Gwaethygir anaf acíwt ar yr arennau gan ymateb straen epithelial gormodol a achosir gan glucocorticoidau

Mae anaf acíwt yr arennau (AKI) yn broblem glinigol heriol sy'n gysylltiedig â morbidrwydd a marwolaethau uchel, ac mae'n gymhlethdod cyffredin mewn cleifion sy'n ddifrifol wael â covid -19. Mewn anaf acíwt ar yr arennau, celloedd epithelial tiwbaidd (TEC) yw prif ran anaf, ac mae adfer anaf acíwt yr arennau yn dibynnu ar blastigrwydd TEC [1]. Yn yr aren ag anaf acíwt, mae'r ymateb straen priodol yn hyrwyddo actifadu'r mecanwaith atgyweirio yn iawn, fel y gellir atgyweirio'r aren yn llwyr ar ôl anaf [1]. Fodd bynnag, os yw ymateb straen yr arennau yn ormodol, ni ellir atgyweirio'r difrod a achosir gan AKI yn llwyr ac mae'n symud ymlaen i anaf cronig yr arennau (CKD), ac mae hyd yn oed yn arwain at glefyd cronig yr arennau a methiant yr arennau [2]. Gan fod yr ymateb straen a achosir gan AKI yn rhagweld dilyniant CKD, mae atal neu atal adweithiau straen niweidiol o bwysigrwydd clinigol craidd nid yn unig yn y cam anafiadau acíwt, ond hefyd yn y cam atgyweirio ôl-anaf [3]. Fodd bynnag, nid yw'r mecanwaith cellog lle mae celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn ymateb i straen yn cael ei ddeall yn llawn, ac nid oes consensws o hyd ynghylch a ddylid defnyddio glucocorticoidau yn ystod anaf arennol acíwt.

Cliciwch i Cistanche i gael clefyd yr arennau

Yn ddiweddar, mae’r erthygl glucocorticoids yn cymell maladaptive, dan arweiniad zhou luping ôl -ddoethurol, aelod o dîm ymchwil Xu Yong, yr Adran Endocrinoleg, Ysbyty Cysylltiedig Prifysgol Feddygol De -orllewin, fel yr awdur cyntaf a’r Athro Thomas Worzfeld, Sefydliad Pharmacology ar -lein, ACTECTURAGE ISECTURAGE, ARMATY, AS ARGLAYDD, AS ACVERGATE, AS ACTERAGE, AS ACBURAGE, ARGERAFYDDIAETH ARMATERAGE, ARGLAYDD AC ACBURATE, ASTEGRATE, ASTECTURAGE, AS ACBURAGE, ARMATERAGE, AS ACGRAGEG ARMABACHOLEG ARWAIN. Yn y cyfnodolyn Gwyddoniaeth Meddygaeth Trosiadol. Trwy RNA SEQ, ATAC SEQ, derbynnydd Glucocorticoid Renal TEC (GR) penodol, difrod DNA a dadansoddiad metabolaidd, datgelodd yr astudiaeth hon y mecanwaith moleciwlaidd a thargedau ffarmacolegol ymateb straen niweidiol TEC mewn anaf acíwt ac atgyweirio. Mae'n darparu persbectif newydd ar gyfer dealltwriaeth bellach o anaf arennol acíwt wedi'i waethygu gan glucocorticoidau synthetig (fel dexamethasone).

Yn yr astudiaeth hon, gwnaethom gynnal astudiaeth garfan yn gyntaf o gleifion covid -19, a chanfod bod 64% o gleifion covid -19 difrifol ag AKI wedi dyddodi myoglobin yn TEC, gan nodi mai difrod myoglobin i TEC yw prif fecanwaith pathoffisiolegol echdwn.

