A all Hormonau sy'n Rheoleiddio Calsiwm Gwrthweithio Effaith Niweidiol Patrymau Moleciwlaidd sy'n Gysylltiedig â Niwed Rhaglidiol wrth Ddatblygu Methiant y Galon?
Jun 17, 2022
I ddysgu mwy o wybodaeth plz cysylltwchdavid.wan@wecistanche.com
ABSENOLDEB
Mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu rôl bwysig i'r gydran llidiol mewn methiant y galon (HF). Mae datblygiadau diweddar yn y maes hwn yn dangos rôl amwys y mae imiwnedd cynhenid yn ei chwarae mewn HF a yrrir gan imiwnedd. Mae celloedd wedi'u difrodi neu dan straen, cardiomyocytes, yn arbennig, yn allyrru patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs) gan gynnwys HMGB1, S100 A8/A9, HSP70, a moleciwlau eraill, mecanweithiau paracrine sy'n datblygu sy'n ysgogi ymateb imiwn cynhenid. Wedi'i gynllunio fel adwaith addasol, adfywiol, gall imiwnedd cynhenid serch hynny ddod yn orfywiog a thrwy hynny gyfrannu at ddatblygiad HF trwy newid rhythm rheolydd calon, crebachiad, a chyplu electromecanyddol, yn ôl pob tebyg trwy amharu ar y cartrefostasis calsiwm. Bydd yr adolygiad presennol yn archwilio rhagdybiaeth o gynnwys hormonau sy'n rheoleiddio calsiwm fel hormon parathyroid a hormon parathyroid - y protein cysylltiedig wrth wrthweithio effaith andwyol gormodedd o DAMPs ac felly'n gwella nodweddion swyddogaethol y galon, yn enwedig yn y cyfnod acíwt. o'r clefyd.
Cliciwch yma i ddysgu mwy am Cistanche
METHIANT Y GALON AC Imiwnedd Cynhenid
Mae patholegau cardiofasgwlaidd amrywiol yn aml yn arwain at gyflwr cymhleth, methiant y galon (HF). Mae HF yn aml yn gysylltiedig ag amrywiaeth o gyflyrau comorbid. Mae llid systemig yn gyffredin ar gyfer cyd-forbidrwydd o'r fath, a gysylltir amlaf â straen ocsideiddiol a chamweithrediad endothelaidd.1 Mae'r ystod eang o anhwylderau cardiofasgwlaidd sy'n dod i'r casgliad yn HF yn gwahaniaethu'n fawr o ran amseriad a graddau'r ysgogiad imiwnedd. Felly, mae anaf isgemig, gorbwysedd, ac amrywiaeth o syndromau metabolig, yn ogystal â cardiomyopathi cynhenid, dysfunctions falf, a stenosis aortig yn cael eu nodweddu gan ymateb eilaidd y system imiwnedd, tra bod myocarditis o darddiad gwahanol, hunanimiwn a heintus ( firaol a bacteriol) sbarduno actifadu sylfaenol y cynhenid ac addasolsystemau imiwnedd.2Mae nodweddion penodol yr ymateb imiwn mewn HF a achosir gan wahanol sbardunau etiolegol yn cael eu trafod yn eang yn y llenyddiaeth a'u cyflwyno mewn sawl adolygiad rhagorol.3–5Hyd yn ddiweddar, ystyriwyd bod gan gyhyr y galon, meinwe hynod wahaniaethol, allu cyfyngedig i adfywio.Fodd bynnag, dangosir y gall anaf i feinwe arwain at actifadu'r prosesau imiwnedd ac adfywiol yn y myocardiwm.Gan ddechrau fel adwaith addasol gyda'r nod o atgyweirio'r meinwe sydd wedi'i niweidio, gall prosesau llidiol, fodd bynnag, o dan rai amgylchiadau droi'n broses gronig sy'n cyfrannu at ddatblygiad methiant y galon.
