Cynnydd Ymchwil Clinigol AKI yn 2022 III

Mae achosion cyffredin anaf acíwt i'r arennau (AKI) yn cynnwys isgemia-atlifiad arennol, sepsis, a nephrotocsinau sy'n niweidio celloedd epithelial tiwbaidd (TECs), a all achosi marwolaeth tiwbaidd acíwt. Fel y gell sydd â'r nifer fwyaf a'r gyfran uchaf mewn meinwe arennol, anaf, a marwolaeth TECs yw'r rhai mwyaf hanfodol yn y dirywiad mewn swyddogaeth arennol. Ei gamweithrediad a'i nam yw'r digwyddiadau cychwynnol yn AKI ac maent yn uniongyrchol gysylltiedig â marwolaeth TECs. Yn ystod y flwyddyn ddiwethaf, mae ymchwil sylfaenol ar AKI wedi gwneud cynnydd mawr mewn epigeneteg tiwbaidd, polyploidization, ferroptosis, pyroptosis, a heneiddio.

AKI ac epigeneteg tiwbaidd

Mae cynnydd ymchwil epigeneteg yn dangos bod amrywiaeth o addasiadau epigenetig gan gynnwys asetyleiddiad, methylation, a microRNA yn ymwneud â phathogenesis AKI. Mae newidiadau mewn methylation hyrwyddwr DNA yn digwydd yn yr aren ar ôl anaf isgemia / atlifiad, a gall targedu'r broses rheoleiddio addasu epigenetig gyfrannu at therapi clinigol wedi'i dargedu ar gyfer cleifion AKI. Gan ddefnyddio model llygoden â diffyg fitamin C (llygoden gulo knockout), Yu et al. creu proffil cynhwysfawr o bob math o gell yn yr aren trwy ddilyniannu RNA un gell, dilyniannu bisulfite genom cyfan, a dilyniannu imiwnoddodiad RNA methyl. trawsgrifio penodol a phroffiliau methylation DNA/RNA. CANLYNIADAU: Yn dilyn diffyg fitamin C, roedd colli hydroxymethylation DNA epithelial tiwbaidd procsimol a hypermethylation DNA yn rhagflaenu necrosis tiwbaidd yn yr aren, gan awgrymu bod fitamin C yn ailfodelu addasiadau epigenetig DNA/RNA. Mae ychwanegiad ataliol o ddeilliadau gwrthocsidiol fitamin C (APM) yn hyrwyddo dadmethyliad DNA ac yn lleddfu necrosis tiwbaidd acíwt a achosir gan cisplatin. Bydd y canfyddiadau hyn yn cyfrannu at ddatblygiad fitamin C fel therapi epigenetig ar gyfer clefydau'r arennau, ac yn darparu mewnwelediadau a syniadau newydd ar gyfer fitamin C fel rheolydd epigenetig ar gyfer homeostasis arennol1.

AKI a polyploideiddio tiwbiau arennol

Polyploidization yw'r broses lle mae celloedd diploid arferol yn caffael set ychwanegol o gromosomau. Yn aml mae'n fecanwaith cydadferol ar gyfer celloedd tiwbaidd arennol ar ôl anaf acíwt i'r arennau i gynnal swyddogaeth arennol weddilliol ac osgoi methiant arennol. Mae Chiara et al. archwilio dosbarthiad celloedd tiwbaidd polyploidy ar ôl AKI trwy ddadansoddi cynnwys DNA a thechnegau dilyniannu RNA un-gell ac wedi hynny ymchwilio i rôl swyddogaethol polyploideiddio tiwbaidd gan ddefnyddio modelau anifeiliaid trawsgenig amrywiol ac ymyriadau cyffuriau. Cadarnhaodd yr astudiaeth ymhellach mai polyploideiddio tiwbiau arennol a yrrir gan brotein YAP1 yw'r prif fecanwaith goroesi ar gyfer cynnal swyddogaeth arennol weddilliol yng nghyfnod cynnar AKI, ond gyda datblygiad AKI, mae'r mecanwaith goroesi hwn yn hyrwyddo dilyniant AKI i CKD yn y cost heneiddedd tiwbaidd arennol polyploid. newid. Os defnyddir y cyfansoddyn moleciwl bach CA3 i dargedu gweithgaredd trawsgrifio YAP1/TEAD yng nghyfnod cynnar AKI, gellir atal polyploideiddio celloedd tiwbaidd arennol, ond gellir atal y newid o AKI i CKD heb effeithio ar y methiant arennol a achosir gan AKI. Roedd triniaeth cyffuriau gwrth-heneiddio (quercetin a dasatinib) yn rhwystro trawsnewidiad AKI-CKD trwy atal polyploideiddio tiwbaidd. Mae'r canfyddiadau hyn yn nodi targed cyffuriau posibl ac yn rhoi sail resymegol bwysig ar gyfer gwella prognosis AKI yn glinigol2.

