Heneiddio A Diabetes yn Gyrru Ymlaen COVID-19; Dadorchuddio Natur A Therapïau Presennol Ar Gyfer Y Driniaeth
Jul 11, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Haniaethol
Mae Coronafeirws SARS Dynol-2(SARS-CoV-2) wedi heintio mwy na 170 miliwn o bobl ledled y byd ac wedi arwain at fwy na 3.5 miliwn o farwolaethau hyd yn hyn. Mae’r haint yn achosi clefyd Coronafeirws(COVID-19)mewn pobl o bob grŵp oedran, yn enwedig pobl ddiabetig a phobl hŷn, sy’n wynebu risg uwch o heintiad a marwolaeth. Roedd tua 35 y cant o'r cleifion a fu farw o'r afiechyd yn ddiabetig. Mae'r haint 1s yn gysylltiedig ag ymateb imiwn gwanhau, llid cronig, a nam pancreatig uniongyrchol posibl. Mae'n ymddangos bod cysylltiad tair ffordd rhwng yr haint SARS-CoV{-2 â diabetes a heneiddio. Mae'r haint COVID-19 yn achosi cymhlethdodau metaboledd, a all achosi diabetes a chyflymu heneiddio mewn unigolion iach. Nid yw'n glir sut mae diabetes yn cynyddu'r tebygolrwydd o haint. rydym yn crynhoi mecanweithiau heneiddio carlam mewn COVID-19 a diabetes a'r gydberthynas bosibl rhwng y tri chlefyd hyn. Mae ymgeiswyr cyffuriau amrywiol o dan wahanol gamau o ddatblygiadau cyn-glinigol neu glinigol yn rhoi gobaith inni ar gyfer datblygu therapiwteg COVID-19, ond nid oes cyffur cymeradwy hyd yma i drin y clefyd hwn. Yma, fe wnaethom archwilio potensial cyfansoddion naturiol gwrth-diabetig a gwrth-heneiddio ar gyfer triniaeth COVID-19. Rydym hefyd wedi adolygu gwahanol strategaethau therapiwtig gyda chynhyrchion naturiol seiliedig ar blanhigion y gellir eu defnyddio i wella cleifion sydd wedi'u heintio â SARS-CoV-2 a syndrom ôl-heintio.
Rhagymadrodd
Mae coronafirysau yn cynrychioli grŵp o firysau sydd â genom RNA synnwyr cadarnhaol un llinyn sy'n achosi afiechyd mewn mamaliaid ac adar. Mae'r pandemig COVID{2}} presennol yn cael ei achosi gan coronafeirws SARS dynol-2(SARS-CoV-2), sydd eisoes yn adnabyddus yn fyd-eang am ei heintiad difrifol a'i gyfraddau morbidrwydd a marwolaethau uchel oherwydd y diffyg cyffuriau therapiwtig effeithiol. Mae asiant achosol y pandemig hwn, SARS-CoV-2 yn cynnwys pedwar protein (Ffig. 1) sef protein nucleocapsid, protein pigyn, protein amlen, a phrotein pilen[]. Mae proteinau niwcleocapsid (Ffig. IA) yn gysylltiedig â'r genom RNA. Mae gan broteinau pigyn (Ffig. 1B) rôl amlswyddogaethol yng nghylch haint coronafeirws a hefyd yn hwyluso mynediad firws i'r celloedd lletyol. Mae proteinau bilen yn chwarae rhan strwythurol wrth bennu siâp yr amlen firaol a chymryd rhan mewn cynulliad firws. Mae protein amlen yn rhyngweithio â'r protein bilen i ffurfio amlen firws. Mae'r haint yn cael ei gychwyn pan fydd y protein pigyn firaol yn adnabod ac yn rhwymo i'r derbynnydd cell cynnal, ensym trosi Angiotensin-2(ACE-2), protein allweddol sydd ei angen ar gyfer yr haint firaol [2]. Mae'r firws yn targedu ACE-2-gan fynegi celloedd yn unig ac mae ganddo affinedd rhwymol uchel iawn o'i gymharu â Choronafeirws SARS eraill [3]. Dilynir y rhwymiad hwn gan holltiad y protein pigyn gan rai proteasau (TMPRSS2 a furin) gan arwain at ymasiad y bilen i'r gell letyol. Mae'n hwyluso mynediad genom firaol i'r gell letyol[4,5]. Mae'r firws yn cymryd drosodd y peiriannau cynnal i ailadrodd ei genom ac yn hwyluso ffurfio cymhleth aml-is-uned replicase-transcriptase (RTC), sy'n trawsgrifio i gynhyrchu RNA firaol newydd. Mae grwpiau nythu o RNAS is-genomig (sgRNA) yn cael eu cynhyrchu trwy drawsgrifio tameidiog, sy'n trosi i ffurfio'r proteinau strwythurol firaol ac affeithiwr. Mae'r synthesis protein yn digwydd yn y ribosomau sydd ynghlwm wrth y reticwlwm endoplasmig. Y proteinau adeileddol firaol sef. protein pigyn, protein bilen, a phrotein amlen yn cael eu mewnosod yn y reticwlwm endoplasmig. Mae'r protein nucleocapsid yn cyfuno â'r genom firaol i ffurfio cymhlyg niwcleoprotein. Mae cymhleth arall o'r enw endoplasmic reticwlwm-Golgi compartment canolraddol (ERGIC) yn hwyluso rhyddhau gronynnau virion newydd [2].Detholiad Cistanche Gwrth YmbelydreddMae'r virion aeddfed yn cael ei gynhyrchu yn y cyfarpar Golgi, sy'n cael ei symud i'r gofod allgellog trwy ecsocytosis[2,6].
