Adolygiad Blynyddol o Ffarmacoleg a Thocsicoleg Rhan 1

Geiriau allweddol

Canser, cardiofasgwlaidd, endocrin, estrogen, imiwnedd, metaboledd.

Haniaethol

Mae gweithredoedd estrogens a moleciwlau estrogenig cysylltiedig yn gymhleth ac yn amlochrog yn y ddau ryw. Mae amrywiaeth eang o moleciwlau naturiol, synthetig a therapiwtig yn targedu llwybrau sy'n cynhyrchu ac yn ymateb i estrogens. Mae derbynyddion lluosog yn lledaenu'r ymatebion hyn, gan gynnwys derbynyddion estrogen clasurol y teulu derbynyddion hormon niwclear (derbynyddion estrogen a ), sy'n gweithredu'n bennaf fel ffactorau trawsgrifio wedi'u hysgogi gan ligand, a'r 7-derbynnydd estrogen cyplydd protein G trosbilen G, GPER, sy'n actifadu amrywiaeth eang o lwybrau signalau.

Mae estrogen yn un o'r hormonau pwysig yn y corff benywaidd, sy'n chwarae rhan bwysig yn y cylchred mislif, beichiogrwydd, a menopos. Fodd bynnag, yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae astudiaethau hefyd wedi canfod y gall estrogen hefyd gael effaith ar imiwnedd.

Yn gyntaf, gall estrogen gynyddu ymateb imiwn y corff. Mae rhai astudiaethau wedi canfod, yn ystod cyfnodau o lefelau estrogen uwch mewn cylchoedd menywod, bod systemau imiwnedd menywod hefyd yn gryfach ac yn gallu ymladd yn erbyn pathogenau yn well. Yn ogystal, canfu'r astudiaeth hefyd y gall estrogen gynyddu cynhyrchiant a gweithgaredd celloedd T, gan wneud yr ymateb llidiol yn fwy pwerus, gan amddiffyn y corff rhag haint yn effeithiol.

Yn ogystal, gall estrogen hefyd amddiffyn y system imiwnedd rhag effeithiau heneiddio. Gydag oedran, bydd system imiwnedd y corff yn dirywio'n raddol, yn dueddol o gael afiechyd. Ac mae rhai astudiaethau wedi canfod y gall estrogen arafu proses heneiddio'r system imiwnedd, gwella ei swyddogaeth, a gwneud y corff yn fwy ymwrthol i afiechydon. Yn olaf, gall estrogen hefyd gael effaith amddiffynnol yn erbyn rhai clefydau hunanimiwn. Er enghraifft, mae sglerosis ymledol, sef clefyd hunanimiwn sy'n effeithio ar y system nerfol, wedi'i ganfod gan rai astudiaethau i leihau symptomau menywod yn ystod beichiogrwydd, o bosibl oherwydd effeithiau amddiffynnol estrogen.

Felly, o'r agweddau uchod, mae estrogen yn cael effaith gadarnhaol ar ein imiwnedd. Wrth gwrs, nid yw hyn yn golygu bod mwy o estrogen yn well, oherwydd gall gormod o estrogen achosi problemau eraill. Dim ond trwy gynnal iechyd da a rheoli lefelau estrogen yn rhesymol y gallwn wirioneddol gyflawni imiwnedd cryf ac iechyd da. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol oherwydd gall y polysacaridau yn y cig reoleiddio ymateb imiwnedd y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella effaith bactericidal celloedd imiwnedd.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Mae swyddogaethau ffarmacoleg a swyddogaethol GPER mewn ffisioleg a chlefydau yn datgelu rolau pwysig mewn ymatebion i gyfansoddion estrogenig naturiol a synthetig mewn nifer o systemau ffisiolegol. Mae gan y swyddogaethau hyn oblygiadau wrth drin myrdd o gyflyrau clefyd, gan gynnwys canser, clefydau cardiofasgwlaidd, ac anhwylderau metabolaidd. Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar ffarmacoleg gymhleth GPER ac yn crynhoi prif swyddogaethau ffisiolegol GPER a'r goblygiadau therapiwtig a chymwysiadau parhaus cyfansoddion wedi'u targedu gan GPER.