Felly, defnyddiodd yr awduron myoglobin i adeiladu modelau llygoden AKI ac arsylwi effeithiau dexamethasone gyda'r glucocorticoid synthetig neu hebddo ar aren llygod ag anaf acíwt. Dangosodd y canlyniadau fod dexamethasone wedi cynyddu niwed i'r arennau! Beth yw'r mecanwaith moleciwlaidd? Er mwyn ateb y cwestiwn hwn, sefydlodd yr awdur am y tro cyntaf fodel in vitro o anaf acíwt ar yr arennau - model in vitro 3D o diwbwloau arennol, y cyfeirir ato fel "twbuloidau" [4]. Canfuwyd bod ysgogiad myoglobin yn uwch-reoleiddio mynegiant genynnau twbuloidau ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â straen a NGAL, marciwr o ddifrod twbuloidau arennol. Dangosodd dadansoddiad Na-seq o diwbwloidau a gafodd eu trin â myoglobin am 12 h fod myoglobin wedi actifadu ymateb llidiol ac apoptosis twbuloidau, ac mae actifadu'r signalau llidiol hyn yn cael ei reoleiddio'n rhannol o leiaf gan NF-κB. Yn dilyn hynny, cafodd twbuloidau a gafodd eu trin â myoglobin eu trin fel ATAC-seq, ac eto cadarnhaodd y canlyniadau rôl reoleiddio NF-κB mewn anaf TEC a achoswyd gan myoglobin. Yn ogystal, dangosodd dadansoddiad cyfoethogi motiff ffactor trawsgrifio a dadansoddiad ATACSEQ fod twbuloidau wedi'u trin â myoglobin yn cynyddu rhwymiad ffactorau trawsgrifio sy'n rheoli gwahaniaethu ac amlhau celloedd, gan gynnwys KLF4, KLF9, ac EGR1.

Dangosodd dadansoddiad trawsgrifio o diwbwloidau a gafodd eu trin â myoglobin fod HSD11B2, y genyn ar gyfer golygu'r ensym 11 - HSD2, wedi'i is-reoleiddio'n sylweddol (sgôr Z:-— {0. 9). 11 - Mae ensym HSD2 yn ensym bioconversion catalytig sy'n dadactifadu gweithredol 11 - hydroxy-glucocorticoids (fel cortisol neu corticosteron) i {11- keto-glucoids 11- dehydrocorticosterone) [5]. Yna canfu’r awduron y mynegiant o 11 - ensym HSD2 mewn modelau anifeiliaid dynol ac AKI, a dangosodd y canlyniadau fod ensym 11 - HSD2 wedi’i reoleiddio’n sylweddol i lawr mewn modelau anifeiliaid dynol ac AKI, tra bod y ffosfforyleiddiad (actifadu o GR) yn sylweddol. A yw anaf acíwt yr arennau yn arwain at actifadu derbynyddion glucocorticoid trwy atal anactifadu glucocorticoidau gweithredol mewndarddol? I ateb y cwestiwn hwn, cynhaliodd yr awduron ddau arbrawf annibynnol: 1. Cafodd llygod AKI eu trin â'r steroid 11 - metyrapone atalydd hydroxylase i arsylwi effaith blocio ffurfiad glucocorticoid mewndarddol ar AKI; 2. 2. Adeiladwyd llygoden drawsenig, lle cafodd y genyn NR3C1 sy'n amgodio GR ei anactifadu'n benodol yn TEC (genoteip pax 8- cre), a gwelwyd effaith curo penodol GR yn TEC ar AKI. Dangosodd y canlyniadau fod cymhwyso metyrapone a tharo penodol GR yn cael effaith amddiffynnol amlwg ar yr aren. I grynhoi, mae actifadu derbynnydd glucocorticoid mewndarddol a achosir gan AKI yn gwaethygu anaf TEC.

Er mwyn dadansoddi'r mecanwaith y mae actifadu GR yn gwaethygu anaf TEC, roedd yr awduron yn trin twbuloidau â myoglobin ac yn arsylwi effaith dexamethasone gyda neu heb dexamethasone ar anaf TEC gan RNaseq. Dangosodd y canlyniadau fod dexamethasone yn uwch-reoleiddio mynegiant mynegai anafiadau TEC KRT20. Yn ddiddorol, ni ddangosodd Dexamethasone yr effaith gwrthlidiol ddisgwyliedig yn y data yn y papur hwn, ond cynyddodd ddifrod DNA TEC ac atal mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig ag atgyweirio llinyn dwbl DNA. Mae'r rhain yn cynnwys BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2, a XRCC3.