AKI a necrosis tiwbaidd arennol

Mae necrosis o gelloedd tiwbaidd arennol yn cynnwys necroptosis, ferroptosis, pyroptosis, ac ati Mae gan bob math o necrosis celloedd ei fecanwaith rheoleiddio moleciwlaidd penodol ei hun, sy'n broses weithredol a bennir gan enynnau. Mae patrwm trefnus o farwolaeth yn gyffredin mewn AKI ac yn chwarae rhan bwysig wrth gynnal homeostasis meinwe3.

Cliciwch i Brynu Cistanche am anaf acíwt i'r arennau

Mae feroptosis yn necrosis rheoleiddiol a nodweddir gan berocsidiad lipid, fel ffosffatidylethanolamine (PE) sy'n cynnwys asid arachidonic yn chwarae rhan bwysig yn AKI. Perfformiwyd astudiaethau metaboledd lipid arennol mewn model AKI a achosir gan ffolad (FA-AKI) gan Martin-Saiz et al. Aseswyd metaboledd lipid arennol gan ddelweddu sbectrometreg màs (IMS), a gwahaniaethwyd glomeruli, medulla, a cortecs mewn grwpiau a driniwyd gan reolaeth, AKI, ac AKI ynghyd â Ferrostatin-1 (atalydd ferroptosis). O'r 139 lipid a nodwyd mewn 16 categori, roedd 29 (20.5 y cant) yn sylweddol wahanol rhwng y grwpiau rheoli 48-h ac AKI. Gostyngodd cyfanswm rhywogaethau PE a lysin sylffad, tra cynyddodd rhywogaethau phosphatidylinositol (PI) yn AKI. Amharwyd ar lefelau mynegiant mRNA Pemt, Pgs1, Cdipt, a Tamm yn ymwneud â metaboledd lipid yn AKI ac maent yn gyson â'r newidiadau lipid a arsylwyd. Fe wnaeth Ferrostatin-1 wella AKI a gwanhau rhai newidiadau lipid cysylltiedig â AKI, megis lleihau rhywogaethau AG a sylffad hydawdd, heb newid mynegiant ensymau metaboledd lipid. I gloi, mewn AKI neffrotocsig, mae newidiadau yng nghyfansoddiad lipid arennol yn gysylltiedig â newidiadau mewn mynegiant genynnau o ensymau sy'n metaboleiddio lipidau, a gall y broses patholegol hon gael ei rhwystro'n rhannol gan Ferrostatin-1.

Yn ddiweddar canfuwyd bod Dexamethasone, gwrthimiwnydd a ddefnyddir yn helaeth, yn ysgogi ferroptosis trwy ddisbyddu glutathione (GSH). Roedd Massenhausen et al. Canfuwyd bod dexamethasone wedi gostwng lefel GSH yn sylweddol mewn celloedd tiwbaidd a chynyddu sensitifrwydd celloedd tiwbaidd i ferroptosis. Canfu astudiaethau pellach y gallai dexamethasone uwch-reoleiddio metaboledd GSH sy'n rheoleiddio protein dipeptidase-1 (DPEP1) mewn modd sy'n dibynnu ar dderbynnydd glucocorticoid (GR), a'r DPEP1 sydd wedi'i uwch-reoleiddio gyflymu cataboliaeth GSH. Mae cnociad DPEP1 yn gwrthdroi ferroptosis a achosir gan ddexamethasone. Atalyddion Ferroptosis, yr atalydd DPEP1 cilastatin, neu DPEP1 knockout genyn gwella ferroptosis tiwbaidd a achosir gan dexamethasone. Mae'r llenyddiaeth hon yn datgelu bod dexamethasone yn cyfryngu cynnydd mynegiant DPEP1 trwy GR, yn hyrwyddo disbyddiad GSH a ferroptosis celloedd tiwbaidd arennol, a gall atal y broses hon wella ferroptosis celloedd tiwbaidd arennol, sydd ag arwyddocâd therapiwtig clinigol gwych5.

