Diffyg Autophagy mewn Anhwylderau Niwroddatblygiadol Rhan 1

Haniaethol

Mae autophagy yn llwybr hunandreulio celloedd trwy'r lysosome ac mae'n chwarae rhan hanfodol wrth gynnal homeostasis cellog a sytoprotection. Mae nodweddu genynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi mewn modelau celloedd ac anifeiliaid yn datgelu swyddogaethau ffisiolegol amrywiol awtoffagi mewn gwahanol fathau o gelloedd a meinweoedd.

Autophagy yw un o fannau poeth ymchwil cyfredol, ac mae cof yn rhan hanfodol o’n bywydau bob dydd. Nid yw'n ymddangos bod gan y ddau lawer o gysylltiad, ond mae ganddynt berthynas agos iawn.

Autophagy yw'r broses lle mae celloedd yn dal, yn torri i lawr ac yn ailddefnyddio eu cydrannau. Mae'r broses hon yn bodoli yn y rhan fwyaf o gelloedd. Gall ddarparu'r maetholion sydd eu hangen ar y celloedd wrth lanhau sylweddau niweidiol yn y celloedd a chynnal metaboledd arferol y celloedd.

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae astudiaethau wedi canfod bod awtophagy yn perthyn yn agos i'r cof. Gall awtophagi lanhau deunyddiau gwastraff a sylweddau niweidiol mewn celloedd, gan effeithio ar swyddogaeth niwronau a thrwy hynny effeithio ar weithrediad arferol y cof. Yn ogystal, gall autophagy hefyd hyrwyddo metaboledd a chynhyrchu cydrannau cellog newydd yn ystod y gylchred gell, sy'n fuddiol iawn i atgyweirio niwronau a gwella cof.

Yn ogystal, mae astudiaethau wedi canfod y gall awtophagy hefyd fod yn fuddiol iawn wrth atal afiechyd. Er enghraifft, gall awtophagy glirio proteinau cronedig mewn celloedd, a welir yn aml yn yr henoed a chleifion â chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Gall glanhau'r proteinau hyn atal marwolaeth a dirywiad niwronau yn effeithiol, a thrwy hynny leihau nifer yr achosion o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran.

Yn fyr, mae awtophagy yn chwarae rhan gadarnhaol iawn wrth wella cof ac atal afiechydon rhag digwydd. Dylem dalu sylw i gynnal ffordd iach o fyw a chynnal ymarfer corff a diet priodol, a all hyrwyddo awtoffagy, gwella cof, ac atal achosion o glefydau. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r cynhwysion actif lluosog y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd trwy amrywiaeth o lwybrau.

Cliciwch gwybod 10 ffordd i wella cof

Yn y system nerfol ganolog, trwy ailgylchu organynnau anafedig a chyfadeiladau neu agregau protein wedi'u cam-blygu, mae awtoffagi yn cael ei integreiddio i swyddogaethau synaptig niwronau ac yn destun rheoliad penodol mewn adrannau niwronau presynaptig a postsynaptig.

Mae llu o astudiaethau wedi dangos swyddogaeth niwro-amddiffynnol awtophag mewn clefydau niwroddirywiol mawr, megis clefyd Alzhei-men (AD), clefyd Parkinson (PD), clefyd Huntington (HD), a sglerosis ochrol amyotroffig (ALS).

Mae tystiolaeth enetig a genomig diweddar wedi dangos rôl arwyddocaol, sy'n dod i'r amlwg gan awtophag yn natblygiad yr ymennydd dynol ac atal sbectrwm o anhwylderau niwroddatblygiadol.

Yma byddwn yn adolygu’r dystiolaeth sy’n dangos cysylltiad achosol diffyg awtophagi â chlefydau cynhenid ​​​​yr ymennydd, y mecanwaith lle mae awtoffagy yn gweithredu mewn niwroddatblygiad, a photensial therapiwtig awtophag.

Geiriau allweddol: Anhwylderau niwroddatblygiadol, Awtistiaeth, awtophag Niwronaidd, Neurogenesis, Datblygiad Synaptig.

Rhagymadrodd

Mae macroautophagi (y cyfeirir ato o hyn ymlaen fel awtoffagy) yn llwybr diraddio sylfaenol lle mae cydrannau cellog yn cael eu diraddio a'u hailgylchu trwy'r lysosom.

Mae niwronau ôl-mitotic, hirhoedlog o'r ymennydd dependon autophagy i gael gwared ar agregau protein camweithredol ac organelles i gynnal niwronau homeostasis.In niwronau, diffyg awtophagy yn achosi croniad o broteinau ubiquitinated, nychdod axon, trosglwyddo synaptig annormal, a niwroddirywiad dilynol. Mae gweithgaredd yn gysylltiedig ag amrywiol afiechydon y system nerfol ganolog (CNS) gan gynnwys anhwylderau niwroddirywiol a niwroddatblygiadol [1,2].

