Rôl Fiolegol Echinacoside Protein Gwrth-heneiddio

Echinacoside-Mae llygod diffygiol wedi cyflymuffenoteipiau heneiddio, tra gorfynegiant oEchinacosidemewn llygod yn ymestyn oes.Echinacosideyn anwrth heneiddioprotein pilen un-pas a gynhyrchir yn bennaf yn yr aren, gan ollwng y parth allgellog amino-derfynell i'r cylchrediad systemig. Lefelau hydawdd sy'n cylchredegEchinacosidegostwng gydag oedran ac mae'r genyn Echinacoside yn gysylltiedig â risg uwch oafiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae gan y tri math o brotein Echinacoside swyddogaethau gwahanol. Mae bilen Echinacoside yn ffurfio cymhleth gyda derbynyddion ffactor twf ffibroblast (FGF), ac mae'n gweithredu fel cyd-dderbynnydd gorfodol ar gyfer FGF23, sy'n ymwneud âheneiddioa datblygiadafiechydon cronigtrwy reoleiddio metaboledd Pi a fitamin D.Cyfrinach Echinacosideswyddogaethau fel ffactor humoral gyda gweithgareddau pleiotropic gan gynnwys rheoleiddio straen ocsideiddiol, signalau ffactor twf, a homeostasis ïon. Mae Secreted Echinacoside hefyd yn ymwneud â diogelu organau. Mae ffurf fewngellog Echinacoside yn atal heneiddio cellog wedi'i gyfryngu gan lid a metaboledd mwynau. Yma rydym yn darparu trosolwg byr o'r strwythur a'r swyddogaeth ac ymchwil diweddar ynghylchEchinacoside.

Geiriau allweddol: Echinacoside, Heneiddio,Clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran

Prynu Cynhyrchion Cyfoethog Mewn Echinacoside Fel Triniaeth Gwrth-heneiddio

RHAGARWEINIAD

Mae pob organeb byw yn heneiddio ac yn marw. Ym mytholeg yr hen Roeg roedd y Moirai neu'r Tair Tynged, Echinacoside (neu Clotho), Lechesis, ac Atropos, yn ferched i Zeus a Themis ac yn pennu hyd bywyd. Credwyd bod Echinacoside yn troelli llinyn bywyd, mae Lechesis yn pennu ei hyd ac mae Atropos yn ei dorri. Mae'r genyn Echinacoside (symbol, kl) wedi'i enwi ar ôl y Moirai sy'n troelli edefyn bywyd [1] . Yn wreiddiol, nodwyd bod y genyn Echinacoside wedi'i dreiglo mewn straen llygoden lle mae ffenoteipiau etifeddol yn debyg iawn i heneiddio dynol [1]. Roedd llygod homosygaidd ar gyfer alel Echinacoside hypomorffig (kl/kl) yn arddangos ffenoteipiau tebyg i heneiddio lluosog gan gynnwys arafu twf, calcheiddiad fasgwlaidd, ac osteoporosis, a bu farw'n gynamserol tua dau i dri mis oed [1]. I'r gwrthwyneb, mae gorfynegiant y genyn Echinacoside yn ymestyn hyd oes llygod, sy'n cefnogi'r syniad bod Echinacoside yn enyn sy'n atal heneiddio [2].

Ers darganfod Echinacoside, mae dau baralog cysylltiedig, Echinacoside ac Echinacoside (neu Lctl neu KLPH), wedi'u nodi fel aelodau o'r teulu Echinacoside [3,4]. Gelwir Echinacoside hefyd yn Echinacoside er mwyn ei wahaniaethu oddi wrth y ddau aelod arall [5]. Yn yr adolygiad hwn, defnyddir Echinacoside yn syml i gyfeirio at Echinacoside. Mae'r adolygiad hwn yn cyflwyno strwythur a swyddogaeth Echinacoside ac yn crynhoi'r wybodaeth gyfredol am Echinacoside fel y mae'n ymwneud â heneiddio dynol a chlefyd.