AKI a Thrwsio, Therapi Adfywiol

O dan weithred ffactorau anaf, mae celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn colli eu polaredd arferol, necrosis, neu apoptosis, gan achosi dirywiad cyflym a chynyddol mewn swyddogaeth arennol mewn cyfnod byr. Er bod gan gelloedd meinwe'r arennau allu penodol i adfywio ac atgyweirio, pan fo'r ffactorau difrod yn ddifrifol, yn gymhleth neu'n barhaus, mae'r aren yn cael ei hatgyweirio'n anghyflawn a bydd yn datblygu'n raddol yn glefyd cronig yn yr arennau. Mae celloedd epithelial tiwbaidd (TECs) yn un o'r celloedd targed pwysig ar gyfer presenoldeb a dilyniant AKI ac maent hefyd yn allweddol i atgyweirio AKI. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae ymchwil ar fecanwaith, diagnosis, a thrin adfywiad tiwbaidd arennol ac atgyweirio ar ôl AKI wedi bod yn cynyddu, a sut i hyrwyddo adfywiad celloedd epithelial tiwbaidd arennol ac oedi cronigedd wedi denu sylw a sylw cynyddol.

Mae Pax2 yn ffactor trawsgrifio anhepgor yn ystod datblygiad yr arennau. Canfu'r astudiaeth, ym model y llygoden o anaf isgemia-atlifiad (IRI), bod nifer y celloedd positif Pax2 a lefel Pax2 mRNA wedi cynyddu'n sylweddol ar ôl IRI, a nifer y ki-67 ynghyd â chelloedd mewn tiwbaidd arennol. Llygod knockout Pax2 yn gostwng yn sylweddol, tra TUNEL plus Roedd nifer y celloedd yn cynyddu'n sylweddol; ac ar ôl 14 diwrnod o IRI, gwaethygwyd ffibrosis rhyng-ranol arennol llygod tarddiad Pax2. Gostyngwyd mynegiant kinase 4 (CDK4) sy'n ddibynnol ar Cyclin yn sylweddol mewn llygod cnocio Pax ar ôl IRI o'i gymharu â llygod tebyg i wyllt, a chafodd upregulation mynegiant CDK4 ei atal gan atalyddion Pax2. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu, ar ôl IRI, bod Pax2 wedi'i ail-ysgogi mewn celloedd epithelial tiwbaidd procsimol yn hyrwyddo toreth o gelloedd epithelial tiwbaidd procsimol ac yn atal ffibrosis arennol trwy ddadreoleiddio mynegiant CDK41.

Yn ogystal, gall TECs ar ôl AKI hefyd ryddhau lefelau uchel o GM-CSF, ysgogi actifadu atgyweirio macroffagau sy'n mynegi Arginase-1 (Arg1), ysgogi ymlediad TEC, a hyrwyddo atgyweirio arennau. Gall TECs hefyd fynegi rheolydd awtophagy, beclin1 protein, i wanhau anaf acíwt i'r arennau, hyrwyddo gwrth-ymlediad ac atal ffibrosis arennol.

Gan nad yw pathogenesis a mecanwaith atgyweirio AKI yn cael ei ddeall yn llawn, mae monitro clinigol cyfredol AKI yn dibynnu ar allbwn wrin a marcwyr plasma. Mae Klocke et al. defnyddio cytometreg llif i ddidoli celloedd yr arennau mewn wrin a sefydlu llif gwaith ar gyfer dilyniannu RNA un-gell wrin. Mae dadansoddi trawsgrifiad TECs mewn wrin yn adlewyrchu'r broses o ddifrod a thrwsio AKI ac yn darparu dulliau a safbwyntiau newydd ar gyfer adnabod targedau AKI, is-ddosbarthu, a monitro ac ymyrryd â'r cwrs naturiol4.

O ran triniaeth AKI, mae astudiaethau diweddar wedi cadarnhau y gall formoterol, agonist 2 adrenoceptor, hyrwyddo atgyweirio arennau ar ôl AKI mewn llygod trwy gymell biogenesis mitocondriaidd. Ond mae formoterol wedi'i gyfyngu gan ei ofynion dosio dyddiol a'i wenwynedd cardiofasgwlaidd. Mae Shi et al. nanoronynnau datblygedig sy'n cynnwys formoterol, y gellir eu rhoi i'r arennau, a thrwy hynny gyflawni'r un effaith therapiwtig â gweinyddu systemig gyda dosio llai aml a chyfanswm dosau is, a lleihau Gwenwyndra Cyffuriau posibl5.