RHAGARWEINIAD

Mae estrogens yn cael llu o effeithiau ledled y corff ym mron pob organ, meinwe a system ffisiolegol. Er ei fod yn cael ei gydnabod yn bennaf fel yr hormon rhyw benywaidd, mae gan reoleiddio datblygiad rhywiol yn ystod glasoed, y cylch mislif, a beichiogrwydd yn ystod y blynyddoedd atgenhedlu, a, thrwy roi'r gorau i'w synthesis, menopos, estrogen hefyd rolau pwysig ac amrywiol mewn cardiofasgwlaidd, metabolaidd, a swyddogaethau niwrolegol yn ogystal ag mewn llawer o systemau eraill.

O ganlyniad i'w swyddogaethau hanfodol mewn meinweoedd atgenhedlu (y groth yn bennaf ond hefyd y fron), defnyddir estrogen a'i ddeilliadau mewn atal cenhedlu, therapïau amnewid hormonau ar gyfer menopos, a thrin y fron sy'n ymateb i hormonau (hy, ER-positif). cancr. Efallai mai’r enghraifft orau o rolau amrywiol estrogen yw’r newidiadau symptomatig a ffisiolegol a brofir gan fenywod yn dilyn y menopos sy’n cynnwys colli misglwyf, sychder yn y fagina, anymataliaeth wrinol, colli llawnder y fron, fflachiadau poeth/oerni/chwys nos, anawsterau cysgu, newidiadau mewn hwyliau, magu pwysau/arafu metaboledd, teneuo gwallt, a chroen sych (1).

Fodd bynnag, mae rolau ychwanegol ar gyfer estrogen yn cael eu datgelu gan y risg uwch yn dilyn y menopos, a’r risg is yn dilyn cyfnewid hormonau, o lu o afiechydon, gan gynnwys clefydau cardiofasgwlaidd (e.e., clefyd rhydwelïau coronaidd, gorbwysedd, strôc), osteoporosis, gordewdra a dyslipidemia, diabetes, a newidiadau niwrolegol (ee, iselder a dementia) (2, 3).

Mae estrogen hefyd yn chwarae rhan hanfodol mewn tua 80 y cant o ganserau'r fron, lle mae twf tiwmor yn cael ei ysgogi gan estrogen ac yn aml yn dibynnu arno. Mae'r ddibyniaeth hon ar estrogen wedi arwain at ddulliau therapiwtig amrywiol o drin canser y fron sy'n cynnwys atal cynhyrchu estrogen trwy'r ensym aromatase a thargedu un o'i dderbynyddion (ER) trwy ataliad neu ddiraddiad (4, 5).

Mae'r ffarmacoleg o amgylch derbynyddion estrogen yn amrywiol ac yn gymhleth (6, 7). Yn ogystal â'r ffurfiau lluosog o estrogen a gynhyrchir yn y corff dynol [yn bennaf estrone (E1), 17 -estradiol (E2), estriol (E3), ac estetrol (E4) (8)], mae xenoestrogens naturiol a dynol yn dod i'r amlwg gweithgaredd estrogenig (9, 10).

Mae'r diffiniad o effeithiau ysgogol yn y groth (imbibitation ac amlhau fel pwyntiau terfyn safonol), fel y mae E2 yn ei wneud, yn ymarferol ond mae'n esgeuluso effeithiau ehangach, heb fawr o ystyriaeth o gamau gweithredu mewn meinweoedd eraill. Mae xenoestrogenau naturiol sy'n deillio o blanhigion neu ffwng ac o waith dyn, y cyfeirir atynt hefyd fel estrogenau amgylcheddol neu gyfansoddion sy'n tarfu ar endocrin, yn hollbresennol yn yr amgylchedd a diet ac yn cael effaith ar fioleg ac iechyd dynol (9, 11).