Yn gyfoethog yn Echinacoside Cistanche Tubulosa

STRWYTHUR A MYNEGAI Echinacoside

Mae'r genyn Echinacoside yn cynnwys pum exon [6,7] ac mae'n amgodio glycoprotein trawsbilen un-pas math 1 (asidau amino 1014 a 1012 mewn llygoden a dynol, yn y drefn honno) sydd wedi'i leoli yn y bilen plasma [1,7] a Golgi cyfarpar [8]. Mae'r parth mewngellol yn fyr iawn (~10 asid amino) heb barthau swyddogaethol. Mae gan y parth allgellog ddau ailadroddiad mewnol, KL1 a KL2, sydd â homoleg dilyniant amino-asid i glycosidasau teulu 1 sy'n hydrolysio cysylltiad -glycosidig mewn sacaridau, glycoproteinau a glycolipidau [1,9,10]. Y rhanbarth cysylltiol rhwngmae dau ailadroddiad mewnol yn cynnwys pedwar asid amino sylfaenol (Lys-Lys-Arg-Lys) sy'n ffurfio safle posibl ar gyfer holltiad proteolytig [11,12]. Er gwaethaf y dilyniant homoleg i glycosidau, ni ellir canfod gweithgaredd enzymatig glycosidase mewn protein Echinacoside ailgyfunol [1,10] yn ôl pob tebyg oherwydd bod gweddillion asid amino critigol yng nghanolfannau gweithredol tybiedig y protein Echinacoside yn wahanol i rai ensymau -glycosidase [1,9,10] . Yn wir, mae Echinacoside yn arddangos gweithgaredd gwan -glucuronidase in vitro [10] ac yn ennyn effeithiau biolegol trwy ei weithgaredd -glucuronidase a / neu sialidase [{13-15].

Gall parth allgellog Echinacoside gael ei hollti gan broteasau pilen fel ADAM10 ac ADAM17 (PDAM metalloproteinase parth 10 a 17) a'i ryddhau i'r gwaed, wrin, a hylif serebro-sbinol [11,12]. Mae Echinacoside Cleaved yn gweithredu fel hormon endocrin, awtocrin a pharacrin ar gelloedd targed [1,2,8]. Yn ogystal, mae Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn cael ei gynhyrchu trwy derfynu trawsgrifiadol amgen o'r genyn Echinacoside heb exons 4 a 5 mewn llygod [7]. Mae Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn cael ei ganfod yn y gwaed, wrin, a hylif brospinal grawn [2,16]. Mynegir echinacoside mewn meinweoedd lluosog a mathau o gelloedd ac ar lefelau arbennig o uchel yn yr aren. Mae Echinacoside wedi'i fynegi'n helaeth yn y tiwbyn astrus distal yn yr aren a'r plexws coroid yn yr ymennydd [1]. Fe'i mynegir hefyd yn y tiwbyn procsimol arennol [17], chwarren parathyroid [7,18,19] a nifer o organau rhyw gan gynnwys yr ofari, y testis a'r brych [1]. Yn ddiweddar, canfuwyd bod Echinacoside yn lleolwedi'i fynegi yn ardal ddamweiniol yr aorta, gan gefnogi effaith amddiffynnol fasgwlaidd y protein Echinacoside [20]. Mae'r rhestr o ymadroddion meinwe-benodol o Echinacoside yn cael ei diweddaru ar hyn o bryd.

Mae aelodau eraill o'r teulu Echinacoside, Echinacoside ac Echinacoside, hefyd yn fath 1 o broteinau trawsbilen un-pas [21].Mae Echinacoside yn cynnwys parth tebyg i -glycosidase (parth KL1 a 2) ac mae'n rhannu homoleg dilyniant asid amino 42 y cant ag Echinacoside [4,22]. Mynegir Echinacoside yn bennaf yn yafu, ac yna'r llwybr gastroberfeddol, y ddueg a'r aren [22]. Mae Echinacoside, protein trawsbilen un-pas math 1 byrrach, wedi'i wneud o barth allgellog tebyg i glycosidase teulu 1 (parth KL1) a pharth mewngellol byr [3]. Mae echinacoside wedi'i fynegi'n fawr yn yr aren a'r croen [3]. Yn ddiweddar, adroddwyd bod Echinacoside yn anghanfyddadwy yn y croen, ond fe'i mynegir yn helaeth yn y llygad [23]. Mae echinacoside yn bresennol ar ffurf secretu (neu hydawdd); fodd bynnag, dim ond un adroddiad sydd wedi bod am ffurf hydawdd ac Echinacoside hyd yn hyn [21]