Mae cysylltiad agos rhwng difrod ac atgyweirio DNA â metaboledd celloedd [6]. Mae signal GR yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio metaboledd ynni celloedd cyhyrau ysgerbydol, yr afu ac adipose [7]. Felly, parhaodd yr awduron i archwilio rôl dexamethasone ar metaboledd celloedd. Dangosodd staenio meinwe arennau dynol a diwylliant in vitro fod dexamethasone yn uwch-reoleiddio mynegiant genyn ymateb straen FKBP51, yn atal mynegiant mTORC1, cymhleth mawr o metaboledd celloedd, ac actifadu S6, signal i lawr yr afon o mTOR. Gwyddys bod mTORC1 yn hyrwyddo cyfieithu protein [8], felly gwnaethom chwistrellu puromycin i fodelau llygoden AKI i asesu effaith curo GR ar synthesis protein ar ôl anaf i'r arennau mewn llygod. Dangosodd y canlyniadau fod curo GR wedi cynyddu synthesis protein yn sylweddol ar ôl anaf. Fodd bynnag, roedd blocio ffarmacolegol y llwybr signalau mTOR - cymhwyso rapamycin - yn rhwystro effaith amddiffynnol curo GR ar yr aren. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn cadarnhau rôl reoleiddio llwybr signalau mTOR yn ymateb straen niweidiol TEC wedi'i gyfryngu gan GR-gyfryngol.

Mae cysylltiad agos rhwng signal mTOR â swyddogaeth mitochondrial [9]. Felly, daeth yr awduron i'r casgliad y gallai actifadu signal GR a gwahardd mTOR amharu ar resbiradaeth mitochondrial yn TEC, ond gall curo GR ysgogi resbiradaeth mitochondrial yn TEC. Dangosodd y canlyniadau fod taro Tec-benodol GR yn ysgogi cyfoethogi genynnau cysylltiedig â resbiradaeth mitochondrial ac yn uwch-reoleiddio mynegiant genynnau cysylltiedig â resbiradaeth mitochondrial. Ni welwyd yr uwchraddiad hwn o fynegiant genynnau mewn llygod iach heb AKI, gan danlinellu'r gydberthynas rhwng signalau GR a resbiradaeth mitochondrial o dan amodau straen. Yn ogystal, roedd maint mitochondrial mewn TEC a fwriwyd allan yn benodol yn fwy mewn modelau llygoden AKI a achoswyd gan myoglobin o'i gymharu â rheolyddion, ac roedd y defnydd o swyddogaeth anadlol mitochondrial ataliol dexamethasone.

I grynhoi, trwy ddadansoddi modelau llygoden AKI a ysgogwyd gan myoglobinuri a modelau in vitro 3D o diwblau arennol dynol a llygoden, mae'r papur hwn yn datgelu bod glucocorticoidau mewndarddol yn gwaethygu anaf TEC trwy actifadu arwyddion GR, tra bod y defnydd o glwcocortig glucocortic signalau mewn tec wedi'i ddifrodi. Mae'r ymateb niweidiol hwn yn rhwystro rhaglenni trawsgrifio sy'n ofynnol ar gyfer atgyweirio DNA, yn chwyddo seibiannau llinyn dwbl DNA a achosir gan ddifrod, ac yn atal gweithgaredd mTOR a bio-ynni mitochondrial. Fe wnaeth yr awduron fwrw allan TEC GR yn benodol, a oedd i bob pwrpas yn gwrthdroi'r difrod i TEC a achoswyd gan anaf acíwt ar yr arennau, ac roedd yr effaith amddiffynnol hon yn dibynnu ar amddiffyn rhaglenni trawsgrifio sy'n ofynnol ar gyfer atgyweirio DNA a chynnal gweithgaredd mTOR a swyddogaeth arferol bio -ynni mitocondria.

Sut mae Cistanche yn trin clefyd yr arennau?

Cistancheyn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddir ers canrifoedd i drin cyflyrau iechyd amrywiol, gan gynnwys clefyd yr arennau. Mae'n deillio o goesau sychCistanche Deserticola, planhigyn sy'n frodorol i anialwch China a Mongolia. Prif gydrannau gweithredol Cistanche ywglycosidau phenylethanoid, hechinacosid, aacteosid, y canfuwyd eu bod yn elwaIechyd yr Arennau.