Mae cyffuriau sy'n targedu lefelau estrogen / synthesis a gweithgaredd derbynyddion yn chwarae rhan wrth drin llawer o gyflyrau a chlefydau (12, 13), yn enwedig canser (5, 14). Felly, mae deall y mecanweithiau gweithredu sy'n ymwneud â'r derbynyddion estrogen lluosog yn hollbwysig. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn disgrifio goblygiadau ffarmacoleg a therapiwtig y cyfansoddion amrywiol hyn gan gyfeirio'n benodol at eu gweithredoedd trwy'r 7-derbynnydd estrogen cyplydd protein G (GPER) trawsbilen.

DERBYNWYR ETROGEN: ER / A GPER

Mae dau deulu derbynnydd gwahanol yn cyfryngu estrogen yn weithgareddau trawsgrifio amrywiol (hy, genomig) a signalau cyflym (hy, nongenomig) (6, 7). Er bod arbrofion cynnar wedi nodi signalau cyflym wedi'u hachosi gan estrogen [ee, cynhyrchu monoffosffad adenosine cylchol (cAMP) a'r nifer sy'n derbyn Ca2 a mwy], bu gweithgareddau trawsgrifio ER yn dominyddu'r maes yn fuan.

Arweiniodd adroddiadau parhaus am weithredoedd cyflym estrogen a steroidau eraill at ddamcaniaeth ffurfiau ER sy'n gysylltiedig â philen yn y 1990au (15). Ym 1996, cloniwyd derbynnydd homologaidd i ER a dangoswyd yn swyddogaethol ei fod yn ail ER, gan arwain at enwi cyfredol ER ac ER (16, 17), tra ar yr un pryd yn brotein amddifad 7-trawsbilen sy'n rhychwantu G-cyplu derbynnydd (GPCR) ei glonio a'i alw'n GPR30 (18).

Yn 2000, dangoswyd bod GPR30 yn cyfryngu actifadu cyflym kinase allgellog a reoleiddir gan signal (ERK) mewn ymateb i estrogen, gan ddarparu'r dystiolaeth gyntaf ar gyfer ei weithredoedd fel derbynnydd estrogen swyddogaethol (19). Dilynwyd y darganfyddiad hwn gan arddangosiad o rwymo estrogen penodol, gan ddefnyddio deilliadau wedi'u trititio (20) a fflwroleuol (21) yn 2005, gan arwain at ddynodiad swyddogol GPR30 fel GPER gan Undeb Rhyngwladol Ffarmacoleg Sylfaenol a Chlinigol yn 2007 (22) .

Dangoswyd ei weithgaredd fel GPCR clasurol gan effaith guanosine-5 -triffosffad (GTP) (yn benodol GTP S, trwy actifadu a daduniadu proteinau heterotrimeric G) ar rwymiad ligand lleihau trwy drosi'r derbynnydd i is. cyflwr affinedd yn ogystal â mwy o rwymo GTP S ym mhresenoldeb estrogen (20).

Fel GPCR, mae prif safle lleoleiddio isgellog GPER, y reticwlwm endoplasmig a'r cyfarpar Golgi (21) yn anarferol er nad yw'n unigryw (23). Mewn rhai celloedd, mae GPER canfyddadwy i'w gael yn y bilen plasma, er hyd yn oed mewn celloedd o'r fath, mae'r rhan fwyaf yn bresennol mewn pilenni mewngellol ar gyflwr cyson (23).

Gan fod estrogens yn athraidd celloedd (24, 25) ac yn actifadu ERs yn fewngellol, a chan fod y rhan fwyaf o ER wedi'i leoleiddio o fewn y cnewyllyn mewn cyflwr cyson (26), mae astudiaethau gyda deilliadau estrogen athraidd ac anhydraidd yn awgrymu bod signalau GPER yn bennaf o leoliad (au) mewngellol. (27). Mae astudiaethau masnachu mewn pobl yn awgrymu bod GPER a fynegwyd ar wyneb y gell wedi'i fewnoli'n gyfansoddiadol mewn modd ligand-annibynnol, yn gyson â mwyafrif y derbynnydd yn cael ei arsylwi'n fewngellol mewn cyflwr cyson (23).

