ARASENS: Gwneud Synnwyr O Driniaeth Canser y Prostad Metastatig sy'n Sensitif i Hormonau Cyntaf

Mae ARASENS yn dreial cam III rhyngwladol sy'n dangos rôl fuddiol darolutamide, antiandrogen newydd, o'i ychwanegu at therapi amddifadedd docetaxel ac androgen (ADT), gyda gwelliant mewn goroesiad cyffredinol mewn dynion â chanser y prostad metastatig sy'n sensitif i ysbaddiad neu sy'n sensitif i hormonau. Mae Darolutamide yn antagonist derbynnydd androgen ansteroidal y dangoswyd yn flaenorol ei fod yn gwella goroesiad di-fetastasis mewn canser y prostad anfetastatig sy'n gwrthsefyll ysbaddiad.

Cliciwch i genghis khan cistanche

Dangosodd ARASENS fod y risg o farwolaeth 32.5 y cant yn is yn y rhai a gafodd darolutamide ychwanegol o'i gymharu ag ADT a docetaxel yn unig. Fe wnaeth Darolutamide hefyd wella diweddbwyntiau eilaidd eraill gan gynnwys amser i ysbaddu afiechyd sy'n gwrthsefyll ysbaddu, amser i ddatblygiad poen, amser i ddigwyddiad cyntaf yn ymwneud â sgerbydau, a dechrau therapi wedi hynny.

Mae ARASENS, felly, yn dangos bod darolutamide, yn ogystal ag ADT a docetaxel, fel ffurf o ddwysáu systemig ymlaen llaw o therapi "tripledi" ar gyfer cleifion yr ystyrir eu bod yn ffit i gemotherapi, yn cynrychioli safon gofal newydd ar gyfer dynion â metastatig sy'n sensitif i hormonau neu ysbaddu- canser sensitif y prostad a rhagwelir y bydd yn newid tirwedd y driniaeth ar gyfer y boblogaeth hon o gleifion ymhellach.

Canser y prostad yw'r tiwmor solet mwyaf cyffredin o hyd ymhlith dynion Americanaidd,1 gyda nifer yr achosion o ganser metastatig y prostad sy'n sensitif i hormonau de novo yn codi tua 6 y cant y flwyddyn. Mae triniaeth ar gyfer canser metastatig y prostad wedi newid yn gyflym dros y blynyddoedd diwethaf. Er bod therapi amddifadedd androgen (ADT) wedi parhau i fod yn asgwrn cefn triniaeth ers degawdau,2 mae dwysau pellach ymlaen llaw mewn therapi systemig wedi profi effeithiau buddiol ac ychwanegyn mewn goroesiad cyffredinol wedi arwain at fabwysiadu chwyldroadol cyflym gyda therapi ychwanegol (Tabl 1) fel y gwelir gyda chemotherapi docetaxel. yn y treial CHAARTED,3 neu abiraterone yn y treial LATITUDE, yn enwedig ar gyfer clefyd risg uchel neu gyfaint uchel,4 neu apalutamid yn y treial TITAN,5 neu enzalutamide yn y treial ARCHES,6 ac astudiaeth ENZAMET,7 sydd i gyd wedi arwain hygrededd i'r dull hwn.

Mae data mwy diweddar yn awgrymu bod therapi tripledi, wrth osod abiraterone ychwanegol i ADT a docetaxel, yn seiliedig ar y treial PEACE{{{{10}}}} hefyd wedi arwain at oroesiad cyffredinol hirach o gymharu ag ADT a docetaxel yn unig, gyda gwelliant cyffredinol o 18 y cant neu welliant un flwyddyn yn y boblogaeth gyffredinol o 5.7 mlynedd o gymharu â 4.7 mlynedd yn yr ADT gyda braich docetaxel yn unig (cymhareb perygl [HR]=0.82; cyfwng hyder 95 y cant [CI]: 0.69 i 0.98; P=0.030).8 Yn wir, mae ychwanegu darolutamide, antiandrogen nofel, yn y treial ARASENS yn dangos tuedd debyg iawn o ran budd goroesi.9

Mae ARASENS yn dreial cam III gyda hapddiad o 1: 1 a gynhaliwyd yn rhyngwladol mewn 23 o wledydd gyda'r prif amcan o werthuso'r gwahaniaeth goroesi cyffredinol rhwng safon gofal de facto gydag ADT a docetaxel gyda plasebo o'i gymharu ag ADT plus docetaxel plus darolutamide, gyda'r gwrthandrogen llafar olaf yn cael ei roi ar y dos safonol o 600 mg ddwywaith y dydd gyda bwyd (2 bilsen o 300 mg).