Os, yng nghyfnod acíwt cyntaf yr anaf, mae'r ymateb imiwn (cynhenid yn bennaf) sy'n anelu at atgyweirio meinwe yn cael ei gyfryngu gan gelloedd imiwnedd sy'n preswylio'n bennaf ac yn ymdreiddio, yn ddiweddarach yng nghyfnod cronig y clefyd mae'r larwm yn signalau a ryddhawyd gan y rhai dan straen neu celloedd sydd wedi'u difrodi sy'n cychwyn ail don yr ymateb imiwn cynhenid.4Mae meinweoedd y galon yn mynegi holl gydrannau hanfodol y system trawsgludo signal sy'n gyfrifol am yr imiwnedd cynhenid ym meinwe'r galon.Gallant gael eu hysgogi gan y signalau larwm alldarddol ac mewndarddol, patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMPs), a phatrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs).Tra bod gan PAMPs darddiad alldarddol, hynny yw, bacteriol neu firaol, (fel cydrannau'r wal bacteriol, lipopolysacaridau (LPS)), mae DAMPs yn foleciwlau mewndarddol, y mae gan y rhan fwyaf ohonynt swyddogaethau mewngellol pwysig nad ydynt yn gysylltiedig ag imiwnedd.Aelodau allweddol y grŵp hwn yw'r grŵp symudedd uchel blwch 1 (HMGB1), cydran strwythurol hollbresennol o'r cymhleth chromatin gyda swyddogaethau rheoleiddio lluosog, hebryngwr moleciwlaidd HSP70, cytocin S100 A8/A9, ac eraill. 6 7 Rhyddhad y moleciwlau hyn o'rcelloedd sydd wedi'u difrodi i'r gofod allgellog / cylchrediad actifadu'r cyfarpar amddiffynyr imiwnedd cynhenid mewn amrywiaeth o feinweoedd mewn modd paracrine neu endocrin. Yn fecanyddol, mae'n digwydd trwy ryngweithio DAMPs â grŵp o dderbynyddion adnabod patrwm (PRRs), a'r mwyaf cyffredin ohonynt yw teulu o dderbynyddion tebyg i dollau (TLR) gyda'r TLR4 fel aelod allweddol, a hefyd y derbynnydd ar gyfer uwch. cynhyrchion terfynol glyciad (RAGE).8 9Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn awgrymu pwysigrwydd swyddogaethol y moleciwlau hyn ar gyfer datblygu llid cronig mewn HF. Canfuwyd mai gweithredu PRRs gan HMGB1 a DAMPs eraill yn y cyfnod acíwt o anaf i feinwe'r galon a gafodd yr effaith fwyaf buddiol, syto-amddiffynnol (a adolygwyd ym Mann10). Er enghraifft, mae gweinyddu acíwt HMGB1 i'r parth peri-gnawdnychiant (model cnofilod) yn cyfryngu adfywiad y meinwe gan achosi amlhau a gwahaniaethu cardiomyocytes.11 Yn yr un modd, roedd gorfynegiant HMGB1 mewn llygod trawsgenig yn lleihau necrosis a maint cnawdnychiant cyffredinol ar ôl cnawdnychiant myocardaidd. 12Ar yr un pryd, mae effeithiau hirfaith DAMPs yn fwy negyddol.13 Tystiolaeth anuniongyrchol o hynny yw'r gostyngiad sylweddol yn lefelau HMGB1 ar adferiad cyflenwad gwaed i'r cardiomyocytes isgemig tra bod ataliad rhyddhau HMGB1 yn lleihau'n sylweddol ddwyster yr ymateb imiwn.13 Mewn cleifion â HF, canfuwyd lefelau uwch HMGB1 yn gysylltiedig â difrifoldeb y clefyd.14–18 Mae lefelau serwm uwch HMGB1 mewn sepsis yn arwain at effaith inotropig negyddol.19Mae hyn hefyd wedi'i ddangos mewn llawer o fodelau anifeiliaid o glefydau cardiaidd. Felly, mae atal HMGB1 yn cyflymu ailfodelu cardiomyocyte yn y model llygod mawr o anaf isgemig a achosir.20 Mae gweinyddu'r heranilheranilace- tôn, atalydd HMGB1 penodol, yn arwain at leihau'r parth cnawdnychiant a lleihau lefelau lactad dehydrogenase a creatine kinase yn y myocardiwm. 21 Cynyddodd triniaeth llygod math gwyllt gyda HMGB1 ailgyfunol fodel murine maint cnawdnychiant anaf I/R.22