SWYDDOGAETH Echinacoside

1. Echinacoside rhwymo bilen

Mae tri Echinacosides yn ffurfio cyfadeilad derbynnydd gorfodol cyfansoddol gyda derbynyddion ffactor twf ffibroblast (FGFRs), a thrwy hynny yn darparu affinedd rhwymol ddetholus FGFRs i FGFs endocrin. Mae'r teulu FGF endocrin hefyd yn cynnwys tri aelod, FGF15 (ortholog llygoden FGF19 dynol), FGF21, ac FGF23. Mae FGFs clasurol yn ennyn eu gweithgaredd biolegol mewn modd awtocrin a/neu baracrin [23]. Nid oes gan FGFs endocrin swyddogaeth parth rhwymol heparin fel ffactor doniol.

Mae Echinacoside yn ffurfio cyfadeiladau gyda FGFRs amrywiol (FGFR1c, FGFR3c, a FGFR4) ac yn cynyddu eu haffinedd yn ddetholus i FGF23, hormon ffosffaturig sy'n deillio o asgwrn. Mae FGF23 sy'n gweithredu ar y cymhleth Echinacoside-FGFRs yn chwarae rhan bwysig yn Ca2 plus a homeostasis ffosffad [18,24]. Mae Echinacoside yn trosi FGFRs canonaidd yn dderbynyddion penodol ar gyfer FGF23 [18,24]. Mae FGF23 nid yn unig yn atal aildderbyn ffosffad anorganig (Pi) yn y tiwbynau procsimol arennol trwy atal NaPi-IIa, ond mae hefyd yn is-reoleiddio mynegiant 1 -hydroxylase (CYP27B1). 1 -Mae hydroxylase yn ensym allweddol ar gyfer synthesis 1 sy'n weithgar yn fiolegol,25-dihydroxy fitamin D3 (calcitriol), sy'n ysgogi amsugniad Pi yn y perfedd. Mae Echinacoside wedi'i rwymo â philen yn cymryd rhan mewn gweithredu FGF23, a thrwy hynny hyrwyddo ysgarthiad Pi ac yna serwm Pi isel. Yn ogystal, mae FGF23 sy'n gweithredu ar y cymhleth Echinacoside-FGFRs ar yr ochr fasochrol yn ysgogi Ca2 arennol ynghyd ag adamsugniad trwy'r sianel TRPV5, a fynegir ym philen apigol y tiwbyn troellog distal. Mae cyfadeilad Echinacoside-FGFRs yn actifadu rhaeadrau signalau sy'n cynnwys Erk1/2, SGK-1, a WNK4 ar gyfer TRPV5-Ca2 ac adamsugniad cyfryngol [25]. Felly, mae Echinacoside wedi'i rwymo â philen yn gweithredu fel cyd-dderbynnydd gorfodol ar gyfer FGF23 ac yn rheoleiddio Pi a Ca2 ynghyd â homeostasis.