Hyd yn hyn, mae set o genynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi (ATGs) sydd wedi'u cadw'n fawr wedi'u nodweddu ynghyd â'u rolau yn y broses awtoffagy [3]. Mae awtoffagy yn dechrau gyda ffurfio cyfadeilad tebyg i kinase (ULK1) UNC sy'n cynnwys ULK1, ATG13L, FIP200 ac ATG101 [4].

Mewn ymateb i statws maeth celloedd, gellir ffosfforyleiddio cymhleth theULK1 gan darged mamalaidd o kinase protein-activated AMP (AMPK) neuropamycin complex 1 (mTORC1) i gychwyn neu derfynu awtoffagi, yn y drefn honno [5].

Mewn amodau disbyddu maetholion, mae ULK1 yn cael ei ryddhau o ataliad mTORC1 ac yn dilyn hynny mae'n ffosfforyleiddio cydrannau cymhleth Beclin1-VPS34 i reoleiddio gweithgaredd kinase VPS34, sy'n ofynnol ar gyfer cnewyllyn phagophore [6, 7]. Mae ehangiad y ffagophor yn dibynnu ar ddwy system gyfuniad tebyg i ubiquitin sy'n cael eu cyfryngu gan ATG7 [8].

Fel ensym tebyg i E, gall ATG7 gyfuno ATG5 ac ATG12 i ffurfio cymhlyg ATG{1- sy'n rhwymo ATG16L1 ymhellach. Gyda chymorth y cymhlyg ATG16L1/ATG5-12, gall ATG7 hefyd hyrwyddo cydlyniad protein LC3-I i ffosffoethanolamin i gynhyrchu LC3-II, a all rwymo pilenni awtoffagosomaidd a chynorthwyo incargo recriwtio [9, 10].

Yn y pen draw, mae'r awtoffagosomen yn asio â lysosom i ffurfio awtolysosom, lle mae'r deunydd sytoplasmig a'r organynnau yn diraddio ym mhresenoldeb yr ensymau hydrolytig lysosomaidd. Grŵp amlochrog o glefydau meddwl ardal anhwylderau niwroddatblygiadol, a nodweddir gan ddiffygion gwybyddol a nam ymddygiadol.

Yr anhwylderau datblygiadol mwyaf cyffredin, anhwylderau sbectrwm ardalutism (ASDs) sy'n cael eu diagnosio'n bennaf gan ddiffygion mewn cyfathrebu a rhyngweithio cymdeithasol, yn ogystal ag ymddygiadau cyfyngedig ac ailadroddus [11].

Mae ASD yn aml yn cyd-fynd â chyd-forbidrwydd gan gynnwys anabledd deallusol, diffygion echddygol, ac annormaleddau prosesu synhwyraidd [11]. Mae astudiaethau niferus wedi datgelu etioleg ASD a briodolir i ffactorau genetig a ffactorau anenetig, megis ffactorau amgylcheddol sy'n effeithio ar y risg o ddatblygu ASDs mewn modd cyflenwol [12, 13].

Mae is-set o ASD yn cynnwys awtistiaeth, sglerosis twberaidd, syndrom X bregus, ac eraill [14]. Amlygir cyswllt achosol nam awtophagig ag anhwylderau niwroddatblygiadol gan adroddiad diweddar o amrywiadau niweidiol, enciliol o ATG7 mewn bodau dynol [15].

Yma, rydym yn crynhoi'r dystiolaeth sy'n cysylltu dadreoleiddio awtophagi ag anhwylderau niwroddatblygiadol ac yn adolygu rolau cryno awtoffagi mewn datblygiad niwral a swyddogaeth synaptig.

Tystiolaeth ar gyfer dadreoleiddio awtophagi mewn anhwylderau niwroddatblygiadol Treigladau genynnol o anhwylderau niwroddatblygiadol genyn sy'n gysylltiedig ag awtophagi

YCHWANEGU

Mae ASD yn cael ei achosi gan gyfuniad o ffactorau genetig ac amgylcheddol. Amcangyfrifir mai etifeddiaeth ASD yw 60–90% yn ôl meta-ddadansoddiadau [16].

Mae astudiaethau geneteg ddynol o garfannau mawr o gleifion ASD a rheolaethau wedi nodi llawer o amrywiadau genetig prin gan gynnwys amrywiadau rhif copi (CNVs) ac amrywiadau niwcleotid sengl (SNVs) sy'n gysylltiedig ag ASD [17, 18].

Trwy gymhwyso Model eXomeHidden Markov (XHMM) i sampl o achosion a rheolaethau ASD sy'n cyfateb i hynafiaid, nododd Buxbaum a'i gydweithwyr gynnydd mewn achosion CNV bach mewn achosion ASD yn flaenorol [19].