Glutamin yw'r asid amino rhydd mwyaf helaeth yn y corff. Yn achos haint a difrod meinwe, mae'n cymryd rhan mewn biosynthesis protein, metaboledd ynni, a chwilota ocsigen gweithredol, ac mae'n asid amino hanfodol yn amodol. Celloedd tiwbaidd arennau a chelloedd imiwnedd yw prif "ddefnyddwyr" glutamine. Roedd Thomas et al. canfuwyd y gall glutamine mewnwythiennol wella'n sylweddol yr anaf arennol a dirywiad swyddogaeth arennol a achosir gan isgemia-atlifiad mewn llygod; mae astudiaethau wedi dangos bod glutamine yn ysgogi ailraglennu trawsgrifiad a phroteome mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol (TECs), gan leihau apoptosis celloedd epithelial, recriwtio neutrophil, gwell swyddogaeth mitocondriaidd a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol. Yn y cyfamser, nododd yr ymchwilwyr glutamine -glutamyltransferase 2 (Tgm2) a kinase rheoleiddio signal apoptosis (Ask1) fel prif dargedau glutamine mewn signalau apoptosis. Mae glutamine yn targedu uwch-reoleiddio llwybr signalau Tgm2-HSP70 yn atal actifadu Ask1 a JNK, ac yn olaf yn lleihau apoptosis mewndarddol mitocondria TEC. Mae'r canlyniadau ymchwil uchod yn awgrymu y gellir defnyddio cyffuriau glutamin a ddefnyddiwyd mewn ymarfer clinigol i drin cleifion ag AKI6.

Mae ffactor gwahaniaethu twf 15 (GDF15) yn aelod o'r is-deulu GDF ac mae'n chwarae rhan bwysig mewn gwrth-lid, gwrth-ymlediad, a gwrth-tiwmor. Mae astudiaethau clinigol wedi dangos bod lefelau serwm GDF15 yn uwch mewn cleifion CKD a'u bod yn gysylltiedig â dilyniant CKD a marwolaethau; ar yr un pryd, mae lefelau serwm GDF15 yn cydberthyn â lefelau GDF15 mRNA rhyng-raniadol arennol, sy'n awgrymu y gellir rhyddhau GDF15 yn yr aren i'r cylchrediad gwaed. Fodd bynnag, nid yw rôl GDF15 mewn anaf acíwt i'r arennau a ffibrosis interstitial wedi'i egluro. Mae Valino-Rivas et al. cadarnhawyd y gall GDF15 wella anaf acíwt i'r arennau a ffibrosis interstitial a achosir gan wenwynig (ffolad neu cisplatin) trwy amrywiaeth o fodelau anifeiliaid trawsenynnol, ac nid yw chwistrelliad o brotein ailgyfunol GDF15 sy'n deillio o bobl yn effeithio ar anaf acíwt i'r arennau a ffibrosis interstitial. Yn cael effaith amddiffynnol. Yn fecanyddol, mae GDF15 yn hyrwyddo mynegiant y ffactor renoprotective Klotho ac yn atal actifadu'r ffactor trawsgrifio NF-kB. Felly, gall GDF15 fod yn darged cyffuriau newydd, gan ddarparu sail ddamcaniaethol ar gyfer triniaeth glinigol AKI a CKD7.

AKI a COVID-19

Mae COVID{0}} yn cael ei achosi gan haint coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2), a all achosi niwed difrifol aml-organ a marwolaeth. Yr aren yw un o brif organau targed COVID-19, ac mae anaf acíwt i'r arennau (AKI) yn gyffredin mewn cleifion difrifol wael â COVID-19. Fodd bynnag, mae'r mecanweithiau y mae COVID-19 yn eu defnyddio i achosi AKI yn anhysbys i raddau helaeth.