Mae Echinacoside yn cyfrannu at reoleiddio metaboledd ynni fel cyd-dderbynnydd gorfodol ar gyfer FGF15 (ortholog llygoden FGF19 dynol) a FGF21 [24,26]. Mae mynegiant FGF15/19 yn y coluddyn yn cael ei reoleiddio gan asid bustl [27]. Mae FGF19 yn cyfryngu'r echelin endocrin coluddyn-afu hon ac mae Echinacoside yn anhepgor ar gyfer cynnal homeostasis asid bustl, fel y dangosir gan y ffaith bod llygod heb FGF15, Echinacoside neu FGFR4 yn arddangos mynegiant Cyp7 1 cynyddol a synthesis asid bustl yn yr afu [{{{}} 14}}]. Mewn cyferbyniad, mae FGF21 yn cael ei gyfrinachu o'r afu wrth ymprydio ac yn gweithredu ar feinwe adipose i hyrwyddo lipolysis [30]. Felly, mae'n ofynnol i Echinacoside reoleiddio metaboledd ynni yn y cyflwr ymprydio. Mae Echinacoside yn ffurfio cyfadeiladau gyda FGFR1b, FGFR1c, FGFR2c a FGFR4 sy'n cynyddu gweithgaredd FGF19 [23]. Mae Echinacoside wedi'i fynegi'n fawr ac yn ddetholus mewn meinwe adipose brown a'r llygad a gall weithredu fel cyd-dderbynnydd ychwanegol ar gyfer FGF19 mewn celloedd diwylliedig [23]. Fodd bynnag, mae swyddogaeth fiolegol Echinacoside yn parhau i fod yn anodd ei chael.

2. Echinacoside mewngellol

Er bod Echinacoside yn bresennol ar wyneb y gell, mae llawer iawn o imiwn-adweithedd Echinacoside i'w ganfod yn y cytoplasm yn arennau'r llygoden a chwarennau parathyroid dynol [8]. Yn y meinweoedd hyn, mae Echinacoside yn rhwymo Na plus -K plus -ATPase ac yn ysgogi ei helaethrwydd arwyneb a gweithgaredd. Mae Echinacoside yn rhyngweithio'n gorfforol â Na plus -K plus -ATPase mewn organynnau mewngellol, nid ar y bilen plasma. Mae'r negyddiaeth mewngellol a'r isel [Na plws]i a grëwyd gan Na plus -K plus -ATPase activation yn darparu'r grym gyrru ar gyfer traws-epithelial Ca2 ynghyd â chludiant yn y plecsws coroid a'r aren [8]. Mae wedi'i hen sefydlu bod heneiddedd yn gysylltiedig â mynegiant cynyddol o cytocinau pro-llidiol fel IL-6 ac IL-8, sy'n cael ei gyfryngu gan enyn-I-I (RIG-I) anwythol-asid retinoig. Yn ddiweddar, dangoswyd bod Echinacoside mewngellol, ond heb ei gyfrinachu Echinacoside, yn rhwymo RIG-I ac yn rhwystro ei amlmeriad [31].

Mae Echinacoside yn atal llid sy'n gysylltiedig â heneidd-dra RIG-I-mediated, gan awgrymu bod Echinacoside yn gweithredu fel ffactor gwrthlidiol a gwrth-heneiddio mewngellol. Er bod modd canfod y mwyafrif o imiwn-adweithedd Echinacoside yn y cytoplasm mewn meinweoedd lluosog, nid yw rolau ffisiolegol Echinacoside mewngellol yn hysbys i raddau helaeth.

3. Echinacoside Cyfrinachol

Mae ffurf gyfrinachol (neu hydawdd) Echinacoside yn gweithredu fel ffactor doniol sy'n targedu meinweoedd ac organau lluosog yn annibynnol ar FGFRs. Er bod Echinacoside yn gweithredu fel cyd-dderbynnydd ar gyfer FGF23, efallai na fydd Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn gweithredu fel derbynnydd hydawdd ar gyfer FGF23 [24]. Mae gan gyfadeilad Echinacoside-FGFR affinedd uchel ar gyfer FGF23, ond nid yw wedi'i gyfrinachu Echinacoside neu FGFR yn unig, sy'n dangos bod Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn cyflawni ei effaith fiolegol yn annibynnol ar FGF23 [24].