The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3.5 miliwn o farwolaethau. Gall y firws achosol gael ei drosglwyddo o berson i berson trwy ddefnynnau anadlol neu aerosol. Fel y mwyafrif o coronafirysau eraill, mae'n lledaenu trwy'r llwybr anadlol. Gall y symptomau amrywio o fod yn asymptomatig i dwymyn uchel, peswch sych, dolur gwddf, diffyg anadl, blinder, a cholli blas neu arogl. Mae'r dulliau cyffredin a ddefnyddir i wneud diagnosis o haint SARS-CoV-2 yn cynnwys RT-PCR o'r sampl oroffaryngeal neu nasopharyngeal neu brawf gwrthgyrff. Er y gall y prawf gwrthgorff hefyd ddarparu rhywfaint o wybodaeth am yr haint blaenorol [7, 8], mae'n methu â chanfod yr haint yn gynnar iawn. Mae'r prawf sy'n seiliedig ar RNA RT-PCR yn cael ei ystyried yn safon aur ar gyfer diagnosis COVID-19 gan ei fod yn nodi'r heintiau cam cynnar hefyd. Mae'r RT-PCR yn cynnig canfod safonedig iawn o'r SARS-CoV-2 RNA; yn dal i fod, mae'n agored i ddiagnosis ffug-negyddol oherwydd absenoldeb celloedd heintiedig yn y sampl neu echdynnu RNA anghywir. Felly, cynigiwyd protocolau amgen yn ddiweddar hefyd i leihau canfod ffug-negyddol [8].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Gall asiantau gwrthfeirysol a fyddai'n cael eu datblygu yn y dyfodol ar gyfer SARS-CoV-2 dargedu cydrannau firaol penodol, ond mae ymwrthedd i'r cyffuriau gwrthfeirysol hyn yn debygol o ymddangos oherwydd treigladau lluosog yn yr RNA firaol ac amrywiadau firaol newydd. Felly, gall therapiwteg sy'n targedu'r gydran cell gwesteiwr sy'n rheoleiddio atgynhyrchu firaol, cydosod firion, a'i ryddhau ychwanegu gwerth ar gyfer datblygu cyffuriau yn y dyfodol.
Ymateb imiwn yn ystod y COVID{0}}
Mae'r ddealltwriaeth o'r ymateb imiwn i'r coronafirws yn gyfyngedig iawn ar hyn o bryd; fodd bynnag, disgwylir i'r canlyniad fod yn debyg i heintiau coronafirws eraill yn seiliedig ar homoleg dilyniant Human SARS-CoV-2 i coronafirysau eraill a chadwraeth signalau imiwn. Mae derbynyddion adnabod patrymau (PRRs) yn nodi patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMP) mewn ymateb i'r haint firaol. Mae derbynyddion tebyg i dollau, (TLR) a derbynyddion tebyg i NOD (NLR) yn rhai o'r enghreifftiau o PRRs, sy'n cael eu gweithredu mewn ymateb i'r haint firaol. Dilynir sbardun y derbynyddion hyn gan gynhyrchu'r cytocinau. Mathau o interfferon I a minnau yw'r cytocinau mwyaf arwyddocaol a all gyfyngu ar yr haint COVID-19. Mae cytocinau eraill yn cynnwys ffactor necrosis ffactor-alffa tiwmor pro-llidiol (TNF- ), a interleukin -1 (IL-1), IL-6, ac IL-18 [9,10 ]. Mae 'storm cytocin' oherwydd yr ymateb pro-llidiol hefyd wedi'i arsylwi mewn cleifion sydd wedi'u heintio â coronafirws, ac mae pathogenedd y clefyd yn gysylltiedig ag anghydbwysedd ymateb interfferon. Mae angen mwy o ddata ac astudiaethau i ddeall y gydberthynas rhwng ymatebion gwrthfeirysol lletyol a llidiol. Mae amryw o gyd-forbidrwydd yn gysylltiedig â haint COVID-19 sy’n cynnwys diabetes, clefyd cardiofasgwlaidd, a gorbwysedd [10, 11].cistanche herbaMae nifer o adroddiadau ac astudiaethau clinigol yn awgrymu bod angen gofal dwysach ar gleifion COVID-10 â diabetes a llai o siawns o wella [12-14]. Ffactor arall sydd wedi bod yn gysylltiedig â haint firaol uwch a difrifoldeb y clefyd yw heneiddio. Mae gan bobl oedrannus system imiwnedd wan, ac maent yn agored i ddifrifoldeb haint firaol yn gyffredinol, ac yn achos haint COVID-19, mae difrifoldeb a marwolaethau yn uchel mewn cleifion o'r fath.twf pidyn cistancheYn ddiddorol, mae yna astudiaethau sydd wedi canfod heneiddio cyflymach mewn cleifion diabetig. Gan fod datblygu cyffuriau yn broses cymryd amser sy'n gofyn am flynyddoedd yn mynd trwy'r gwahanol gamau o ddatblygiad cyn-glinigol a chlinigol, gellir archwilio'r cyfansoddion naturiol presennol ar gyfer triniaeth yn seiliedig ar resymeg wyddonol. Felly, fe wnaethom hefyd adolygu cyfansoddion naturiol sy'n seiliedig ar blanhigion y dangoswyd bod ganddynt effeithiau gwrthfeirysol, gwrth-diabetig a gwrth-heneiddio posibl. Yn bwysicaf oll, mae'r cyfansoddion hyn yn ddiogel i'w bwyta heb unrhyw sgil-gynhyrchion sy'n bygwth bywyd nac adweithiau cemegol yn gyffredinol.
Diabetes mellitus, heneiddio, a COVID-19
Yn nodedig, mae cleifion henaint â diabetes yn wynebu risg uchel iawn o ddatblygu difrifoldeb yr haint â SARS-CoV-2. Adroddwyd hefyd y gall COVID-19 droi diabetes ymlaen mewn unigolion heb unrhyw hanes blaenorol o ddiabetes [8]. Mae cysylltiad deugyfeiriadol rhwng diabetes a COVID-19, gan fod COVID-19 nid yn unig yn effeithio'n ddifrifol ar pathoffisioleg hyperglycemia mewn cleifion diabetig ond hefyd yn gwneud cleifion diabetig 50 y cant yn fwy tebygol o ddatblygu'r risg o gymhlethdodau difrifol a marwolaeth o'i gymharu â chleifion nad ydynt yn ddiabetig.buddion cistanche salsa,Yn ogystal, mae'r tebygolrwydd o ddatblygu diabetes yn cynyddu lawer gwaith yn y syndrom ôl-COVID-19 (lle mae symptomau'r afiechyd yn parhau am amser hir hyd yn oed ar ôl i'r claf gael ei brofi'n negyddol am y firws)[15].
