Anaf Aciwt i'r Arennau A Metabolaeth Lipid

Mae gan anaf acíwt i'r arennau (AKI) afiachusrwydd uchel, marwolaethau uchel, a phrognosis gwael. Mae pathogenesis AKI yn gymhleth ac nid yw wedi'i egluro'n llawn eto. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae astudiaethau wedi canfod bod anhwylderau metaboledd lipid yn chwarae rhan bwysig yn nigwyddiad a datblygiad AKI.

Cliciwch i cistanche herba ar gyfer clefyd yr arennau

Rôl metaboledd lipid annormal yn AKI

(1) Mecanwaith metaboledd asid brasterog mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol o dan amodau ffisiolegol

Mae'r aren yn organ metabolig iawn sy'n gyfoethog mewn mitocondria, ac mae angen llawer o egni i gynnal ei swyddogaeth o dan amodau ffisiolegol. Ocsidiad asid brasterog (FAO) yw'r brif ffynhonnell egni ar gyfer celloedd epithelial tiwbaidd arennol. Mae asidau brasterog yn cael eu cyfryngu gan gludwr lipid CD36, ac ati, a'u cludo i'r matrics mitocondriaidd trwy drawsbilen gwennol carnitin CPT1 a CPT2, ac yn cynhyrchu ynni trwy FAO. Mae FAO yn cael ei reoleiddio gan amrywiol ffactorau epigenetig, trawsgrifiadol ac ôl-gyfieithu, megis AMPK, PGC-1 , PPAR , SIRT, ac ati.

(2) Mecanwaith metaboledd asid brasterog mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn nhalaith AKI

Yn nhalaith AKI, mae anghydbwysedd cludo a defnyddio lipid yn digwydd, mae gweithgaredd trawsgrifio PGC{0}} a PPAR yn lleihau, ac mae lefel yr FAO yn gostwng, sydd nid yn unig yn rhwystro cynhyrchu ynni ond hefyd yn hyrwyddo cronni lipid mewngellol, gan arwain at hynny. mewn nephrotoxicity a chamweithrediad celloedd epithelial tiwbaidd arennol a necrosis. Mae nephrotoxicity lipid yn cymryd rhan yn nigwyddiad a datblygiad AKI trwy fecanweithiau fel diffyg swyddogaeth awtoffagi, straen ocsideiddiol, straen reticwlwm endoplasmig, ymateb llidiol, ac addasu epigenetig.

Dylanwad metaboledd lipid annormal ar ganlyniad AKI: Mae anhwylder FAO yn achosi i gelloedd epithelial tiwbaidd newid o ffenoteip epithelial i ffenoteip mesenchymal, gan arwain at ailfodelu'r cytoskeleton a dyddodiad y matrics allgellog. Yn ogystal, mae anhwylder FAO hefyd yn ailraglennu metaboledd ynni celloedd epithelial tiwbaidd arennol, ac mae'r cyflenwad ynni yn newid o FAO i glycolysis i addasu i amgylchedd y clefyd. Mae ailraglennu metaboledd yn y tymor byr yn cael effaith amddiffynnol arennol benodol, ond ni all adfer metaboledd ynni arferol yn y tymor hir. Gall arwain at ffibrosis arennol.

Dadansoddiad o lipidomeg yn AKI

Lipidomeg yw'r defnydd o egwyddorion a thechnegau cemeg ddadansoddol i astudio lipidau, datgelu newidiadau metaboledd lipid mewn cyflyrau afiechyd, nodi biomarcwyr allweddol mewn rheoleiddio metabolaidd, a darparu tystiolaeth ar gyfer ymyrraeth afiechyd. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae pwysigrwydd lipidomeg wrth ddiagnosio a thrin AKI wedi denu sylw yn raddol.

Yn y model llygoden AKI a achosir gan asid ffolig, canfu dadansoddiad lipidomeg fod cynnwys ffosffatidylethanolamine (PE) mewn meinwe'r arennau wedi gostwng yn sylweddol, cynyddwyd cynnwys ffosffatidylinositol (PI) yn sylweddol, a gostyngwyd y gymhareb PE / PI yn sylweddol. Gall y gostyngiad mewn cynnwys AG fod yn gysylltiedig â straen reticwlwm endoplasmig, apoptosis, ac ymatebion llidiol. Mae gostyngiad yn y gymhareb PE/PI yn adlewyrchu newidiadau yng nghyfansoddiad cellbilen sy'n adlewyrchu AKI yn amharu ar sefydlogrwydd pilen, swyddogaeth organelle, a rhyngweithiadau cell-protein. Mewn model llygoden cynnar o AKI a ysgogwyd gan cisplatin, canfu'r dadansoddiad lipidomig fod cynnwys ceramid (Cer) wedi cynyddu'n sylweddol yn y cortecs a'r medwla, sy'n awgrymu y gallai Cer fod yn rhan o sefydlu cisplatin trwy lwybrau cynhenid ​​​​ac anghynhenid ​​​​apoptosis a achosir gan AKI. . Gwnaethom ddadansoddiad lipidomig ar blasma cleifion ag AKI sy'n gysylltiedig â llawdriniaeth gardiaidd (CSA-AKI), a chanfuwyd cyfanswm o 65 lipid gyda gwahaniaethau sylweddol, ac ymhlith y rhain roedd y deg moleciwl lipid uchaf ym mhlyg amrywiad (FC) yn dri Phosphatidylinositol. ffosffad PIP3 (24:3e), PE (27:1/14:1), PE (43:4e), PE (20:5/23:0), zymosterol ZyE (38 :3), Sphingomyelin SM (t18:0/23:6), SM (t18:0/21:3), ZyE (34:4), PE (20:3e/20: 3), ffosffatidylinositol diphosphate PIP2 (4:0/18:2). Dangosodd dadansoddiad KEGG fod cysylltiad agos rhwng CSA-AKI a metaboledd glycerophospholipid, glyserid, a llwybrau metaboledd asid arachidonic.