Haenwyd ar hap yn ôl cam metastatig cleifion trwy gamau Tiwmor, Node, Metastasis (TNM) gyda metastasis anranbarthol (M1a), a oedd yn ffurfio lleiafrif o gleifion ar 3.5 y cant, gyda'r mwyafrif ar 79.5 y cant â metastasis esgyrn (cam metastatig M1b). ) ac roedd gan 17.5 y cant fetastasis gweledol (cam metastatig M1c). Roedd haeniad arall yn cynnwys y lefel ffosffatase alcalïaidd er nad oedd y diffiniad gwirioneddol o glefyd cyfaint uchel neu gyfaint isel wedi'i ddiffinio'n dda yn yr astudiaeth.

Parhaodd cleifion i dderbyn darolutamide neu blasebo nes bod datblygiad clefyd symptomatig neu wenwyndra gormodol wedi digwydd, er y rhoddwyd docetaxel ar y dos safonol o 75 mg y m2 yn fewnwythiennol bob 3 wythnos am chwe chylch. Y pwynt terfyn sylfaenol oedd goroesiad cyffredinol, a ddiffiniwyd fel yr amser o hap-leoli i farwolaeth o unrhyw achos.

Roedd y pwyntiau terfynol eilaidd eraill a werthuswyd yn cynnwys amser i ddatblygu clefyd sy'n gwrthsefyll ysbaddiad, goroesiad ysgerbydol heb ddigwyddiad, digwyddiad ysgerbydol symptomatig, cychwyn triniaeth antineoplastig dilynol a gwaethygu symptomau cysylltiedig â chlefydau, neu gychwyn therapi opioid. Aseswyd cleifion gan ddefnyddio sgan tomograffeg gyfrifiadurol gonfensiynol (CT) a sgan asgwrn technetiwm-99 o fewn 30 diwrnod i orffen docetaxel ac yn flynyddol wedi hynny.

Fe wnaethant hefyd lenwi holiaduron ar gyfer rhestr poen cryno ansawdd bywyd a mynegai symptomau'r Rhwydwaith Canser Cynhwysfawr Cenedlaethol (NCCN). Cynlluniwyd y treial i ganfod gostyngiad o 25 y cant mewn risg o farwolaeth yn y grŵp darolutamide o'i gymharu â plasebo gyda lefel alffa dwy ochr o 0.05 a gyda phŵer o 90 y cant gyda chyfrifiadau gan ddefnyddio'r peryglon cyfrannol Cox model ar gyfer y cymariaethau AD a chyfrifiadau CI rhwng darolutamide a plasebo.

Roedd y pwyntiau terfyn eilaidd i fod i gael eu profi mewn gweithdrefn porthgadw hierarchaidd a fyddai'n cael ei phrofi dim ond pe bai'r pwynt terfyn sylfaenol a phob pwynt terfyn eilaidd blaenorol yn cyflawni arwyddocâd ystadegol. Defnyddiwyd y dull Kaplan-Meier i amcangyfrif yr amser i ddigwyddiadau penodol yn y diweddbwyntiau eilaidd.

Dangosodd y canlyniadau nodweddion demograffig tebyg rhwng y ddau grŵp ag oedran canolrifol o 67 oed, y rhan fwyaf o gleifion â statws perfformiad ECOG o 0, a'r mwyafrif ar 78.2 y cant gyda sgôr Gleason o 8 neu uwch yn ogystal â de novo metastatig ar gyflwyniad yn 86.1 y cant o gleifion, gan awgrymu cwrs mwy ymosodol o ganser y prostad, a ddefnyddiwyd fel un o'r diffiniadau mewn treial LATITUDE a grybwyllwyd uchod ar gyfer canser y prostad risg uwch. Er bod gan bob claf afiechyd metastatig ar y llinell sylfaen, roedd gan 17.5 y cant fetastasis visceral ac roedd gan 79.5 y cant fetastasis esgyrn.

Roedd mwyafrif y cleifion (87.6 y cant yn y grŵp darolutamide o'i gymharu ag 85.5 y cant yn y grŵp plasebo) yn gallu cwblhau'r chwe chylch safonol o docetaxel.