Mae cleifion â diabetes mewn perygl mawr o heintiau a chlefydau eraill gan gynnwys clefyd cardiofasgwlaidd, oedi wrth wella clwyfau, heintiau traed, ac anhwylderau sy'n gysylltiedig â'r llygaid [16,17]. Mewn unigolion diabetig, mae'r system imiwnedd yn gwanhau, ac mae rhyddhau cytocinau yn anhrefnus yn digwydd gan gelloedd T a macroffagau gan arwain at ddadreoleiddio aml-system. Mae synthesis a secretion Interferon (IFN-alpha ac IFN-gamma) o CD8 ynghyd â chelloedd T yn cael eu lleihau, ac mae gostyngiad yn y boblogaeth o gelloedd dendritig newydd a chelloedd lladd naturiol (NK) sy'n amharu ymhellach ar yr ymateb imiwn. Yn ogystal, gall y firws oroesi mewn lefelau glwcos uwch gan ei gwneud hi'n anoddach dileu'r afiechyd[18]. Hefyd, mae'n debygol mai lefel is o IFN-I (ffactor pwysig ar gyfer ymateb imiwn gwrthfeirysol) mewn cleifion diabetig yw'r rheswm dros farwolaethau uwch o gleifion COVID-19 â diabetes sy'n bodoli eisoes. Mae'n bosibl y gellir defnyddio interfferonau i drin heintiau firaol a gwelwyd canlyniadau calonogol pan ddefnyddiwyd diferion trwynol IFN-alpha i atal yr haint[10,19]. Byddai'n ddiddorol gweld a yw triniaeth interfferon ar gyfer cleifion COVID yn arwain at wahanol ymatebion yn y grwpiau diabetig yn erbyn pobl nad ydynt yn ddiabetig.
Mae diabetes hefyd yn cyflymu'r broses heneiddio biolegol ac mae amlder diabetes hefyd yn cynyddu gydag oedran gyda thua 30 y cant o bobl oedrannus yn dioddef o ddiabetes [20]. Mae yna fecanweithiau gwahanol yn cael eu cynnig sy'n esbonio sut mae diabetes yn cicio mewn pobl oedrannus ac yn ymwneud â heneiddio. Mae'r broses o glyciad anenzymatig yn chwarae rhan arwyddocaol yn natblygiad heneiddio. Mae cynhyrchu cynhyrchion terfynol glyciad uwch (AGEs), sy'n cael eu ffurfio oherwydd rhyngweithio cemegol glwcos a phrotein, yn cyflymu diabetes [21,22]. Maent yn cronni yn y corff ac yn ffurfio croesgysylltiadau â moleciwlau eraill yn y celloedd. Mae ffactorau eraill megis cynnydd mewn difrod ocsideiddiol, drychiad gweithgaredd ATPase Na/K, twf tewychu pilen islawr capilari, a gostyngiad yng nghyfradd dad-ddirwyn DNA mewn diabetig yn cataleiddio ymhellach heneiddio biolegol. Yn ogystal, mae cysylltiad diabetes â chlefyd cardiofasgwlaidd a gorbwysedd yn ychwanegu at y broses heneiddio carlam. Mae adroddiadau lluosog yn sôn am fwy o straen ocsideiddiol mewn-19 cleifion COVID [23-25]. Ar ôl i'r firws fynd i mewn i'r gell letyol, mae'r system imiwnedd yn cynhyrchu macrophage a chelloedd dendritig, sy'n cynhyrchu ROS (rhywogaethau ocsigen adweithiol). Mewn unigolion â chydbwysedd rhydocs llai (cymhareb pro-oxidant i gwrth-ocsidydd), mae'r ROS yn arwain at ddinistrio erythrocytes ac actifadu neutrophil, sydd yn ei dro yn arwain at hyrddiau anadlol yn ffurfio radicalau uwch-ocsid a hydrogen perocsid. Mae'r uwchocsidau a'r perocsidau hyn yn achosi straen ocsideiddiol, sy'n cychwyn "storm cytocine" ac felly difrifoldeb COVID [23]. Mae straen ocsideiddiol hefyd yn chwarae rhan hanfodol yn pathogenesis a datblygiad diabetes. Mae ymwrthedd inswlin mewn celloedd yn digwydd oherwydd ffurfiant radical rhydd gan glyciad di-ensymatig o broteinau, ocsidiad glwcos, ac ymchwydd mewn perocsidiad lipid [22]. Mae'r ROS a gynhyrchir oherwydd straen ocsideiddiol yn is-reoleiddio signalau inswlin ac yn arwain at ymwrthedd inswlin. Gall y ROS hwn arwain at ddifrod i beiriannau cellog trwy achosi dinistr i DNA, lipidau, proteinau, a chydrannau cellog eraill. Mae pentyrru'r cydrannau difrodi hyn yn arwain at heneiddio'n gyflymach [26].
Gall heneiddio ei gwneud hi'n anodd rheoli diabetes. Mae goddefgarwch glwcos yn gostwng yn sylweddol gydag oedran yn ogystal â'r gostyngiad yn nifer y celloedd T naïf, a'r gallu i adnabod yr antigen newydd. Mae cytocinau fel mynegiant IL-2 a thrawsgludiad signal hefyd yn cael eu heffeithio. Mae mynegiant interferon-1 (IFN-1) hefyd yn cael ei leihau mewn unigolion oedrannus. Mae'r gostyngiad mewn ymateb imiwn trwy gyfrwng celloedd yn cynyddu cymhlethdodau ymhellach mewn pobl henaint. Mae llawer wedi'i ddogfennu erbyn hyn bod cleifion oedrannus â COVID-19 mewn perygl mawr o ddioddef difrifoldeb haint a marwolaeth, gyda symptomau heneiddio cyflymach. Mae angen ei werthuso ymhellach a ellir defnyddio'r biofarcwyr ar gyfer heneiddio biolegol a diabetes i asesu dwyster COVID-19.