Trwy gyfoethogi a dadansoddiadau llwybro o'r genynnau yr amharwyd arnynt gan ddileadau mewn achosion o ASD, gwelsant gyfoethogi'n sylweddol o bum genyn yn ymwneud ag awtoffagi gan gynnwys GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP, a MAP1LC3B, sy'n orthologau aremamalaidd i'r genyn awtoffagi burum Atg8[19]. Mae'r astudiaeth yn awgrymu dadreoleiddio awtoffagyin ASD.

I gefnogi'r syniad, mae astudiaeth ddiweddar wedi adrodd bod agregu GABARAPs yn cynyddu yn ymennydd post mortem cleifion ASD a bod disbyddiad awtoffagy mewn llygod y glasoed GABAergig interneurons cyn geni yn achosi i rywogaethau pwysau moleciwlaidd uchel o GABAARAPs ffurfio [20]. Mae'r llygod hyn sydd â diffyg awtophagi yn dangos set o namau ymddygiad cymdeithasol tebyg i ASD sy'n gorgyffwrdd [20].

Leukoenseffalopathies genetig

Mae leukoenseffalopathies genetig yn set o anhwylderau heterogenaidd a nodweddir gan ddiffygion mater gwyn yr ymennydd yn y system nerfol ganolog (CNS), nam modur, ataxia, a datblygiad gwybyddol â nam [21].

Mae protein VPS11, sydd wedi'i amgodio gan y genyn VPS11, yn elfen graidd o gyfadeiladau protein CORVET (gwactod craidd dosbarth C / clymu endosome) sy'n ymwneud â masnachu pilenni ac ymasiad lysosom-endosome.

Trwy ddefnyddio dilyniannu cyfan, nododd ein hastudiaeth ddiweddar homosygosity ar gyfer amrywiad missense o VPS11 (C846G) mewn pum unigolyn â syndrom leukoenseffalopathi [14].

Mae'r astudiaeth bellach yn nodi bod y treiglad C846G yn VPS11 yn dangos colli swyddogaeth yn y llwybr awtophagi mewn celloedd dynol a bod pysgod sebra sy'n cario mwtaniad VPS11 yn dangos gostyngiad sylweddol mewn myelination CNS [14]. Mae'r astudiaeth yn datgelu diffyg yn y llwybr awtoffagy-lysosometrafficking cyfryngol VPS fel mecanwaith gwaelodol ar gyfer rhai mathau o lewcenseffalopathi.

Atacsia plentyndod

Mae ataxia yn ystod plentyndod yn glefyd prin sy'n arwain at anawsterau o ran cydsymud a symudiadau, yn ogystal â phroblemau gwybyddol ac oedi datblygiadol mewn plant [22].

Mae astudiaeth ddiweddar wedi nodi mwtaniad missense homosygaidd yn ATG5, genyn craidd mewn awtophagi, mewn dau frawd neu chwaer ag atacsia cynhenid ​​[22]. Mae'r celloedd sy'n deillio o'r pynciau yn arddangos diffygion mewn gweithgaredd awtophagi [22].

Mae'r burum sy'n cynnal mwtaniad homosygaidd o ATG5 yn dangos lefelau is o awtophagi o'i gymharu â chelloedd normal [22].

Mae arbrofion pellach yn dangos y gall cyflwyno ATG5 gwyllt-typehuman, ond heb ei dreiglo, i bryfed ffrwythau heb fy ATG5 adfer symudiad normal [22]. Mae'r canfyddiadau'n awgrymu mai'r treiglad yn ATG5 sy'n gyfrifol am symptomau atacsia plentyndod.

Microseffali cynradd

Mae microcephaly cynradd yn anhwylder niwroddatblygiadol cynhenid ​​​​a nodweddir gan lai o gylchedd pen a chyfaint yr ymennydd [23].

Trwy ddefnyddio'r dadansoddiad dihysbyddu cyfan, mae astudiaeth ddiweddar wedi nodi mwtaniad dominyddol yn ALFY, gan amgodio protein sgaffald awtoffagi, fel mwtaniad achosol i ficroseffali cynradd[23].

Mae'r canlyniadau'n dangos bod pryfed trawsenynnol gyda gorfynegiant o'r mutant dynol ALFY yn ailadrodd y ffenoteip o microcephaly mewn cleifion dynol [23]. Mae arbrofion pellach yn dangos bod ALFY math gwyllt, ond nid ALFY dynol mutant, yn rheoli tynnu agregau DVL3 i reoleiddio signalau Wnt [23].

Yn ddiweddar, mae Mason et al. wedi adrodd bod dileu mynegiant ALFY mewn ymennydd llygod yn achosi cysylltedd axonal datblygiadol ac yn amharu ar ffurfio'r commissures majorforebrain [24].

Gyda’i gilydd, mae’r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod awtophagi wedi’i gyfryngu gan ALFY yn chwarae rhan hollbwysig yn natblygiad yr ymennydd dynol a microseffali.

For more information:1950477648nn@gmail.com