Bodlonwyd prif bwynt goroesi cyffredinol gyda goroesiad cyffredinol ar 4 blynedd o 62.7 y cant yn y grŵp darolutamide o'i gymharu â 50.4 y cant yn y grŵp plasebo, a chanolrif goroesiad cyffredinol na ellir ei werthuso (NE) ar gyfer darolutamide o'i gymharu â 48.9 y cant yn y fraich plasebo, gan gyfieithu i ostyngiad o 32.5 y cant yn y risg o farwolaeth yn y fraich darolutamide o'i gymharu â hynny yn y grŵp plasebo (HR=0.68; 95 y cant CI: 0 .57 i 0.80; P <0.001). Mae'r holl bwyntiau terfynol eilaidd a brofwyd, gan gynnwys amser i glefyd sy'n gwrthsefyll ysbaddu, hefyd yn cael eu gwella yn y fraich darolutamide, gan nad yw'n werthadwy yn y darolutamide o'i gymharu â 19.1 mis ar gyfer plasebo (HR=0.36; 95 y cant CI: 0.30 i 0.42; P <0.001).

Roedd pwyntiau terfynol eilaidd eraill, gan gynnwys amser i ddilyniant poen, hefyd yn hirach yn y fraich darolutamide, yn anwerthfawr o'i gymharu â 27.5 mis gyda placebo (HR=0.79; 95 y cant CI: 0.66 i 0.95;P=0.01), yn ogystal ag amser i oroesiad heb ddigwyddiad ysgerbydol symptomatig a digwyddiad ysgerbydol symptomatig cyntaf a chychwyn therapi antineoplastig systemig dilynol.

Roedd y proffil diogelwch a welwyd yn y ddwy fraich hefyd yn ymddangos yn debyg, gyda digwyddiadau gradd 3 i 5 yn digwydd mewn tua 66.1 y cant o gleifion yn y grŵp darolutamide a 63.5 y cant yn y grŵp plasebo, tra bod cleifion â digwyddiadau gradd 5 yn digwydd yn yr un modd mewn 4.1 y cant yn roedd y darolutamide a 4 y cant yn y grŵp placebo ac roedd nifer yr achosion o neutropenia a niwtropenia twymyn hefyd yn debyg ar draws y ddwy fraich.

Mae ARASENS yn un o'r ddau dreial canolog, yn ogystal â PEACE-1,8 a nododd fudd therapi tripledi. Gall dynion sy'n cyflwyno gyda chanser metastatig y prostad naill ai godi de novo yn erbyn ailddigwyddiad neu gynnydd sylfaenol, gyda'r cyntaf yn dangos proffil afiechyd llawer mwy ymosodol.10 Yn ogystal, yn hanesyddol, mae budd cemotherapi ymlaen llaw wedi'i ystyried yn bennaf yn cael ei yrru gan ddynion sydd â'r cyflwr uchel. -cyfaint clefyd fel y'i diffinnir yn y treial NODWEDDOL, hynny yw presenoldeb metastasis visceral neu fwy na/ hafal i bedwar metastas asgwrn gydag o leiaf un y tu allan i asgwrn y cefn a'r pelfis.11

Dangosodd y canlyniadau wedi'u diweddaru gan CHAARTED nad oedd gan ddynion â'r clefyd cyfaint isel fudd goroesi cyffredinol o gymharu â'r rhai a gafodd afiechyd cyfaint uchel a gafodd ei drin â ADT â docetaxel, gyda goroesiad cyffredinol canolrifol o 51.2 mis gyda therapi cemo-hormonaidd yn erbyn 34.4 misoedd gydag ADT yn unig (AD=0.63; 95 y cant CI: {{10}}.50 i 0.79; P < 0.001).11

Dangosodd dadansoddiadau pellach o ARASENS fod y goroesiad cyffredinol canolrifol a welwyd yn y fraich darolutamide yn llawer uwch na'r fraich plasebo cymharol, a oedd yn cynnwys ADT gyda docetaxel gyda goroesiad cyffredinol canolrif o 48.9 mis. Yn debyg i set ddata PEACE-1, a ddangosodd oroesiad cyffredinol canolrifol rhyfeddol o 61 mis ar gyfer yr ADT gyda docetaxel a braich abiraterone, mae'r cyfnod therapi tripledi yn dangos canlyniadau trawiadol sy'n llawer uwch na'r canlyniadau goroesi a gyflawnwyd o ADT gyda docetaxel yn unig. .