Gall heneiddio hefyd arwain at nifer o glefydau eraill fel clefyd Alzheimer, sydd â pherthynas pathoffisiolegol dwyochrog â diabetes mellitus [27]. Agwedd groestoriadol arall sy'n ymwneud â diabetes, heneiddio, a COVID-19 yw ystadegau rhyw. Mae dynion yn fwy agored i ddiabetes [28, 29] yn ogystal â heneiddio [30], a gwelir tuedd debyg o farwolaethau uchel mewn dynion yn COVID{5}}. Gan fod perthynas uniongyrchol rhwng heneiddio, diabetes, a COVID-19; mae posibilrwydd o ddefnyddio un therapi i reoli'r tri chlefyd ar unwaith. Yma, rydym wedi trafod nifer o gyfryngau therapiwtig a chyfansoddion naturiol, y gellir eu harchwilio o bosibl ar gyfer trin y clefydau hyn.
Dulliau therapiwtig posibl ar gyfer trin COVID{0}}
Un o'r agweddau pwysicaf nad yw wedi'i hastudio'n helaeth yw effaith haint ôl-SARS-CoV-2 ar gleifion diabetig ac oedrannus. A yw'r syndrom ôl-coronafeirws yn cyflymu heneiddio biolegol mewn cleifion asymptomatig (tua 70 y cant o'r bobl heintiedig) ac o ganlyniad yn lleihau hyd oes? Mae’n gwestiwn pwysig i’w ateb. Mae adroddiadau, sy'n dangos marwolaeth cyflymach celloedd cyhyrau ac yn arwain at cachecsia yn ystod a hyd yn oed ar ôl adferiad o COVID-19 [31]. Mae cachecsia, sy'n gysylltiedig â chlefydau lluosog gan gynnwys canser [32], hefyd yn cael ei arsylwi ac mae'n un o nodweddion heneiddio a diabetes [32,33]. Gan ei bod yn hysbys bod diabetes yn gwella heneiddio a thueddiad i haint firaol, gall cyffur effeithiol sy'n helpu i drin COVID-19 fod yn wrth-diabetig a gwrth-heneiddio a all wasanaethu fel datrysiad proffylactig neu hirdymor i osgoi difrifoldeb SARS-CoV-2 a achosir gan haint. Mae strategaethau therapiwtig amrywiol sy'n defnyddio cyfansoddion naturiol â phroffiliau diogelwch uchel wedi'u trafod isod ar gyfer opsiynau triniaeth posibl ar gyfer COVID-19.
Polyffenolau
Dyma'r grŵp o gyfansoddion cemegol sydd nid yn unig â lluosrifau mawr o ffenolau fel unedau strwythurol, ac sy'n doreithiog mewn adnoddau naturiol fel planhigion, ond y gellir eu syntheseiddio'n gemegol hefyd. Mae polyffenolau sy'n seiliedig ar blanhigion (flavonoids, asid ffenolig, a stilbenes) yn meddu ar weithgaredd gwrthocsidiol uchel [34] a gallant helpu i ostwng lefelau siwgr yn y gwaed [35]. Mae gan sawl polyffenolau fel resveratrol, curcumin, catechins, a procyanidins briodweddau gwrth-diabetig. Mae tystiolaeth bod gan rai polyffenolau y potensial i drin nid yn unig haint firaol [36], ond hefyd arafu'r broses heneiddio [37-39]. Mae angen gwneud mwy o astudiaethau i
gwerthuso potensial polyffenolau i drin COVID-19, ond gall polyffenolau gynnig cyfryngau posibl lluosog y gellir eu harchwilio i atal a thrin haint firaol.
Resveratrol
Mae Resveratrol(3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene)(Ffig.2A) yn bolyffenol y gellir ei gael yn naturiol o blanhigion fel llus, grawnwin a llugaeron, ac sydd hefyd i'w gael mewn gwin coch. Mae'r astudiaethau in vitro wedi dangos y gall resveratrol atal dyblygu firysau anadlol sy'n dod i'r amlwg, yn enwedig y firws MERS [40,41]. Mae'n hysbys hefyd bod Resveratrol yn effeithiol yn erbyn llid trwy rwystro'r effaith a achosir gan TNF a mynegiant mRNA IL [42]. At hynny, dangoswyd bod resveratrol yn is-reoleiddio'r splicing TNF- cyn-mRNA mewn pysgod i leihau llid. Yn ogystal, mae'n atal gweithgaredd ffosffodiesterases (PDEs) (PDE3B, PDE8A, a PDE10A) yn bennaf), sy'n torri i lawr adenosine monoffosffad cylchol (cAMP) moleciwlau.dos cistanche tubulosa redditMae'n hysbys bod y cAMP yn chwarae rhan hanfodol mewn secretiad glwcos ac inswlin. Mae'r cynnydd mewn cAMP mewngellol yn hyrwyddo llwybrau signalau celloedd sy'n cynyddu inswlin ac yn gwella swyddogaethau celloedd. Dangoswyd bod gan Resveratrol weithgaredd gwrthfeirysol trwy dargedu protein nucleocapsid y firws.
Mae Resveratrol yn modiwleiddio gweithgaredd sirtuins(SIRT1), sy'n rheoli llwybrau sy'n gysylltiedig â heneiddio. Mae rhaeadru signalau yn arwain at gynnydd mewn gweithgaredd mitocondriaidd ac yn lleihau effaith straen ocsideiddiol yn y corff. Mae hefyd yn atal moleciwlau adlyniad cellog a marcwyr llidiol fel NF-KB. Mae hefyd yn gysylltiedig â chynnydd mewn cynhyrchu NO (ocsid nitrig), sy'n rhoi hwb i fasollaciad. Mae hefyd yn gwella symud braster, ocsidiad asidau brasterog, lipolysis, colli pwysau, ac effeithiau gwrth-heneiddio cyffredinol [43].