RHEOLAETH LLITHRAU A CHALCIWM YN Y MYOCARDIWM
Mae mecanweithiau moleciwlaidd effeithiau HMGB1 yn gymhleth iawn, yn dibynnu ar gyflwr rhydocs HMGB1, y derbynyddion y mae'n rhyngweithio â nhw, ac, yn bwysicaf oll, y meinwe effeithydd. Fodd bynnag, derbynnir yn eang, yn y rhan fwyaf o feinweoedd gan gynnwys y myocardiwm, fod llwybr trawsgludo signal wedi'i ysgogi gan HMGB yn cychwyn gyda'r rhyngweithiad â PRRs gyda'r actifadu canlynol o dderbynnydd niwclear NF-.23 Mae'r olaf yn trawsactifadu hyrwyddwyr nifer o enynnau, yn enwedig y cytocinau pro-llidiol a chemocinau. Fodd bynnag, yn ogystal ag effeithiau pro-llidiol HMGB1, mae'n ymddangos y gall HMGB1 cyhyr y galon ymyrryd â swyddogaeth gyfannol hanfodol cardiomyocytes, sy'n dibynnu'n bennaf ar homeostasis calsiwm a reoleiddir yn dynn. Mae ceryntau calsiwm o'r pwys mwyaf ar gyfer ffurfio'r potensial gweithredu yn y myocytes cyflymydd cardiaidd, ar gyfer cyfnod llwyfandir y potensial gweithredu, ac yn y pen draw ar gyfer y cyplu cyffroad-contractiad cardiaidd.24-26 Felly, namau cartrefostasis calsiwm gall gymell neu waethygu datblygiadpatholeg gardiaidd.27 Gallai hypocalcemia, er enghraifft, fod yn sail i etioleg cardiomyopathi a HF tra bod hypercalcemia yn arwain at galcheiddio'r falfiau cardiaidd, a phibellau sy'n achosi ffibrosis myocardiwm.28–30Mae'n ymddangos y gallai DAMPs ymyrryd â'r homeostasis calsiwm yn y cyhyr cardiaidd. Felly, roedd gweithrediad ligand-gyfryngol o grŵp o dderbynyddion tebyg i dollau mewn calon gyfan murine a chardiomyocytes ochr yn ochr â'r ymateb llidiol (mynegiant IL6, cemocinau amrywiol) hefyd yn gysylltiedig â'r contractility cardiomyocyte gostyngol.31 Triniaeth in vitro o feline ynysig arweiniodd myocytes cardiaidd gyda HMGB1 at ostyngiad o 70 y cant mewn byrhau sarcomere a gostyngiad o 50 y cant yn uchder y brig Ca2 ynghyd â dros dro. Daethpwyd i'r casgliad bod effeithiau inotropig negyddol HMGB1 yn cael eu hachosi gan ostyngiad mewn argaeledd calsiwm mewn myocytes cardiaidd trwy fodiwleiddio'r bilenmewnlifiad calsiwm.32Dangoswyd hefyd bod HMGB1 yn cynyddu amlder gwreichion Ca2 plus, yn lleihau'r cynnwys sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2 plus, ac yn lleihau osgled Ca2 systolig ynghyd â chyfyngder byrhoedlog a myocyte (effaith inotropic negyddol) mewn modd sy'n dibynnu ar ddos mewn oedolion. myocytes fentriglaidd llygod mawr.33 Mae'r awduron yn awgrymu bod yr effeithiau hyn yn gysylltiedig â gweithrediad dibynnol HMGB1/TLR a ddangoswyd yn flaenorol o NAD(P)H oxidase a chynhyrchiad cynyddol o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) gyda'r addasiad rhydocs o'r cardiaidd derbynnydd ryanodine (RyR2). Mae'n hysbys bod yr olaf yn chwarae rhan hanfodol mewn cyplu cyffroad-contractio cardiaidd trwy gatio Ca2 ynghyd â rhyddhau o'r SR. Ar ben hynny, dangoswyd bod straen ocsideiddiol hefyd yn actifadu protein kinase II Ca2 plus / calmodulin-ddibynnol trwy ocsideiddio'r ensym ac o ganlyniad cynyddu'r gweithgaredd RyR. Yn gyffredinol, mae'r awduron yn dod i'r casgliad y gallai effeithiau HMGB1 o'r fath sy'n ddibynnol ar ROS ar ollyngiadau calsiwm ac o ganlyniad ar gyfangadwyedd gyfrannu at wahanol