig newydd, ond gallai’r data crai gwreiddiol amgáu canlyniadau gwerthfawr nas adroddwyd amdanynt o’r blaen, fel sy’n amlwg o astudiaethau sy’n datgelu canfyddiadau newydd o ddata a gyhoeddwyd yn gynharach (Mann ac Edsinger, 2014; Matic et al., 2012) . Serch hynny, nid oes unrhyw ganllawiau safonol ar gyfer ail-ddadansoddi cynhwysfawr o’r fath, er bod rhai ymdrechion wedi’u datblygu tuag at y nod hwnnw (Zhou et al, 2016) a gallai gweithredu strategaethau o’r fath yn llwyddiannus arwain at ddarganfyddiadau allweddol posibl tuag at ddeall y mecanwaith(iau) heneiddio .

(2) Newidiadau ffisiolegol

Mae newidiadau ffisiolegol yn digwydd gyda heneiddio ym mhob system organau. Mae allbwn cardiaidd yn lleihau ac mae pwysedd gwaed yn cynyddu, gan arwain yn aml at arteriosclerosis. Mae newidiadau dirywiol yn digwydd mewn cymalau lluosog ac, ynghyd â cholli màs cyhyr, mae symudiad yn cael ei amharu yn yr henoed (Boss a Seegmiller, 1981). O ganlyniad, mae nifer o astudiaethau wedi canolbwyntio ar y newidiadau ffisiolegol sy’n digwydd gydag oedran, ac, er y byddai rhestru’r cyfan yn ymdrech herculean, mae rhai o’r gweithiau amlycaf wedi’u rhestru’n gryno yn Nhabl 2.

Serch hynny, rhaid ystyried canfyddiadau o'r fath gyda gronyn o halen. Er enghraifft, er y disgrifiwyd bod cydberthynas gadarnhaol rhwng atroffi’r haen hypodermaidd ag oedran (Arking, 2006), dylid pwysleisio mai newid rhanbarthol yw hwn sydd fel arfer yn effeithio ar wyneb a chefn y dwylo, ond nid y waist a/neu'r cluniau, a all fod yn gysylltiedig ag amlygiad. Enghraifft arall yw'r gred braidd yn eang bod yna golled niwronau byd-eang gydag oedran. Mewn gwirionedd, mae'r gwahaniaeth yng nghyfanswm nifer y niwronau dros yr ystod oedran o 20-90 o flynyddoedd yn llai na 10 y cant (Pakkenberg et al,2003; Pannese, 2011), er bod rhai newidiadau morffolegol yn digwydd, megis gostyngiad sylweddol mewn colli synapsau (Mostany et al., 2013), demyelination axon (Adamo, 2014) neu golli pigau dendritig (Dickstein et al., 2013).

(3) Newidiadau patholegol

Beth sydd mewn enw? Yn wahanol i'r hyn y gellid ei ddisgwyl, mae'r cwestiwn hwn yn ymwneud yn agosach â newidiadau patholegol sy'n gysylltiedig ag oedran na'r disgwyl. Mewn gwirionedd, nid yw newidiadau patholegol bob amser yn hawdd eu hadnabod ac mae'r hyn sy'n eu gwahaniaethu oddi wrth newidiadau "normal" sy'n gysylltiedig ag oedran, felly, braidd yn anodd dod o hyd iddynt. Er enghraifft, mae newidiadau ysgafn mewn swyddogaethau niwrolegol yn digwydd gyda heneiddio, er nad yw'r rhain yn ymyrryd yn sylweddol â gweithgareddau bob dydd oni bai bod afiechyd yn ymyrryd (Morris a McManus, 1991). Fodd bynnag, mae newidiadau macrosgopig yn yr ymennydd sy'n heneiddio a welir bron yn gyffredinol, megis tewychu'r arachnoid, cynnydd mewn cyfaint fentriglaidd a graddau amrywiol o atroffi mater cortigol a gwyn hefyd wedi'u nodi (Donahue, 2012).

Yn ogystal, dylai peth o'r data a adroddir gael ei werthuso'n feirniadol.faint o cistanche i'w gymrydEr enghraifft, nododd Banks et al.(2009) gydberthynas gadarnhaol o achosion o dorri clun ag oedran ymhlith menywod ar ôl diwedd y mislif, er nad yw hyn - yn ein barn ni - yn syndod, o ystyried bod symudiad, cydsymud, a nam ar y golwg yn cynyddu'n sylweddol gydag oedran, yn anochel. arwain at fwy o gwympiadau a gwrthdrawiadau, sydd, yn eu tro, yn arwain yn y pen draw at doriadau clun (yn ogystal â thoriadau eraill).

O ganlyniad, nid yw'r rhan fwyaf o'r newidiadau patholegol sy'n gysylltiedig ag oedran yn ganlyniad i fesuriadau unigol, ond yn hytrach o arsylwi parhaus ac adroddiadau mynychder cyfresol. Yn Nhabl 3, rhestrir rhai o'r achosion hyn o newidiadau patholegol sy'n gysylltiedig ag oedran.