Curcumin
Mae Curcumin (diferuloylmethane)(Ffig. 2B) yn gyfansoddyn polyphenolig naturiol sy'n bresennol mewn tyrmerig. Mae'n arddangos gweithgaredd gwrthocsidiol, yn atal gweithgaredd NF-KB, yn cynyddu gweithgaredd p53, ac felly, mae'n wrth-garsinogenig ei natur [44, 45]. Dangoswyd ei fod yn gwella ymwrthedd inswlin ac yn lleddfu hyperglycemia. Mae'n dadreoleiddio adiponectin, sy'n rheoleiddio glwcos ac ocsidiad asid brasterog. Mae ei briodweddau gwrthlidiol a gwrth-ocsidydd yn ei wneud yn gyfansoddyn gwrth-heneiddio posibl.
Mae gan Curcumin y potensial i atal heintiau SARS-CoV-2 fel y dangosir mewn rhai o'r astudiaethau in silico [46-48]. Fodd bynnag, mae angen astudiaethau pellach i werthuso potensial curcumin fel cyffur gwrthfeirysol. Awgrymir ei fod yn gweithredu trwy ddau fecanwaith gwahanol ar y lefel foleciwlaidd. Yn y mecanwaith cyntaf, mae'n atal y protein pigyn firaol a rhyngweithiadau protein lletyol. Mae ganddo gysylltiadau rhwymol i'r S-protein firaol (parth rhwymo derbynnydd) a'r protein gwesteiwr ACE-2, sef protein sydd ei angen i rwymo'r firws â'r celloedd lletyol. Gall rhwystr yn y rhyngweithio gwesteiwr-firaol atal lluosogiad a lledaeniad y firws yn y corff. Gall Curcumin fodiwleiddio diabetes ymhellach trwy gynyddu mynegiant protein ACE-2, sy'n hyrwyddo mwy o secretion inswlin yn y pancreas.
Mae gan Curcumin hefyd y potensial i reoleiddio effeithiau pro-llidiol llwybr signalau derbynnydd Angiotensin II-AT1, sy'n lleihau trallod anadlol ac, felly, y gellir ei ddefnyddio i wella haint firaol. Mae'n modiwleiddio ymhellach gweithgaredd cytocinau pro a gwrthlidiol fel IL-6, IL-8, ac IL-10, ac yn lliniaru'r storm cytocin sy'n digwydd yn ystod COVID-19 [49]. Mae un o swyddogaethau'r cytocin yn cynnwys ffurfio'r rhywogaeth ocsigen adweithiol (ROS) trwy ddadreoleiddio NADPH ocsidas mewn leukocyte. Mae modiwleiddio cytocin a diabetes hefyd yn gysylltiedig â'i gilydd gan fod cynhyrchu cytocinau anarferol fel IL-6 yn gysylltiedig ag ymwrthedd i inswlin [50]. Felly, rydym wedi cyflwyno sut y gall curcumin weithredu yn erbyn haint firws, diabetes, a heneiddio trwy'r llwybr signalau gorgyffwrdd a chyfryngwyr cyffredin.
catechins (flafanol)
Maent yn gwrth-ocsidyddion fel flavonoidau mewn te, coco, ac aeron. Yn gemegol mae gan y rhain ddau gylch bensen, dihydropyran heterocyclic, a chylch gyda'r grŵp hydrocsyl ar -3 moiety carbon (Ffig. 2C). Mae gwahanol fathau o catechins yn bresennol mewn te ond epigallocatechin-3-gallate (EGCG)a geir mewn te gwyrdd yw un o'r catechins mwyaf addawol sy'n cael ei ystyried i drin clefyd COVID[51]. Mae wedi bod yn llwyddiannus yn flaenorol yn erbyn haint firws atgenhedlu mochyn a syndrom anadlol (PRRSV) [52]. Mae astudiaethau wedi dangos y gall catechins helpu mewn homeostasis glwcos. Ar ben hynny, maent yn helpu i drawsleoli cludwyr GLUT4 sy'n ddibynnol ar inswlin. Mae astudiaethau efelychu moleciwlaidd wedi dangos bod gan catechins affinedd rhwymol ddeuol i dderbynyddion firaol S-protein ac ACE{-2. Yn ogystal, dangoswyd bod y catechins te yn helpu i leihau straen ocsideiddiol mewn erythrocytes trwy liniaru lefelau malondialdehyde (MDA) ac amddiffyn y grŵp mem-brane -SH rhag ocsideiddio.
Procyanidins
Procyanidins yn cael eu ffurfio o oligomerization neu polymerization o flavonoids (catechins, epigallocatechin, epicatechin, a gallocatechin) (Ffig. 2 D). Maent yn lleihau actifedd IL-6 a MCP-1 ac yn dadreoleiddio crynodiad adipokine ac adiponectin, sy'n arddangos gweithgaredd gwrthlidiol. Gwyddys hefyd eu bod yn cymell trawsleoli GLUT4 trwy ddadreoleiddio AMP kinase (AMPK) a llwybrau signalau inswlin [53].
Dangoswyd bod gan Procyanidins briodweddau gwrthfeirysol yn erbyn haint SARS-CoV-2. Mae astudiaethau cyfrifiannol wedi dangos bod gan procyanidin B2 affinedd â SARS-CoV-2 proteas [54]. Gan fod y proteasau yn ymwneud â phrosesu proteolytig polyprotein a'u bod yn chwarae rhan arwyddocaol yn y broses o ddyblygu'r firws yn y celloedd cynnal, gall y cysylltiad rhwymol â procyanidins helpu i reoli'r haint SARS-CoV. Mae Procyanidins ynghyd â resveratrol yn arddangos priodweddau gwrth-heneiddio trwy reoleiddio gweithgaredd AMPK a sirtuin-1, sy'n ymwneud â llwybrau sy'n ymwneud â modiwleiddio metaboledd.