Yn ogystal, er gwaethaf y ffaith bod mwyafrif y cleifion yn y treial PEACE (81 y cant) wedi derbyn asiantau signalau androgen o’r genhedlaeth nesaf yn yr ADT ynghyd â braich SOC docetaxel, roedd dwysáu cynnar gyda therapi tripledi yn dal i arwain at welliant mewn dilyniant radiograffeg - goroesi am ddim a goroesiad cyffredinol o gymharu â therapi dilyniannol.

Er bod y treialon cofrestru hyn yn dangos risgiau gweddol oddefadwy a phroffiliau diogelwch cyfatebol gyda mwyafrif y cleifion yn cwblhau pob un o'r chwe chylch o docetaxel, nid yw wedi'i weld eto a yw pob claf, waeth beth fo'i gyfaint neu risg o glefyd, yn elwa'n gyfartal. Er enghraifft, yn y set ddata PEACE{{{0}}, gwelwyd yr effaith fuddiol ar draws bron pob un o boblogaethau’r is-grŵp o gleifion gan gynnwys y rhai yr ystyriwyd bod ganddynt glefyd cyfaint uchel (HR=0.72, 95 y cant CI: 0.55 i 0.95) a chlefyd cyfaint isel (HR=0.83, 95 y cant CI: 0.50 i 1.38), ystyriwyd y data goroesi cyffredinol anaeddfed ar gyfer y cleifion cyfaint isel oherwydd nifer fach o ddigwyddiadau.

Mewn cyferbyniad, nid oes gan ARASENS fanylion gronynnog ar ddadansoddiad o afiechyd cyfaint uchel yn erbyn cyfaint isel, clefyd nod-positif clinigol yn unig, neu ganser metastatig y prostad de novo yn erbyn canser metastatig y prostad sy'n dychwelyd neu'n gynyddol. Er bod yr astudiaeth hefyd yn bennaf yn cofrestru dynion a oedd ag oedran canolrifol o 67 oed ac â statws perfformiad da, nid yw'n glir sut y byddai mabwysiadu byd go iawn yn cael y cyd-forbidrwydd cydredol lluosog arferol mewn llawer o ddynion sy'n cael diagnosis o ganser metastatig y prostad a'u cynhenid. y gallu i oddef cyfuniad therapi tripledi. Serch hynny, er gwaethaf y llu o gleifion gyda 75.6 y cant yn derbyn therapïau estyn bywyd pellach ar ôl dilyniant yn y fraich plasebo, roedd ARASENS yn dal i allu dangos budd goroesi yn bendant.

Er ei bod yn ymddangos bod therapi tripledi yn gwella'r ymateb cyffredinol, yr effeithiau, a'r goroesiad yn y lleoliad blaen-gyntaf metastatig sy'n sensitif i hormonau, erys i'w weld ai effaith "therapi tripledi" yn unig yw hwn yn erbyn effaith cyffuriau signal androgen penodol. , yn enwedig gan nad oedd cangen gymharol o ADT a darolutamide yn unig. Roedd treial cam III a adroddwyd yn flaenorol a ddefnyddiodd enzalutamide yn astudiaeth ENZAMET yn cynnwys is-set o ddynion a dderbyniodd docetaxel cynnar ac roedd yn ymddangos bod effaith gyffredinol enzalutamide ar oroesiad cyffredinol yn llai cadarn yn yr is-grŵp docetaxel cynnar, er cyfaddefwyd na ddyluniwyd ENZAMET nac ychwaith wedi'u pweru i ddadansoddi canlyniadau'r is-grŵp therapi tripledi yn ddibynadwy.7

Yn ogystal, p'un a allai'r rhyngweithiadau cyffuriau-cyffuriau posibl â'r defnydd o enzalutamide a docetaxel fel yr adroddwyd yn flaenorol mewn treial cam Ib bach,12 fod wedi effeithio ar ganlyniadau ENZAMET gyda chyfraddau gwenwyndra uwch dilynol a welwyd yn y fraich docetaxel gynnar fod wedi lleihau. y manteision, yn parhau i fod yn anhysbys.