Mae signalau a gychwynnir gan GPER yn digwydd trwy lu o lwybrau. Mae cyplu yn digwydd trwy broteinau G heterotrimerig lluosog, yn bennaf G s (28) a G i (21), yn ogystal â signalau G-gyfryngol (19). Yn ogystal, mae llawer os nad y cyfan o'r signalau a gychwynnir gan actifadu GPER yn cynnwys traws-weithredu'r derbynnydd ffactor twf epidermaidd (EGFR) (19), llwybr a ddisgrifir ar gyfer llawer o GPCRs (29).

Mae'r llwybr hwn yn cynnwys actifadu Src wedi'i gyfryngu gan G, gan arwain at 5 1 recriwtio a rhyddhau matrics metalloproteinase (MMP) - ffactor twf tebyg i EGF sy'n rhwymo heparan, sydd wedyn yn traws-actifadu EGFR, gyda nifer o lwybrau ychwanegol yn cael eu gweithredu. fel ERK a PI3K/Akt (29). Tra bod actifadu ERK yn arwain at signalau lluosog a rheoliad trawsgrifio cyfryngol Elk (30), mae actifadu Akt yn arwain at ffosfforyleiddiad eNOS (31), gan arwain at gynhyrchu NO, a Foxo3 (32), gan arwain at signalau prosurvival.

Mae actifadu GPER hefyd yn arwain at actifadu adenylyl cyclase, gan gynhyrchu cAMP, sydd yn ei dro yn actifadu protein kinase A (PKA), a digwyddiadau trawsgrifio trwy brotein sy'n rhwymo elfen ymateb cAMP (CREB) ( 33 , 34 ). Felly, er bod signalau trwy GPER yn cael ei ystyried yn eang fel cyfryngu signalau nongenomig cyflym, mae digwyddiadau i lawr yr afon o'r digwyddiadau signalau cynnar hyn yn cynnwys rheoleiddio genomig helaeth, yn yr un modd ag y mae signalau trwy gyfrwng ER yn cynnwys digwyddiadau cyflym yn ogystal â'i reoleiddio trawsgrifio clasurol.

GPER LIGANAU A FFERYLLIAETH

Mae rhwymiad ligand amlwg gyda llawer o wahanol ddosbarthiadau strwythurol a ffarmacoleg amrywiol yn nodweddion clasurol (niwclear) ER / a GPER. Mae'r hormon estrogenig mwyaf grymus, E2, yn ffenol lipoffilig, ac mae cyfansoddion sy'n cynnwys y swyddogaeth hon yn aml yn ligandau traws-adweithiol.

Adolygwyd y broses o nodi a nodweddu ligandau GPER sy'n weithredol yn ffarmacolegol yn helaeth yn 2015 (7), a datblygiadau a darganfyddiadau diweddar a allai effeithio ar iechyd dynol a chymwysiadau clinigol yw ffocws yr adolygiad hwn.

Mae cwmpas cyfansoddion ag effeithiau biolegol cydnabyddedig trwy GPER yn parhau i dyfu ac mae'n cynnwys cyffuriau a chemegau a gymeradwywyd gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (FDA) sy'n cael eu hamlyncu mewn bwyd, atchwanegiadau maethol, a datguddiadau amgylcheddol eraill. Mae'n bwysig cydnabod y gall ligandau sydd â chysylltiadau GPER gwahanol iawn reoleiddio llwybrau signalau nongenomig amrywiol sy'n effeithio ar ganlyniadau genomig yn y pen draw.