batholegau sy'n arwain at HF.33Gall HMGB1 hefyd gael ei uwchreoleiddio mewn myocytes cardiaidd llygod mawr wrth weinyddu LPS, gyda'r gostyngiad dilynol mewn gweithrediad cardiaidd. Ategwyd penodolrwydd HMGB1 yr effaith hon gan y darlifiad â HMGB1 ailgyfunol gyda'r effaith inotropig negyddol o ganlyniad ar y fentrigl chwith.34Yn ddiddorol, mae deor DAMP arall eto, HSP70, gyda'r cardiomyocytes llygoden cynradd hefyd yn arwain at ostyngiad mewn cyfangedd; fodd bynnag, mae awduron yn cysylltu hyn â dadreoleiddio cyfryngwyr pro-llidiol NF-k ac felly â'r llid cardiomyocyte yn hytrach na chartrefostasis calsiwm wedi'i newid.3
FFACTORAU SY'N RHEOLI CALCIWM A CHLEFYDAU CARIOFASCWLAIDD
Beth yw'r prif ffactorau sy'n rheoleiddio homeostasis calsiwm ac a ydynt o bosibl yn ymwneud â'r aflonyddwch calsiwm cynhenid sy'n cael ei gyfryngu gan imiwnedd? Mae lefelau calsiwm gwaed yn cael eu rheoleiddio'n bennaf gan y system hormonaidd sy'n rheoleiddio calsiwm sy'n cynnwys hormon parathyroid (PTH), protein sy'n gysylltiedig â hormonau parathyroid (PTHrP), fitamin D, a calcitonin. Y prif organau targed ar gyfer yr holl hormonau/fitaminau hyn yw'r aren, mêr esgyrn, a llwybr gastroberfeddol. Mae PTH, PTHrP, a fitamin D yn ysgogi cynnydd mewn lefelau calsiwm gwaed, tra bod calcitonin yn cael yr effaith groes.35Oherwydd eu rôl bwysig mewn homeostasis calsiwm, astudiwyd mecanweithiau gweithredu hormonau sy'n rheoleiddio calsiwm yn bennaf i'w cymhwyso i ffisioleg esgyrn. Fodd bynnag, mae'r effeithiau PTH / PTHrP hefyd wedi'u dogfennu ar gyfer nifer o organau a meinweoedd eraill gan gynnwys y galon.Ystyrir PTH, yn ogystal â PTHrP, yn cardio-amddiffynnol yn bennaf gan eu bod yn hwyluso cynnydd mewn cyfradd curiad y galon, effeithiau inotropig a chronotropig positif, a fasodilation coronaidd.36-41 Yn ddiddorol, mae ein data heb ei gyhoeddi yn dangos lefelau uwch o PTH cylchredeg mewn cleifion â cardio -myopathïau, ac roedd y newid hwn yn cydberthyn â lefelau uwch HMGB1.Er y gall y newidiadau PTH-gyfryngol yn y lefelau calsiwm gwaed effeithio'n anuniongyrchol ar y dargludiad cardiaidd, mae tystiolaeth gynyddol hefyd yn dangos effaith PTH / PTHrP uniongyrchol ar cardiomyocytes (Palmeri a Walker42 a chyfeiriadau ynddo). Cefnogir hyn gan ddarganfyddiad y derbynnydd PTH/PTHrP, PTH1R, mynegiant mewn cardiomyocytes. Felly, canfuwyd mRNA o PTH1R ym meinwe calon y llygoden a hefyd yn y myocytes fentriglaidd dynol, a oedd yn ymddangos yn uwch ar ôl yr anaf isgemig.43 44Mae effeithiau inotropig cadarnhaol PTH mewn cardiomyocytes yn cael eu cyfryngu gan PTH1R a phroteinau G cysylltiedig gydag actifadu dilynol sianeli calsiwm math L sy'n cynyddu'r calsiwm mewngellol.45-47 Dangoswyd bod effeithiau cronotropig yn dibynnu ar actifadu cyclase adenylate a cAMP i lawr yr afon signalau sy'n cynyddu'rI f cerrynt rheolydd calon, yn benodol yng nghnawd sinoatraidd y galon.48 49Wrth grynhoi priodweddau rheoleiddio calsiwm y system PTH/PTHrP a dadreoleiddio calsiwm ynghyd â gor-actifadu elfennau'r system imiwnedd gynhenid yn ystod llawer o anhwylderau cardiaidd, gellir rhagdybio bod nodweddion cardioprotective tybiedig hormonau sy'n rheoleiddio calsiwm. gallai chwarae rhan bwysig yn adferiad gweithrediad cyhyr y galon.