Gyda'i gilydd, mae'r setiau data hyn yn ychwanegu at y llenyddiaeth sy'n bodoli ar hyn o bryd sy'n awgrymu bod dwysáu therapi tripledi systemig ymlaen llaw, sy'n gyfystyr ag ADT cyfun â docetaxel ac asiantau signalau androgen ychwanegol, yn arwain at welliant enfawr mewn goroesiad cyffredinol o gymharu â therapi dilyniannol arferol, ac yn cynrychioli safon gofal newydd ar gyfer y rhai sy'n gymwys neu'n gymwys neu'n ffit ar gyfer triniaeth ddwys o'r fath.

mecanwaith effaith gwrth-ganser Cistanche

Mae Cistanche yn blanhigyn a ddefnyddir yn helaeth mewn Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol a chredir bod ganddo effeithiau gwrth-ganser. Er nad yw ei ddull gweithredu yn cael ei ddeall yn llawn, mae astudiaethau wedi awgrymu sawl mecanwaith y mae Cistanche yn cael effeithiau gwrth-ganser:

Rheoleiddio imiwnedd: Gall Cistanche helpu i hybu'r system imiwnedd trwy gynyddu nifer y celloedd T wedi'u actifadu, celloedd lladd naturiol (NK), a macroffagau sy'n gallu adnabod ac ymosod ar gelloedd canser.

Effeithiau gwrthlidiol: Mae llid yn elfen hanfodol o ddatblygiad canser, a dangoswyd bod Cistanche yn cael effeithiau gwrthlidiol cryf trwy rwystro cynhyrchu cytocinau llidiol.

Effeithiau gwrth-angiogenig: Mae angiogenesis, sef twf pibellau gwaed newydd, yn angenrheidiol ar gyfer twf tiwmor a metastasis. Dangoswyd bod Cistanche yn atal angiogenesis trwy leihau cynhyrchiant ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) a signalau i lawr yr afon.

Effeithiau gwrth-amlhau: Dangoswyd bod Cistanche yn atal amlhau celloedd canser trwy ysgogi arestiad cylchred celloedd ac apoptosis.

CYFEIRIADAU

1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Ystadegau canser, 2022. Canser CA J Clin 2022; 72:7–33.

2 Aragon-Ching JB, Drreicer R. Triniaeth mewn canser metastatig y prostad sy'n sensitif i hormonau: ffactorau i'w hystyried wrth bersonoli therapi. Arbenigwr Parch Anticanser Ther 2020; 20 : 483–90.

3 Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarraard DF, et al. Therapi cemohormonaidd mewn canser metastatig y prostad sy'n sensitif i hormonau. N Eng J Med 2015; 373:737–46.

4 Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, et al. Abiraterone a prednisone mewn canser metastatig, sy'n sensitif i ysbaddiad y prostad. N Eng J Med 2017; 377:352–60.

5 Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Apalutamide ar gyfer canser y prostad metastatig sy'n sensitif i ysbaddiad. N Eng J Med 2019; 381:13–24.

6 Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, et al. ARCHES: astudiaeth ar hap, cam III o therapi amddifadedd androgen gydag enzalutamide neu blasebo mewn dynion â chanser y brostad metastatig sy'n sensitif i hormonau. J Clin Oncol 2019; 37: 2974–86.

7 Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, et al. Enzalutamide gyda therapi llinell gyntaf safonol mewn canser metastatig y prostad. N Eng J Med 2019; 381:121–31.

8 Fizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, et al. Ychwanegodd Abiraterone plws prednisone at therapi amddifadedd androgen a docetaxel mewn canser y brostad metastatig sy'n sensitif i ysbaddiad (PEACE-1) de novo): astudiaeth amlganolfan, label agored, ar hap, cam 3 gyda dyluniad ffactoraidd 2 × 2. Lancet 2022; 399: 1695–707.

9 Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, et al. Darolutamide a goroesiad mewn canser metastatig, sy'n sensitif i hormonau, y prostad. N Eng J Med 2022; 386: 1132–42.

10 Finianos A, Gupta K, Clark B, Simmens SJ, Aragon-Ching JB. Nodweddu gwahaniaethau rhwng cleifion canser y prostad sy'n cyflwyno gyda chlefyd metastatig cynyddol de novo yn erbyn cynradd. Canser Genitourin Clin 2018; 16:85–9.

11 Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, et al. Therapi cemohormonaidd mewn canser metastatig sy'n sensitif i hormonau y prostad: dadansoddiad goroesi hirdymor o'r hap-dreial cam III E3805. J Clin Oncol 2018; 36:1080–7.

12 Morris MJ, Rathkopf DE, Novotny W, Gibbons JA, Peterson AC, et al. Astudiaeth Cam Ib o enzalutamide mewn cyfuniad â docetaxel mewn dynion â chanser y brostad metastatig sy'n gwrthsefyll ysbaddiad. Res Canser Clin 2016; 22: 3774–81.