Mae'r senario hwn yn cyflwyno heriau ar gyfer dehongli mynegiant genynnau ac effeithiau gwenwynegol y gellir eu harsylwi mewn dosau sy'n sylweddol is nag y byddai affineddau neu weithgareddau wedi'u mesur yn rhagweld, yn unol ag arsylwadau bod aflonyddwyr endocrin yn aml yn arddangos perthnasoedd dos-ymateb nonmonotonig (35).

Ffarmacoleg GPER gyda Steroidau Naturiol a Deilliadau

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 μM a 0.1–1 μM) ond yn gweithredu fel antagonyddion gwan (Ffigur 1). Mewn cyferbyniad, mae'r metabolit mwy lipoffilig 2-methoxy estradiol yn arddangos affinedd cymharol uchel (10 nM) ac yn gweithredu fel agonist (40-44). Yn ddiweddar, dangoswyd bod yr oxysterol 27-hydroxycholesterol yn rhwymo GPER (gydag affinedd o tua 1 μM) ac yn gweithredu fel gweithydd mewn celloedd canser y fron ER-negyddol (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 μM) a gweithgaredd agonist adroddwyd (46), ond dehongliadau o ganlyniadau o'r mathau hyn o cyfuniadau yn cael eu cymhlethu gan y tueddiad i cemegol neu hydrolysis enzymatic rhyddhau E2. Mae rhybuddion tebyg yn briodol gan ddefnyddio dehydroepiandrosterone (DHEA) mewn celloedd ac yn enwedig astudiaethau in vivo lle gall biosynthesis i gynhyrchu E2 ddigwydd (47). Mae'r deilliad estrogen synthetig fulvestrant [is-reoleiddio / diraddio derbynnydd estrogen dethol (SERD)] yn gweithredu fel antagonydd ER pur ond hefyd yn achosi diraddiad ER oherwydd newidiadau cydffurfiad a achosir gan yr atodiad 7 estynedig yn y strwythur rhwymyn ligand. Mae'r cyffur hwn wedi'i gymeradwyo gan FDA ar gyfer canser datblygedig y fron ER-positif ond mae hefyd yn gweithredu fel agonist GPER (19), gan ddangos yr angen i gynnwys GPER wrth broffilio detholedd derbynyddion i ddatblygu cyffuriau mwy dewisol gyda llai o effeithiau posibl oddi ar y targed.

Mae rhwymo ER a GPER, ymatebion swyddogaethol, a lleoleiddio ligand o gyfuniadau E2 gyda llifynnau fflwroleuol neu gelates wedi'u cyflogi i feintioli, nodweddu, a delweddu rhwymo ligand a swyddogaeth yn y lefelau isgellog / cellog (21, 27) a lefelau organebol (48), yn y drefn honno. Mae chimeras sy'n targedu proteolysis (PROTACs), sy'n seiliedig ar foleciwlau bach sy'n gysylltiedig â ligand ligas ubiquitin E3 sy'n diraddio'r targed, yn cael eu gwerthuso fel strategaeth ar gyfer datblygu therapiwteg canser newydd (49), gyda derbynyddion niwclear yn cynnig targed pwysig (50). ).

Yn ddiweddar, adroddwyd bod chimera estrogen (E2-PROTACs), a ddisgrifiwyd gyntaf yn 2005 (51), yn rhwymo GPER ac ER ag affinedd cymharol uchel (∼30 nM a 10–20 nM, yn y drefn honno), gan arwain at y diraddio ER / yn ogystal â GPER mewn llinellau celloedd MCF7 a SKBR3 heb effeithio ar lefelau derbynnydd progesterone (52). Mae PROTACs yn darparu dull amgen o dargedu derbynyddion estrogen bilen plasma a mewngellol a allai alluogi diraddio derbynnydd-ddethol yn seiliedig ar ligandau derbynnydd dethol.