(4) Newidiadau seicolegol

Mae trafod seicoleg heneiddio yn anochel yn arwain, er mor fymryn byth, at ystyriaethau cymdeithasegol (Tischler, 2013). Er y gellir cynnal dadansoddiadau diriaethol, megis mesuriadau o ddiffygion gwybyddol a newidiadau mewn patrymau cwsg, mae newidiadau seicolegol sy'n gysylltiedig ag oedran yn cydblethu'n agos â dynameg straen a mecanweithiau ymdopi yn ystod heneiddio. Mewn geiriau eraill, fel y nodir yn huawdl gan gysylltiad personol, "rhaid i'r henoed ddysgu heneiddio". Mae cymdeithasau gorllewinol yn tueddu i ddangos teimladau cymysg tuag at yr henoed. Er ei fod yn cael ei werthfawrogi’n gyffredinol, mae yna ddiwylliant pop sy’n canolbwyntio ar ieuenctid, rydym yn ceisio cadw ein hunan iau, gan droi at amrywiaeth eang o hufenfeydd sy’n gohirio oed, ac, wrth ddarlunio pobl hŷn, rydym yn aml yn meddwl am bobl sy’n gorfforol. a/neu yn arafach yn feddyliol ac nid yw rhaglenni teledu yn gwneud llawer i wrth-ddweud ystrydebau o'r fath (Lee et al., 2007).beth yw cistancheAc eto, mae yna newidiadau pendant y gallwn eu gwerthuso, megis y rhai a welwyd yn y niwroanatomeg swyddogaethol sy'n achosi newidiadau mewn cynhyrchu lleferydd agored (Soros et al., 2011)? Yn Nhabl 4, rhestrir rhai o'r amrywiadau mesuradwy hyn.

5. Therapïau heneiddio - gwella heneiddio neu geisio marw?

Ydy heneiddio yn glefyd? Mae heneiddio yn broses a nodweddir gan batholegau niferus, y mae ei swm yn anochel yn arwain at farwolaeth a'i fioleg trwy golli homeostasis a chroniad difrod moleciwlaidd (Vijg a de Grey, 2014). Ac eto, os diffinnir y clefyd fel anhwylder neu annormaledd o ran strwythur neu swyddogaeth (Scully, 2004), yna yn sicr nid yw heneiddio yn glefyd, gan fod pawb yn dioddef ohono, er bod heneiddio ac afiechyd yn aml yn gorgyffwrdd. Felly, mae'r cwestiwn yn symud tuag at a ddylem wella heneiddio? Mae barn yn amrywio (ee, (Aledo a Blanco, 2015; Anton et al, 2005; Baars, 2012; Caplan, 2005; de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013; Viig a de Grey, 2014)), ac mae ofnau a ddisgrifir yn gyffredin yn cynnwys pryderon am orboblogi ac anghydraddoldeb, cwymp economaidd oherwydd gofal iechyd a’r syniad bod heneiddio’n naturiol ac na ddylid ymyrryd ag ef (de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013). Mae eiriolwyr ymchwil ymestyn bywyd yn nodi nad yw gwella heneiddio yn annhebygol yn wyddonol ac efallai y byddwn yn cyrraedd y "cyflymder dianc hirhoedledd" (de Grey, 2004), cam o gynnydd meddygol a fydd yn arwain at ohirio dirywiad sy'n gysylltiedig â heneiddio a marwolaeth i'r fath. i raddau bod amser i wneud ymchwil i geisio therapïau mwy effeithiol yn nes ymlaen (Vijg a de Grey, 2014) a dadlau yn erbyn y larymau a godwyd gan eraill trwy nodi rhagfynegiadau aflwyddiannus Malthus ynghylch y trychinebau oherwydd gorboblogi (Sethe a de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). Ni waeth ble mae rhywun yn sefyll o ran dilyn bywyd cynyddol hirach, nid oes unrhyw anghytundeb ynghylch yr angen i frwydro yn erbyn salwch a chyd-forbidrwydd sy'n gysylltiedig ag oedran (Longo et al, 2015). Serch hynny, yn y pen draw, mae dod o hyd i "iachâd" ar gyfer heneiddio yn sicr yn fater o gred bersonol. Fel y manylir yn y paragraffau a ganlyn, nid yw’r datblygiadau technolegol sy’n anelu at y pwrpas penodol o wella heneiddio, cymaint ag y byddem yn gwella afiechyd, yn bodoli yn y bôn, er bod ymdrechion mawr yn cael eu gwneud i ymestyn bywyd iach, a ydym yn cytuno ag ef. neu ddim. Fodd bynnag, mae'r ymchwil yn ei ddyddiau cynnar iawn ac mae'r ffordd i hirhoedledd yn dal yn hir. At hynny, o ystyried natur aml-ffactoraidd y broses heneiddio, nid yw'n debygol y bydd bwled arian ar gyfer heneiddio.

Daw'r erthygl hon o lawysgrif awdur Ageing Res Parch. ar gael yn PMC 2018 Mehefin 07.