Mae clefyd yr arennau, a elwir hefyd yn glefyd arennol, yn cyfeirio at gyflwr lle nad yw'r arennau'n gweithredu'n iawn. Gall hyn arwain at adeiladu cynhyrchion gwastraff a thocsinau yn y corff, gan arwain at amrywiol symptomau a chymhlethdodau. Gall Cistanche helpu i drin clefyd yr arennau ase trwy sawl mecanwaith.

Yn gyntaf, canfuwyd bod gan Cistanche briodweddau diwretig, sy'n golygu y gall gynyddu cynhyrchiant wrin a helpu i ddileu cynhyrchion gwastraff o'r corff. Gall hyn helpu i leddfu'r baich ar yr arennau ac atal adeiladu tocsinau. Trwy hyrwyddo diuresis, gall Cistanche hefyd helpu i leihau pwysedd gwaed uchel, cymhlethdod cyffredin o glefyd yr arennau.

At hynny, dangoswyd bod Cistanche yn cael effeithiau gwrthocsidiol. Mae straen ocsideiddiol, a achosir gan anghydbwysedd rhwng cynhyrchu radicalau rhydd ac amddiffynfeydd gwrthocsidiol y corff, yn chwarae rhan allweddol yn natblygiad clefyd yr arennau. Mae IES yn helpu i niwtraleiddio radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol, a thrwy hynny amddiffyn yr arennau rhag difrod. Mae'r glycosidau phenylethanoid a geir yn Cistanche wedi bod yn arbennig o effeithiol wrth sgwrio radicalau rhydd ac atal perocsidiad lipid.

Yn ogystal, canfuwyd bod gan Cistanche effeithiau gwrthlidiol. Mae llid yn ffactor allweddol arall yn natblygiad a dilyniant clefyd yr arennau. Mae priodweddau gwrthlidiol Cistanche yn helpu i leihau cynhyrchu cytocinau pro-llidiol ac yn atal actifadu llid llwybrau gorfodol, a thrwy hynny leddfu llid yn yr arennau.

At hynny, dangoswyd bod Cistanche yn cael effeithiau imiwnomodulatory. Mewn clefyd yr arennau, gellir dysregulated y system imiwnedd, gan arwain at lid gormodol a difrod meinwe. Mae Cistanche yn helpu i reoleiddio ymateb imiwnedd trwy fodiwleiddio cynhyrchu a gweithgaredd celloedd imiwnedd, fel celloedd T a macroffagau. Mae'r rheoliad imiwnedd hwn yn helpu i leihau llid ac atal niwed pellach i'r arennau.

Ar ben hynny, canfuwyd bod Cistanche yn gwella swyddogaeth arennol trwy hyrwyddo adfywiad tiwbiau arennol â chelloedd. Mae celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn chwarae rhan hanfodol wrth hidlo ac ail -amsugno cynhyrchion gwastraff ac electrolytau. Mewn clefyd yr arennau, gellir niweidio'r celloedd hyn, gan arwain at swyddogaeth arennol sydd wedi'i difrodi. Mae gallu Cistanche i hyrwyddo adfywiad y celloedd hyn yn helpu i adfer swyddogaeth arennol gywir a gwella iechyd cyffredinol yr arennau.

Yn ychwanegol at yr effeithiau uniongyrchol hyn ar yr arennau, canfuwyd bod Cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill yn y corff. Mae'r dull cyfannol hwn o iechyd yn arbennig o bwysig o ran clefyd yr arennau, gan fod y cyflwr yn aml yn effeithio ar organau a systemau lluosog. Dangoswyd bod Che yn cael effeithiau amddiffynnol ar yr afu, y galon a'r pibellau gwaed, sy'n cael eu heffeithio'n gyffredin gan glefyd yr arennau. Trwy hyrwyddo iechyd yr organau hyn, mae Cistanche yn helpu i wella swyddogaeth gyffredinol yr arennau ac atal cymhlethdodau pellach.

I gloi, mae Cistanche yn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddir ers canrifoedd i drin clefyd yr arennau. Mae gan ei gydrannau gweithredol effeithiau diwretig, gwrthocsidiol, gwrthlidiol, imiwnomodulatory ac adfywiol, sy'n helpu i wella swyddogaeth arennol ac amddiffyn yr arennau rhag difrod pellach. , mae Cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill, gan ei wneud yn ddull cyfannol o drin clefyd yr arennau.