Xenoestrogens fel Ligands GPER

Mae cydnabyddiaeth gynyddol o rôl GPER mewn amhariad endocrin trwy ddod i gysylltiad â xenoestrogens naturiol a synthetig sy'n tarddu o gymeriant dietegol, atchwanegiadau iechyd a maethol, a datguddiadau amgylcheddol i agrocemegion a chyfansoddion diwydiannol, gan gynnwys polymerau a'u cynhyrchion diraddio.

Mae nifer y xenoestrogens cydnabyddedig yn syfrdanol, ac er bod astudiaethau blaenorol wedi canolbwyntio'n bennaf ar ER / , mae llawer o'r cyfansoddion hyn yn actifadu GPER, gyda chanlyniadau posibl ar brosesau niwrogenig (53), a chanserau'r fron (54), y prostad (55), a system dreulio (56). Daeth ehangder y ligandau GPER posibl yn amlwg gan astudiaeth a oedd bron â sgrinio cronfa ddata o 30,926 o gynhyrchion naturiol a nodi 500 o gyfansoddion, yn cynrychioli dosbarthiadau strwythurol amrywiol a oedd yn cynnwys flavonoidau, isoflavonoidau, calconau, coumestans, stilbenes, lignans, ginsenosides, a tetrahydrofurandiols (57). ). Mae presenoldeb sgaffald ffenol a hydroffobig yn nodwedd nodweddiadol o lawer o gyfansoddion xenoestrogen.

Mae'r isoflavones genistein a daidzein yn ffyto-estrogenau sy'n cael eu bwyta'n eang yn uniongyrchol o gynhyrchion soi ac yn aml yn cael eu cymryd fel atchwanegiadau meddyginiaethol gyda'r bwriad o leddfu symptomau menopos, gwella metaboledd, lleihau clefyd cardiofasgwlaidd, neu atal rhai mathau o ganser sy'n gysylltiedig â hormonau (Ffigur 2). Mae gan y cyfansoddion hyn grŵp ffenol yn 3-sefyllfa'r 4H-chromen-4-un craidd ac maent yn rhwymo i GPER ag affinedd uchel. Mae dihydrate halen sodiwm crisialog genistein, dynodedig AXP107-11, sensiteiddio gemcitabine gemcitabine mewn adenocarcinoma ductal pancreatig xenografts sy'n deillio o gleifion yn synergyddol trwy actifadu GPER a signalau protein kinase mitogen-activated (MAPK) (58). ,

Mae GPER wedi'i gysylltu ag astudiaethau sy'n dangos bod genistein yn gwanhau llid mewn model o glefyd Parkinson, yn atal actifadu microglial ac yn amddiffyn niwronau dopaminergig (59); yn amddiffyn rhag straen ocsideiddiol mewn hepatocytes (60); ac yn gwella goddefgarwch glwcos a thermogenesis meinwe adipose gwyn (61).

Trosir Daidzein i S-(−)-equol gan facteria perfedd mamalaidd, ac mae amrywiadau metabolaidd unigol yn arwain at amlygiadau eang eu cwmpas. Targedodd S-equol GPER i hyrwyddo secretiad inswlin a achosir gan glwcos o gelloedd pancreatig ac atalodd secretion peptid tebyg i glwcagon o gelloedd L enteroendocrine (62); signalau GPER actifedig, gydag effeithiau ar gelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (63); llesteirio cynhyrchu ocsid nitrig a mynegiant llai o synthase anwythol NO yn astrocytes lipopolysaccharid-ysgogi (64); ac amlhau celloedd a achosir a mudo mewn astrocytes a gafodd eu gwanhau gan yr antagonist GPER G15 ond nid gan fulvestrant agonist SERD/GPER (65). Cynyddodd Genistein, daidzein, ac S-(−)-equol ymfudiad celloedd glial trwy actifadu signalau GPER, ac mae astudiaethau tocio moleciwlaidd yn awgrymu y gallai'r tri chyfansoddyn hyn rwymo i GPER yn yr un sefyllfa ag E2 (65).

For more information:1950477648nn@gmail.com