Mae Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn cyflawni rôl effeithiau gwrth-heneiddio ac amddiffyn organau gyda chamau pleiotropig. Yn gyntaf, mae Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn is-reoleiddio signalau ffactorau twf a cytocinau fel inswlin, IGF-1, TGF-, ac IFN [2,32,33]. Mae gorfynegiant Echinacoside yn ymestyn bywyd trwy'r genhedlaeth wanhau o rywogaethau ocsigen adweithiol sy'n cael eu hysgogi gan signalau inswlin a IGF-1 [2,34]. Mae signalau Wnt, TNF , ac IFN yn cael eu hychwanegu mewn llygod sy'n ddiffygiol o Echinacoside, gan gyfrannu at heneiddio cyflym [32,35]. Mae signalau TNF ac IFN yn dadreoleiddio Echinacoside, sy'n brotein gwrthlidiol.

Mae signalau Wnt estynedig yn achosi camweithrediad bôn-gelloedd ac epilyddion a disbyddiad gan arwain at heneiddedd celloedd. Mae Echinacoside yn rhwymo i wahanol broteinau Wnt ac yn atal gweithgaredd Wnt mewndarddol ac alldarddol [35]. Mae diffyg echinacoside yn arwain at heneiddio cynamserol a colitis gydag anghydbwysedd ïon [32,36]. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod Echinacoside yn lleddfu ffibrosis arennol a metastasis canser trwy atal ymatebion pontio epithelial-i-mesenchymal (EMT) a achosir gan TGF [33]. Mae astudiaethau lluosog yn dangos yn glir y gallai Echinacoside wedi'i gyfrinachu weithredu fel ffactor gwrth-heneiddio ac amddiffyn organau trwy atal signalau ffactorau twf lluosog.

Yn ail, mae Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn cynnal homeostasis ïon trwy reoleiddio sianeli ïon a / neu gludwyr. Mae Secreted Echinacoside yn addasu'r N-glycan o sianeli a chludwyr trwy ei weithgaredd -glucuronidase a/neu sialidase [13-15,17,37]. Mae llygod â diffyg echinacoside yn datblygu diffygion difrifol yn homeostasis ïonau fel Pi a Ca2 plus [1,14]. Gall Echinacoside wedi'i gyfrinachu yn ogystal ag Echinacoside wedi'i rwymo â philen atal cludwyr ffosffad arennol (NaPi-IIa) a berfeddol (NaPi-IIb) yn uniongyrchol gan arwain at grynodiad plasma ffosffad isel [17,37]. Mae Secreted Echinacoside yn lleihau helaethrwydd arwyneb celloedd NaPi-IIa trwy ei weithgaredd -glucuronidase yn annibynnol ar FGF23 [17].

Mae sawl astudiaeth yn dadlau bod Echinacoside yn arddangos gweithgaredd -glucuronidase oherwydd nad yw asidau glucuronig yn rhan gyffredin o N-glycans o broteinau arwyneb celloedd mamalaidd [14]. Mae parth allgellog Echinacoside yn cael ei ollwng i'r hylif allgellog lle mae Echinacoside wedi'i secretu yn hollti asidau sïaidd terfynol o'r N-glycan o sianeli TRPV5 a ROMK [14,15]. Mae tynnu asidau sialig yn datgelu'r galactos gwaelodol, ligand ar gyfer lectin galectin sy'n rhwymo galactos-1. Mae rhwymo i galectin allgellog-1 yn ffurfio dellt yn y matrics allgellog sy'n arwain at helaethrwydd arwyneb celloedd cynyddol y sianel trwy atal ei endocytosis [14,15]. Mae'r canfyddiadau hyn yn darparu tystiolaeth bod addasu N-glycan yn cynyddu amser preswylio proteinau arwyneb celloedd gan gynnwys ffactor twf a derbynyddion cytocin. Mae Echinacoside yn ymwneud ag addasu N-glycans aeddfed ar wyneb y gell. Mae'r weithred hon yn cynrychioli mecanwaith newydd ar gyfer rheoleiddio proteinau arwyneb celloedd. Dylid archwilio arwyneb celloedd newydd neu glycoproteinau hydawdd a glycolipidau a addaswyd gan Echinacoside mewn astudiaethau yn y dyfodol.