Theaflafin
Mae theaflafinau yn polyffenolau (Ffig.2E) sy'n arddangos gweithgaredd gwrthocsidiol a gwrth-hyperglycemig uchel. Mae'n rhoi hwb i hecsokinase, pyruvate kinase, a glwcos-6- gweithgareddau ensymau dehydrogenase ffosffad sy'n ymwneud â metaboledd glwcos. Mae'n dadreoleiddio glycogen synthase, sy'n lleddfu cynnwys glycogen yr afu a'r cyhyrau [55]. Mae'n dadreoleiddio ymhellach weithgareddau gluconeogenesis a ensymau glycogenolytig.
Mae gan y polyffenolau hyn y potensial i glymu â'r protein pigyn firaol (protein RBD derbynnydd) ac atal cysylltiad firaol lletyol fel y dangosir gan astudiaethau cyfrifiannol [56], ond mae angen cynnal astudiaethau in vitro ac astudiaethau clinigol i werthuso effeithiolrwydd y cyfansoddion hyn yn erbyn y feirws. Mae priodweddau chwilota gwrth-ocsidydd a radical rhydd y cyfansoddion hyn [57] yn eu cymhwyso i ddod yn gyfansoddion gwrth-heneiddio posibl. Maent yn modiwleiddio erythrocyte malondialdehyde (MDA), glutathione wedi'i leihau mewngellol (GSH), ac ensymau system rhydocs pilen plasma (PMRS).
Metformin
Mae Metformin yn gyffur gwrth-hyperglycemig sy'n dangos swyddogaethau pleiotropig mewn pobl heb unrhyw sgîl-effeithiau mawr (Ffig. 2F). Defnyddir Metformin yn bennaf ar gyfer trin diabetes ac fe'i profwyd ar gyfer trin clefyd yr afu, clefyd cardiofasgwlaidd, gordewdra, a chanser [58]. Mae'r cyffur yn actifadu AMPK mewn celloedd yr afu gan arwain at gymryd glwcos yn y cyhyrau. Mae Metformin hefyd yn atal TNF- sy'n arwain at yr ymateb gwrthlidiol ac felly'n rheoli, y "storm cytocine" sy'n un o'r digwyddiadau allweddol yn ystod difrifoldeb COVID-19. Mae yna sawl ffordd wahanol y gall metformin atal gweithgaredd coronafirws [59].
Gall Metformin atal rhyngweithiad firws-gwesteiwr-gell trwy ffurfio cymhlyg Metformin-AMPK-ACE-2. Cam cyntaf haint yw rhwymo protein pigyn firws ag ACE-2. Mae parth rhwymo derbynyddion (RBD) protein pigyn ac ACE-2 yn rhyngweithio â'i gilydd yn ystod haint firaol arferol. Mae Metformin yn atal y cysylltiad firaol-cynhaliwr-gell hwn yn ogystal â chynyddu'r actifadu protein ACE{-2. Mae metformin ffosfforyleiddiad yn protein ACE-2 trwy actifadu AMPK. Mae'r ffosfforyleiddiad hwn yn rhwystro'r protein firaol rhag rhwymo'r derbynnydd ACE-2 yn sterilaidd ac, felly, yn torri ar draws eu cysylltiad [59, 60].
Yn ogystal, mae metformin yn arddangos gweithgaredd gwrth-heneiddio, sydd hefyd yn cael ei briodoli i fynegiant cynyddol o brotein ACE-2 [59]. Mae'r protein ACE-2 yn cataleiddio trosi Angio-tensin II i Angiotensin, y gwyddys ei fod yn lleihau cynhyrchu ROS ac apoptosis. Felly yn gyffredinol, mae metformin yn ymgeisydd posibl y gellir ei ddefnyddio ar gyfer effeithiau gwrth-diabetig, gwrth-feirws a gwrth-heneiddio gyda phroffil diogelwch da[60].
Gall Metformin hefyd atal y llwybr mTOR sy'n llwybr allweddol sy'n ymwneud â pathogenesis sawl firws arall [61]. Mae Metformin yn atal y llwybr hwn trwy fodiwlatio'r afu kinase B1 (LKB1) sy'n rheoli rhaeadr signalau mTOR yn negyddol [62]. Mae Metformin hefyd yn atal mynegiant AKT (Protein Kinase B), sy'n ysgogydd y llwybr mTOR. Mae Metformin yn arddangos potensial gwrth-heneiddio ac yn is-reoleiddio ymhellach eiddilwch, ac yn cynyddu hirhoedledd mewn pobl oedrannus.
Rapamycin
Gan fod y llwybr mTOR yn gysylltiedig â nifer o heintiau firaol, mae'r atalydd mTOR rapamycin wedi'i gynnig yn ddiweddar ar gyfer trin clefyd COVID{0}} [63]. Gall rapamycin fod yn effeithiol wrth drin COVID-19 trwy ei effeithiau gwrth-heneiddio a gwrth-ordewdra ynghyd â'i effaith ataliol ar synthesis proteinau a lipidau [63]. Er y disgrifiwyd rapamycin yn wreiddiol fel asiant gwrth-ffwngaidd, darganfuwyd yn ddiweddarach ei fod hefyd yn gweithredu fel asiant gwrthimiwnedd. Mae wedi cael ei ddefnyddio i drin canser yr arennau a thiwmorau solet eraill. Mewn astudiaethau amrywiol, dangoswyd bod rapamycin yn atal hyfywedd ac amlder celloedd tiwmor ac endothelaidd. Dros y degawd diwethaf, mae wedi dod yn amlwg bod lleihau'r ataliad ffarmacolegol o mTORC1 gan rapamycin yn oedi heneiddio. Mae Rapamycin wedi dangos ei fod yn effeithiol yn erbyn modelau llygoden o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys clefyd Alzheimer. Gwelwyd cynnydd wedi'i gyfryngu gan rapamycin mewn rhychwant oes llygod mewn dosau heb sgîl-effeithiau amlwg. Gan ei fod yn gwrthimiwnydd, mae hefyd yn lleihau secretion cytocinau fel IL-6, IL-2, ac IL-10 a gall o bosibl leihau dwyster storm cytocin mewn COVID-19 cleifion. Hefyd, mae yna luoedd mewn astudiaethau silico sy'n nodi mTOR fel un o'r moleciwlau canolog yn COVID-19 yn seiliedig ar ddata o heintiau coronafirws dynol eraill gan ddefnyddio'r model ail-bwrpasu cyffuriau ar sail rhwydwaith. Felly, gellir ystyried defnyddio dos isel o rapamycin fel therapi i drin COVID-19, fodd bynnag, yn gyntaf, mae'n rhaid ei brofi ar gelloedd sydd wedi'u heintio'n firaol, mewn astudiaethau cyn-glinigol, ac yna treialon clinigol ar -19 claf COVID.