Cynhaliodd ymchwilwyr fel Wang gyfres o astudiaethau manwl ar fecanwaith pathogenig yr haint coronafirws newydd a chanfod bod yr AKI a achosir gan y protein SARS-CoV-2 N yn dibynnu ar y protein Smad3 oherwydd bod y SARS- Gall protein CoV-2 N ryngweithio â signalau Smad3 a TGF-/Smad3 Gwell yn arwain at farwolaeth celloedd epithelial tiwbaidd ac AKI trwy fecanwaith arestio cylchred celloedd G1, gan ddatgelu rôl uniongyrchol protein SARS-CoV-2 N yn AKI. Ar yr un pryd, canfu'r tîm trwy astudio llygod tarddiad genynnau Smad3 ac atalyddion Smad3 penodol y gall dileu'r genyn Smad3 ac atal y protein Smad3 wella marwolaeth celloedd a achosir gan brotein SARS-CoV yn sylweddol ac acíwt. anaf i'r arennau. Felly, disgwylir i ddefnyddio protein Smad3 fel targed ataliol ddod yn ddull newydd o drin anaf acíwt i'r arennau a achosir gan COVID-191.

ACE2 yw'r prif dderbynnydd ar gyfer COVID-19 i fynd i mewn i gelloedd targed, ac mae ymchwilwyr wedi cynllunio amrywiaeth o ymyriadau ar gyfer y protein hwn i gyflawni'r diben o drin COVID-19. Mae Hassler et al. dangos effeithiolrwydd rhag-glinigol protein ACE2 hydawdd newydd (ACE2-1-618-DDC-ABD) mewn model llygoden angheuol o haint SARS-CoV-2. Cyfunodd ymchwilwyr amrywiadau ACE2 hydawdd dynol i barth rhwymo albwmin (ABD) wedi'i gysylltu gan colfach matrics dimeric 4-cysteine ​​dodecapeptide (DDC) i wella'r gallu i rwymo SARS-CoV-2. Yna rhoddwyd y protein ACE2 toddadwy newydd hwn yn fewnnasol ac yn fewnberitoneol, ac yna haint mewn trwynol â SARS-CoV-2. Dangosodd y canlyniadau fod lefelau firaol yr ysgyfaint a’r ymennydd o SARS-CoV-2 wedi’u lleihau’n sylweddol mewn anifeiliaid sy’n derbyn ACE2-1-618-DDC-ABD, gyda niwed cydredol i’r arennau, o gymharu â lefelau uchel mewn rheolaethau heintiedig heb eu trin Wedi’u hysgafu’n weledol. Felly, gall yr amrywiad ACE2 dynol hydawdd newydd hwn, ACE2-1-618-DDC-ABD, drosi haint angheuol yn un mwynach, fel y dangosir mewn model anifail o COVID-19 gydag ysgyfaint difrifol ac aren tiwbaidd procsimol gymedrol. anaf Yn seiliedig ar ei effeithiolrwydd rhag-glinigol, mae'r arbrawf hwn yn darparu syniadau newydd ar gyfer gwella a thrin COVID-192.

Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, mae ACE2, fel y derbynnydd gwesteiwr cyntaf a nodwyd ar gyfer SARS-CoV-2, yn gyfrifol am reoleiddio'r llwybr signalau renin-angiotensin (RAS) yn ôl trwy anactifadu angiotensin II yn ensymatig. Mae Losartan yn atalydd derbynnydd angiotensin II sy'n atal mewnoli angiotensin ACE2 wedi'i gyfryngu gan angiotensin II. Yn seiliedig ar y cefndir hwn, mae Rahmani et al. ymchwilio i effaith Ang II a losartan ar haint SARS-CoV-2 er mwyn darparu tystiolaeth i gefnogi losartan fel therapi neo-gynorthwyol posibl ar gyfer SARS-CoV-2.

Mae dilyniannau RNA sy'n benodol i firws yn cymryd rhan mewn mecanweithiau gwrthfeirysol lletyol trwy actifadu cannoedd o enynnau a ysgogir gan IFN (ISGs), gan hyrwyddo cyflwr gwrthfeirysol gwesteiwr. Canfu'r tîm fod losartan yn uwch-reoleiddio ISGs gwrthfeirysol megis BST2 ac IFITM1 trwy fodel organoid arennau, sy'n helpu i leihau tueddiad celloedd tiwbaidd arennol i SARS-CoV-2. Felly, gall triniaeth losartan amddiffyn rhag COVID-19-AKI. Mae'r astudiaeth hon yn awgrymu rôl amddiffynnol bosibl atalyddion RAS yn erbyn haint SARS-CoV-23.

am ragor o wybodaeth: Ali.ma@wecistanche.com