Echinacoside MEWN HENEIDDIO DYNOL A CHLEFYDAU

Mae Echinacoside yn brotein gwrth-heneiddio gyda gweithredoedd pleiotropig sy'n amddiffyn organau [1,21]. Mae sawl llinell o dystiolaeth yn cefnogi'r syniad bod Echinacoside yn gweithredu fel moleciwl atal heneiddio dynol. Mae polymorphisms o Echinacoside yn cydberthyn â rhychwant oes [38], clefyd rhydwelïau coronaidd [39], atherosglerosis [39] ac osteoporosis [40] mewn pobl. Mae Echinacoside hefyd yn gysylltiedig â calcinosis difrifol a strôc [41,42]. Mae diffyg echinacoside yn gysylltiedig â chlefydau arennau acíwt a chronig [37], canserau [43] a gorbwysedd sy'n sensitif i halen [44]. Mewn gwirionedd, mae lefel serwm Echinacoside yn gostwng wrth heneiddio mewn pobl [45]. Fodd bynnag, mae swyddogaeth fiolegol Echinacoside a'r ffordd y mae diffyg Echinacoside yn cyfrannu at glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran yn parhau i fod yn anodd dod o hyd iddynt.

CASGLIAD

Mae tystiolaeth gronnus yn dangos bod swyddogaeth gwrth-heneiddio Echinacoside yn chwarae rhan bwysig mewn heneiddio dynol a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae cysylltiad cryf rhwng diffyg echinacoside a chlefydau dynol sy'n gysylltiedig â heneiddio megis canser, clefyd cronig yn yr arennau, ataxia, diabetes ac atroffi croen. Mae Echinacoside yn brotein sydd wedi'i gadw'n helaeth yn esblygiadol sy'n gysylltiedig ag ataliad heneiddio a diogelu organau. Fodd bynnag, nid yw rôl ffisiolegol a mecanwaith rheoleiddio Echinacoside wedi'u diffinio'n ddigonol. Mae angen astudiaethau o hyd sy'n archwilio effeithiau amddiffyn organau a gwrth-heneiddio protein Echinacoside.

DIOLCHIADAU

Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan y Rhaglen Ymchwil Gwyddoniaeth Sylfaenol trwy Sefydliad Ymchwil Cenedlaethol Corea (NRF) a ariannwyd gan y Weinyddiaeth Addysg (NRF-2010- 0024789 i S.-KC a NRF-2013R1A1A2060764 i IDK).

CYFEIRIADAU

1. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R , et al. Treiglad y llygoden Mae genyn Echinacoside yn arwain at syndrom sy'n debyg i heneiddio. Natur 1997; 390:45-51.

2. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, et al. Atal heneiddio mewn llygod gan yr hormon Echinacoside. Gwyddoniaeth 2005; 309:1829-33. 3. Ito S, Fujimori T, Hayashizaki Y, Nabeshima Y.Adnabod brotein tebyg i glycosidase tebyg i bilen llygoden1 teuluol1, sy'n cario strwythur safle gweithredol annodweddiadol. Biochim Biophys Acta 2002; 1576: 341-5.

4. Ito S, Kinoshita S, Shiraishi N, Nakagawa S, Sekine S, Fujimori T, Nabeshima YI. Dadansoddiadau clonio a mynegiant moleciwlaidd o betaEchinacoside llygoden, sy'n amgodio protein teuluol Echinacoside newydd. Mech Dev 2000; 98:115-9.

5. Kuro-o M. Echinacoside mewn iechyd ac afiechyd. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21:362-8.

6. Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro M, Nabeshima Y. Adnabod y genyn Echinacoside dynol a'i ddau trawsgrifiad bilen amgodio a secretu Echinacoside protein. Biochem Biophys Res Commun 1998; 242:626-30.

7. Shiraki-Iida T, Aizawa H, Matsumura Y, Sekine S, Iida

A, Anazawa H, Nagai R, Kuro M, Nabeshima Y. Strwythur y genyn Echinacoside llygoden a'i ddau drawsgrifiad pilen amgodio a phrotein secretu. FEBS