Ymchwil ar reoleiddio targedu cyffuriau lipid yn AKI

Mae rheoleiddio wedi'i dargedu o gyffuriau lipid ar gyfer trin AKI yn y cam ymchwil ar hyn o bryd, yn bennaf yn cynnwys gweithyddion FAO, peptidau targedu mitocondriaidd, a gwrthocsidyddion. Yn eu plith, mae gweithyddion FAO yn cynnwys gweithydd PPAR, gweithydd PPAR, gweithydd SIRT3, gweithydd PGC-1, gweithydd AMPK, gweithydd CPT-2, gweithydd UCP1, ac ati. Y ddau fath arall yw peptid targedu mitocondriaidd SS{{ 4}} a Gwrthocsidydd MitoQ.

Gall fenofibrate a melatonin uwchreoleiddio genynnau sy'n gysylltiedig â FAO mewn mitocondria a pherocsisomau trwy actifadu PPAR, a thrwy hynny gynyddu cynhyrchiant ynni a lleihau cronni lipidau. Mae arbrofion anifeiliaid wedi canfod y gall ffenofibrate a melatonin wanhau niwed arennol mewn AKI sy'n gysylltiedig â sepsis ac AKI a achosir gan cisplatin, yn y drefn honno.

Mae GW4064 yn weithydd moleciwl bach cryf a all reoleiddio gweithgaredd PPAR a chynyddu lefelau FAO trwy actifadu FXR. Canfu arbrofion in vitro ac in vivo y gall GW4064 amddiffyn celloedd epithelial tiwbaidd arennol trwy wella swyddogaeth mitocondriaidd a lleihau croniad lipid mewn AKI a achosir gan cisplatin.

Mae HKL yn gyfansoddyn moleciwlaidd bach wedi'i dynnu o blanhigion magnolia, a all rwymo'n uniongyrchol i SIRT3 a gwella gweithgaredd swyddogaethol SIRT3. Yn y model llygoden AKI a achosir gan cisplatin, sylwyd bod HKL nid yn unig wedi cynyddu mynegiant SIRT3 yn sylweddol, ond hefyd wedi uwchraddio mynegiant ffactorau trawsgrifio cysylltiedig â FAO CPT-1 a PPAR , gan arwain at ostyngiad sylweddol yn y crynodiad o asidau brasterog rhydd yn yr aren.

Mae ZLN005 yn gyfansoddyn moleciwl bach synthetig a all hyrwyddo mynegiant PGC-1 , a chryfhau trosglwyddiad signal PGC-1 /CPT-1 mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol, a thrwy hynny wella FAO a lleihau cronni lipidau . Canfu'r astudiaeth y gall ZLN005 leihau'n sylweddol yr apoptosis a achosir gan isgemia-atlifiad AKI.

Gall C3G, anthocyanin cyffredin, wella FAO trwy gynyddu lefelau ffosfforyleiddiad AMPK. Canfu arbrofion in vitro ac in vivo y gall C3G atal fferoptosis celloedd a achosir gan isgemia-atlifiad AKI.

Gwellodd agonydd EP4 CAY10580 FAO a ffagocytosis lipid macrophage trwy actifadu CPT-2 a rheoleiddio polareiddio macrophage. Canfu'r astudiaeth y gall CAY10580 leihau'n sylweddol faint o chwydd tiwbaidd arennol a ffibrosis interstitial mewn llygod AKI isgemia-atlifiad.

Mae agonist UCP1 CL316243 yn lleihau'r ymateb llidiol ac apoptosis celloedd tiwbaidd arennol trwy achosi brownio meinwe adipose, gan actifadu awtophagi trwy lwybr AMPK/ULK1. Dangosodd arbrofion in vivo ac in vitro y gallai CL316243 liniaru cryn dipyn ar grynhoi lipidau a achosir gan AKI a achosir gan cisplatin.

Mae SS{0}} yn fath newydd o polypeptid moleciwlaidd bach wedi'i dargedu gan mitocondria, a all basio'n rhydd drwy'r gellbilen a chasglu'n ddetholus yn y bilen mitocondriaidd fewnol, ac mae ganddo swyddogaethau straen gwrth-ocsidiol, ataliad perocsidiad lipid a trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd. Mae astudiaethau wedi canfod y gall SS-31 liniaru straen ocsideiddiol ac apoptosis a achosir gan AKI a achosir gan cisplatin, a thrwy hynny liniaru anaf arennol.

Mae MitoQ yn genhedlaeth newydd o gwrthocsidyddion mitocondriaidd. Mae astudiaethau wedi canfod y gall MitoQ leihau lefel y ROS mewn mitocondria yn sylweddol, a thrwy hynny leihau apoptosis a chwarae rhan wrth drin AKI sy'n gysylltiedig â sepsis.

I grynhoi, mae metaboledd lipid annormal yn chwarae rhan bwysig yn nigwyddiad a datblygiad AKI. Mae dadansoddiad lipidomeg yn helpu i ddod o hyd i farcwyr diagnostig cynnar AKI trwy ddatgelu'r newidiadau mewn metaboledd lipid yn nhalaith AKI. Yn ogystal, gall targedu metaboledd lipid fod yn gyfeiriad newydd ar gyfer trin AKI.