HORMONAU SY'N RHEOLI CALCIWM AC YMATEB Imiwnedd Cynhenid Wedi'i Orfywiogi YN Y GALON
Ymhlith amrywiol ffactorau rheoleiddio calsiwm, ymddengys mai PTHrP yw'r moleciwl ymgeisydd mwyaf diddorol. Yn wahanol i PTH, nid yw PTHrP yn cael ei gyfrinachu gan y chwarren parathyroid; fodd bynnag, mae'n cael ei fynegi a'i gyfrinachu i mewn / o lawer o wahanol fathau o gelloedd o dan amodau ffisiolegol yn ogystal â chyflyrau patholegol a chredir ei fod yn gweithredu mewn modd paracrinaidd neu awtocrin yn bennaf.50 Er na ddeellir swyddogaeth ffisiolegol PTHrP yn llawn, y prif fecanweithiau moleciwlaidd o'i weithred yn debyg, o leiaf yn rhannol, i'r PTH, gan fod y ddau hormon yn actifadu ligandau o PTH1R,51 derbynnydd cyplydd protein G sy'n gallu actifadu adenyl cyclase a ffosffolipas C gyda chychwyn y llwybrau trawsgludo signal yn arwain at y mynegiant o enynnau targed amrywiol.52 Mae actifadu ffosffolipas C wedi'i gyfryngu gan PTHrP yn arwain at ffurfio inositol 1,4,5-trisffosffad (IP3) sy'n cychwyn rhyddhau calsiwm o'r reticwlwm endoplasmig. PTHrP yw'r unig hormon sy'n rheoleiddio calsiwm a fynegir ym meinweoedd y galon. Canfuwyd protein PTHrP mewn calonnau dynol sy'n datblygu ac oedolion.53 54 Yn fwy penodol, canfuwyd y mynegiant yn y celloedd endothelaidd a'rmyocytes atrïaidd.55 Fodd bynnag, fe'i canfuwyd hefyd yn y cardiomyocytes fentriglaidd.56Yn swyddogaethol, awgrymwyd PTHrP i weithredu fel moleciwl rheoleiddiol mecano-sensitif sy'n cymryd rhan mewn rheoli tôn fasgwlaidd (ac felly pwysedd gwaed), cronotropig, ac inotropi, gan arwain at y cysyniad o PTHrP fel "mimetig cyflyru" cardioprotective endocrin.{ {1}}Yn wir, dangoswyd bod ei fynegiant wedi'i ysgogi o dan anaf isgemig56 a methiant gorlenwad y galon,54, a gwellwyd swyddogaeth gyfangwbl myocardiwm syfrdanu mewn llygod mawr a moch wrth roi PTHrP ailgyfunol.58 Yn yr un modd, gwellodd PTHrP ymatebolrwydd cyfangadwy'r oedolyn. cardiomyocytes llygod mawr.59Fel y dangoswyd yn flaenorol, mae cydran llidiol llawer o anhwylderau cardiaidd, yn rhannol o leiaf, yn gyfrifol am ddadreoleiddio homeostasis calsiwm, sy'n ei gwneud yn demtasiwn i ddyfalu y gallai'r ymateb acíwt addasol gynnwys sefydlu'r PTHrP i adfer y swyddogaeth gyfangynnol o cardiomyocytes.