Atalyddion dipeptidyl peptidase-4 (DPP4).
Mae dipeptidyl peptidase-4 (CD26 neu brotein cymhleth adenosine deaminase 2) yn glycoprotein trawsbilen math II a fynegir fel arfer ar arwynebau celloedd ac y gwyddys ei fod yn ymwneud â rheoleiddio imiwnedd, trawsgludiad signal, ac apoptosis. Mae ganddo affinedd rhwymol cryf i'r firws a gall weithredu fel cyd-dderbynnydd ynghyd â phrotein ACE-2 i gychwyn yr haint. Astudiwyd yn dda bod parth beta-ysgogydd DPP4 yn clymu i brotein pigyn y firws MERS-CoV, sydd â thebygrwydd sylweddol i coronafirysau eraill. Mae'r DPP4 yn is-reoleiddio GLP-I (incrtinau sy'n deillio o'r perfedd) a GIP (polypeptid inswlinotropig sy'n ddibynnol ar glwcos), sy'n modiwleiddio secretiad inswlin. Felly, mae ataliad o DPP4 yn arwain at gynnydd mewn secretion inswlin. Mae'n sbarduno actifadu celloedd T ymhellach, sy'n arwain at gynnydd mewn mynegiant CD86, llwybr NF-kB, adlyniad celloedd, modiwleiddio cemotaxis, ac apoptosis. Mae DPP4inhibitor, linagliptin (Ffig. 2G), wedi'i astudio ar gyfer ei briodweddau gwrth-heneiddio. Er bod astudiaethau cychwynnol wedi tanlinellu ei werth i fod yn llai addawol yn erbyn triniaeth COVID-19, mae angen gwneud mwy o ddata a dadansoddiadau i ddod i gasgliad.
Cynhyrchion syanobacterial a ffytocemegol
Mae'n hysbys bod gan rai metabolion (lectinau, polysacaridau sylffedig, alcaloidau) a geir mewn cyanobacteria weithgareddau gwrthfeirysol a gellir eu defnyddio fel asiantau therapiwtig addawol yn erbyn haint coronafirws. Yn ogystal, mae yna gynhyrchion ffytocemegol fel spermidine a sbermin, a all dargedu llwybrau signalau mTOR a autophagosomal a gellir eu harchwilio ar gyfer trin haint coronafirws [64]. Mae rhai o'r ffytocompounds fel deilliadau quercetin a flavonoids yn targedu'r proteasau firws, sy'n ofynnol ar gyfer lledaeniad firaol [65]. Gallant hefyd weithredu fel asiant gwrth-diabetig posibl. Gyda'i gilydd, rhaid archwilio'r cynhyrchion naturiol hyn fel dewis amgen i'r cyffuriau synthetig ar gyfer triniaeth COVID-19, sydd hefyd yn gallu gwella diabetes a heneiddio.
Targedu rhyngweithiadau pilen lletyol firws gyda chyfansoddion naturiol
Mae cyfansoddiad lipidau bilen [66,67] neu ficro-barthau fel rafftiau lipid yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio diabetes, heneiddio, a haint coronafirws [68,69]. Yn nodedig, mae'r protein ACE dynol-2 yn brotein trawsbilen gyda gweddillion 741-761 yn ffurfio parth trawsbilen. Nid yw rôl y parth trawsbilen wedi'i archwilio'n fanwl yn y cylch haint firaol [70]. Wrth edrych yn ôl ar yr astudiaethau a gyhoeddwyd ar SARS Coronavirus a firysau cysylltiedig, mae tystiolaeth a ddangosodd ryngweithio proteinau firaol â rhanbarthau trawsbilen amrywiaeth o broteinau lletyol. Mae'n hysbys bod protein Orf3a o coronafirws SARS yn rhyngweithio â caveolin [71]. Yn achos haint HIV, mae'n hysbys bod parth trawsbilen y protein VpU o HIV{-1 yn ffurfio oligomer, ac mae'n ymddangos bod yr oligomereiddiad naill ai'n rhanbarth Golgi neu'n fesiglau mewngellol [72]. Mae astudiaethau a ddangosodd golli moleciwlau arwyneb celloedd CD80 a CD86 mewn celloedd cyflwyno antigen yn ystod heintiad HIV ac yn awgrymu cysylltiad â'r bilen [73]. Yn ogystal, mae'r protein HIV Vpu yn rhyngweithio gyda CD74 ac yn modiwleiddio cyflwyniad dosbarth II cymhleth histocompatibility mawr sy'n gofyn am ymglymiad y bilen a chymhleth ER-Golgi [74].
Gan ddefnyddio dulliau silico, gwnaethom archwilio rôl bosibl y parth trawsbilen ACE{{{{{{{{{{{{{{{0}}}}) mewn haint firaol COVID{1}}. Fe wnaethom ddamcaniaethu y gallai'r treiglad yn SARS-CoV-2(D614G) effeithio ar y rhwymiad i'r parth trawsbilen ACE-2 a gallai'r ffurf mutant ddod yn fwy heintus. I brofi ein rhagdybiaeth, cawsom fodel a ragfynegwyd ar gyfer ACE-2 (parth trawsbilen) a phrotein pigyn firaol gan ddefnyddio gweinyddwyr swissdock ac I-TASER, yn y drefn honno. Ymhellach, cafwyd modd-ling rhyngweithiadau protein-protein ac egni di-rwymiad y cymhlyg (ar gyfer rhyngweithredoedd ACE-2 â phrotein pigyn brodorol a threigladol D614G) gan ddefnyddio gweinydd HawkDock. Penderfynwyd mai-40.6 kcal/mol a-48.0 kcal/ fydd y newid ynni di-rwymo ar gyfer ACE dynol-2 a chysylltiad protein pigyn firaol ar gyfer mutant gwyllt a D614G. môl, yn ôl eu trefn (Ffig.3). Mae'r gwahaniaeth mawr mewn perthynas rhwymo ar gyfer y math gwyllt yn erbyn ffurf mutant yn esbonio pam y gallai'r olaf ddod yn fwy heintus. Mae ein hastudiaeth gyfrifiadol hefyd yn dangos y gall lipidau pilen chwarae rhan bwysig mewn heintiad coronafeirws. Gall cyfansoddion naturiol fel flavonoidau effeithio ar reoleiddio ffurfio rafftiau lipid ac atgynhyrchu firaol. Felly, gellir defnyddio'r cyfansoddion hyn i dargedu lipidau pilen o bosibl ac felly i reoli lledaeniad y firws.
Casgliad
Mae clefyd COVID{0}}, pandemig, a achosir gan SARS CoV-2 dynol, wedi effeithio ar unigolion mewn mwy na 196 o wledydd gyda mwy na 170 miliwn o achosion a mwy na 3.5 miliwn o farwolaethau. Mae'r achosion o COVID-19 wedi amlygu poblogaeth y byd i heintiau firaol, ac mae pobl ddiabetig a phobl oedrannus yn wynebu'r difrifoldeb gyda chyfraddau marwolaethau uchel o gymharu â'r boblogaeth iau. Yn ogystal, ni wyddys sut yr effeithiwyd ar iechyd yr unigolyn ar ôl gwella yn y tymor hir. Mae tystiolaeth gynyddol y gallai cleifion asymptomatig ac unigolion iach sydd wedi bod yn agored i'r firws unwaith gael effeithiau hirdymor [15]. Mae angen astudio ymhellach sut mae'r haint yn effeithio ar heneiddio cyflym neu ddechrau diabetes.
Ar y lefel foleciwlaidd, mae llwybrau croestoriadol sy'n rheoleiddio diabetes, heneiddio, a COVID-19. Mae straen ocsideiddiol a lleihau'r ymateb imiwn yn aml yn gysylltiedig â phob un o'r tri chlefyd. Mae cymhlethdodau'r afiechyd yn arwain at nifer o afiechydon eraill; er enghraifft, mae diabetes hefyd yn gysylltiedig â phroblemau cardiofasgwlaidd, clefydau llygaid, niwroopathi, a neffropathi, ynghyd â chymhlethdodau hirdymor eraill [17]. Yn yr un modd, mae heneiddio yn cynyddu'r siawns o anhwylderau cardiofasgwlaidd, canser ac arthritis. Gall yr haint coronafirws hefyd arwain at sioc septig, syndrom trallod anadlol acíwt (ARDS), trallod meddwl, a phoen yn y cymalau. Felly, mae'n hanfodol astudio croestoriad y clefydau hyn a dod o hyd i ffyrdd o reoli a gwella'r clefydau hyn ar yr amser priodol. Dylai ymgeisydd therapiwtig delfrydol allu targedu'r llwybrau cyffredin a rheoli'r clefydau hyn gyda'i gilydd wrth atal dyblygu SARS-CoV-2, ei gydosod, a'i ryddhau o'r celloedd heintiedig. Hefyd, mae'n hysbys bod gwahanol lwybrau allweddol gan gynnwys AKT a'r llwybr mTOR yn rheoleiddio diabetes a heneiddio a dangoswyd hefyd eu bod yn cael eu modiwleiddio gan firysau, fel Ffliw A, ar gyfer rhyddhau firws o'r gell. Mae llawer o firysau gan gynnwys firws herpes dynol (HHV) yn gofyn am actifadu AKT, kinase protein sydd o blaid goroesi, ar gyfer lluosogi celloedd sydd wedi'u heintio â firws. Mae lluosi celloedd sydd wedi'u heintio â firws hefyd yn gofyn am actifadu'r llwybr mTOR. Mewn sawl astudiaeth, dangoswyd bod yr atalydd mTOR Rapamycin hefyd yn atal synthesis protein firaol a gallai atal cam hanfodol sy'n ofynnol ar gyfer synthesis y gronyn firws newydd.
Yn ogystal, mae cyfansoddion sy'n bodoli'n naturiol sy'n effeithio ar rwymo'r firws i gynnal derbynyddion ac yn effeithio ar ryngweithiadau moleciwlaidd sy'n ofynnol ar gyfer dyblygu a rhyddhau firws. Mae'r cyfansoddion naturiol hyn yn clymu'n dda ag ACE-2 a phroteinau gofynnol eraill sy'n hanfodol ar gyfer yr haint. Rydym hefyd wedi awgrymu y gallai'r deilliadau catechin weithredu fel atalyddion posibl i haint SARS-CoV-2 a helpu i reoli difrifoldeb COVID-19. Yn gyffredinol, mae angen deall hyn a'i ystyried er mwyn llunio rhestr fer o'r therapiwteg effeithiol o'r gronfa bresennol o gyfansoddion posibl. Cyfansoddion naturiol amrywiol sy'n seiliedig ar blanhigion fel resveratrol, curcumin, catechin, procyanidins, theaflafin, a chyffuriau presennol fel metformin, ac atalyddion DPP4(Ffig.4) yw'r ymgeiswyr posibl y gellir eu profi ar gyfer trin COVID{{7} } fel y dangosir gan amryw mewn astudiaethau silico, in vitro, ac in vivo. Gyda'r moleciwlau presennol hyn, mae angen cynnal arbrofion helaeth i brofi eu potensial wrth drin COVID-19 a syndrom ôl-coronafeirws.
Daw'r erthygl hon o Fiocemeg Foleciwlaidd a Cellog https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7