Beth yw'r dystiolaeth sy'n cefnogi'r ddamcaniaeth hon? Dangoswyd bod actifadu'r system imiwnedd fel y'i hysgogwyd gan yr LPS yn achosi mRNA o PTHrP mewn gwahanol organau, gan gynnwys y galon, ar ôl mynegiant lleol cynyddol cytocinau pro-llidiol, TNF-, ac IL-1. Awgrymwyd y gallai gweithredoedd paracrin neu awtocinau lleol y cytocinau hyn fod yn gyfrifol am y mynegiant PTHrP anwythol yn ystod ymateb y gwesteiwr.60 Dangoswyd enghraifft arall o or-fynegiant PTHrP a achosir gan cytocin yng nghelloedd mesangial y llygoden. Awgrymwyd y gallai PTHrP weithredu fel ffactor goroesi trwy'r mecanwaith dolen adborth negyddol sy'n cynnwys dadreoleiddio cyclooxygenase-2.61 At hynny, gall mynegiant genynnau PTHrP gael ei actifadu gan NF-, sef prif dderbynnydd niwclear trefnu effeithiau amrywiol DAMPs i lawr yr afon. Felly, dangoswyd bod un o'r ddau hyrwyddwr genynnau PTHrP gwahanol, P2, yn cynnwys safleoedd rhwymo NF-. Cadarnhaodd profion imiwnodiad cromatin y rhwymiad in vivo o is-unedau p50 a c-Rel o NF- i'r hyrwyddwr P2 tra bod y dull adroddwr genynnau yn dangos y dadreoleiddiad a yrrir gan NF- o hyrwyddwr P2 o PTHrP.62A motiff cyffredin yn y cyfryw Mae llwybrau trawsgludo signal sy'n arwain at actifadu/gostwng genynnau trawsgrifiadol yn ffenestr amser gyfyngedig iawn, a reolir fel arfer gan y dolenni adborth negyddol.63 Mae hwn yn fecanwaith a warchodir yn esblygiadol sy'n atal gor-gronni o'r cynhyrchion genynnau targed a all gael a effaith andwyol ar ffisioleg arferol y gell. Mae'n ymddangos bod uwchreoleiddio mynegiant PTHrP ar sail imiwnedd yn y galon yn dilyn patrwm amser o'r fath, er enghraifft, mae lefelau mRNA PTHrP yn cyrraedd uchafbwynt 1-2 awr ar ôl y pigiad endotocsin gyda dychweliad dilynol i'r lefelau gwaelodlin.60 Ar ben hynny, mae effeithiau mewngellol i lawr yr afon o Mae PTHrP yn yr un modd yn fyrhoedlog. 50 Mae’r holl ddata hyn yn siarad o blaid y ddamcaniaeth mai un o ganlyniadau’r imiwnedd cynhenid orweithredol- ar batholegau cardiaidd yw sefydlu mynegiant PTHrP sy’n sbarduno sbectrwm o effeithiau mewngellol a fyddai’n cyfyngu ar effaith andwyol amrywiol fodylyddion imiwn fel fel PAMPs a DAMPs ar y cartrefostasis calsiwm ac felly adfer priodweddau contractile cardiomyocytes. Gellir hefyd awgrymu bod dyledusi batrwm amserol penodol y rhaeadru signalau a gychwynnwyd gan PTHrP, gallai effeithiau cardioprotective o'r fath chwarae rhan bwysig yng nghamau cynnar (aciwt) patholegau cardiaidd a yrrir gan imiwnedd. O ystyried y cyfoeth enfawr o ddata sy'n cefnogi'r ddamcaniaeth hon, mae'n sicr yn haeddu astudiaethau trylwyr pellach a allai helpu i ddatblygu dulliau therapiwtig newydd gan ddefnyddio'r ffactorau rheoleiddio calsiwm ar gyfer proffylacsis a/neu therapi cymhlethdodau methiant y galon a yrrir gan imiwnedd.