Mae Gwanhad Cardiaidd PI3K P110 yn Oedi Heneiddio Ac Yn Ymestyn Oes

Mae ffosffoinositide 3-kinase (PI3K) yn elfen allweddol o'r llwybr signalau inswlin sy'n rheoli metaboledd cellog a thwf. Mae treigladau colli-swyddogaeth mewn signalau PI3K ac effeithwyr eraill i lawr yr afon o'r llwybr signalau inswlin yn ymestyn oes amrywiol organebau model. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod yr effaith pro-hirhoedledd yn rhyw-benodol ac mae llygod ifanc sydd â llai o signalau PI3K â risg uwch o glefyd y galon. Felly, mae'n parhau i fod yn aneglur a yw ataliad PI3K yn strategaeth ddilys i ohirio heneiddio ac ymestyn y rhychwant iechyd mewn bodau dynol. Yn ddiweddar, dangoswyd bod llai o weithgarwch PI3K mewn cardiomyocytes yn oedi twf cardiaidd, gan achosi cyfangedd is-normal a gallu gweithredol cardio-pwlmonaidd, yn ogystal â risg uwch o farwolaethau yn ifanc. Mewn cyferbyniad llwyr, mewn llygod oedrannus, gostyngodd gwanhad arbrofol signalau PI3K y dirywiad oedran-ddibynnol mewn gweithrediad cardiaidd ac ymestyn hyd oes uchaf, gan awgrymu effaith deuphasig PI3K ar iechyd cardiaidd a goroesiad. Roedd effeithiau gwrth-heneiddio cardiaidd llai o weithgaredd PI3K yn cyd-daro â gwell ffosfforyleiddiad ocsideiddiol ac roedd angen mwy o fflwcs awtoffagic. Mewn bodau dynol, dangosodd calonnau methu allblanedig gynnydd mewn signalau PI3K, fel y nodir gan fwy o ffosfforyleiddiad o'r serine / threonine-protein kinase AKT. Felly, gallai targedu PI3K sy'n benodol i gardiaidd yn hwyr mewn bywyd fod â photensial therapiwtig mewn heneiddio cardiaidd a chlefydau cysylltiedig.

Geiriau allweddol:PI3K, IGF1, signalau inswlin, cardiomyopathi, methiant y galon, heneiddio, awtoffagi, camweithrediad mitocondriaidd

Yn ôl astudiaethau perthnasol,Cistancheyn llysieuyn cyffredin sy'n cael ei adnabod fel "y llysieuyn gwyrthiol sy'n ymestyn bywyd". Ei brif gydran yw cistanoside, sydd ag effeithiau amrywiol megisgwrthocsidiol, gwrthlidiol,ahyrwyddo swyddogaeth imiwnedd. Y mecanwaith rhwng cistanche acroen gwynnuyn gorwedd yn effaith gwrthocsidiol cistancheglycosidau. Mae melanin mewn croen dynol yn cael ei gynhyrchu gan ocsidiad tyrosin sy'n cael ei gataleiddio gantyrosinase, ac mae'r adwaith ocsideiddio yn gofyn am gyfranogiad ocsigen, felly mae'r radicalau di-ocsigen yn y corff yn dod yn ffactor pwysig sy'n effeithio ar gynhyrchu melanin. Cistanche yn cynnwyscistanoside, sy'n gwrthocsidiol a gall leihau'r genhedlaeth o radicalau rhydd yn y corff, gan atal cynhyrchu melanin.

cistanche para que serve

Cliciwch ar Atodiad Cistanche Tubulosa

Am fwy o wybodaeth:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Mae disgwyliad oes yn parhau i godi ledled y byd, ac felly hefyd nifer yr achosion a baich economaidd-gymdeithasol clefydau cronig sy'n gysylltiedig ag oedran. Ymhlith y rhain, mae anhwylderau cardiofasgwlaidd yn parhau i fod yn brif achos colli blynyddoedd bywyd iach a marwolaethau dilynol. Felly, mae angen diffinio'r mecanweithiau moleciwlaidd a cellog sy'n pennu cyflymder heneiddio cardiaidd ar gyfer datblygu ymyriadau newydd a allai wella canlyniadau mewn clefyd cardiofasgwlaidd, y tu hwnt i osgoi ffactorau risg traddodiadol. Mae atal y llwybr signalau (IIS) ffactor twf tebyg i inswlin/inswlin yn fecanwaith a warchodir yn esblygiadol i ohirio heneiddio organebau. Mae treigladau colli-swyddogaeth mewn cydrannau allweddol o'r llwybr IIS yn ymestyn hyd oes amrywiol organebau, yn amrywio o furum i gnofilod [1, 2]. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod maint effaith gwrth-heneiddio o'r fath yn dibynnu ar ryw a chefndir genetig anifeiliaid a brofwyd [3]. Gan fod angen IIS ar gyfer twf a metaboledd arferol, mae'n rhaid i astudiaethau pellach - ar dargedau taladwy'r llwybr IIS ac yn ddelfrydol ar ffurf math penodol o gelloedd - benderfynu a yw atal y llwybr IIS yn strategaeth ddilys a diogel i gywasgu afiachusrwydd mewn bywyd hwyr. bodau dynol. Yn hyn o beth, mae llygod oedrannus gyda llai o weithgaredd cardiaidd ffosffoinositide 3-kinase (PI3K), effeithydd allweddol i lawr yr afon o'r llwybr IIS, yn arddangos swyddogaeth cardiaidd cadwedig a mynegiant llai o farcwyr heneb [4]. Mewn cyferbyniad, mae llygod ifanc ag ataliad cardiomyocyte-benodol o PI3K yn fwy tueddol o gael cardiomyopathi ymledol ac isgemig, o leiaf pan gânt eu hysgogi gan lawdriniaeth yn ifanc [5, 6]. Er mwyn datrys y canfyddiadau gwahanol hyn, gwnaethom gynnal astudiaeth hirdymor gynhwysfawr, lle gwnaethom asesu iechyd cardiaidd a goroesiad dau fodel llygoden trawsenynnol gyda signalau PI3K cardiaidd cynyddol neu lai trwy gydol oes [7].

Gwelsom fod llygod sy'n cynnal isoform PI3K p110 anactif yn benodol mewn myocytes cardiaidd (dnPI3K) yn dangos twf cardiaidd oedi, cyfangedd isnormal, a gallu gweithredol cardio-pwlmonaidd gwanedig, gan arwain at risg uwch annormal o farwolaethau yn ystod bywyd cynnar. Mewn cyferbyniad, dangosodd llygod dnPI3K oed ddirywiad oed-ddibynnol mewn swyddogaethau systolig a diastolig cardiaidd, wrth gefn swyddogaethol cardiaidd wedi'i gadw, llai o ailfodelu cardiaidd yn ogystal â bio-ynni myocardaidd gwell, a oedd yn gysylltiedig â goroesiad estynedig yn ystod cyfnodau bywyd hwyr. Yn fecanyddol, roedd oedi wrth heneiddio cardiaidd mewn llygod dnPI3K yn cyd-daro â fflwcs awtoffagic actifedig yn y galon. Diddymodd ataliad awtophag gan ddefnyddio'r asiant lysosomotropic hydroxychloroquine y rhan fwyaf o'r buddion a welwyd mewn calonnau dnPI3K oed, gan nodi bod gan awtoffagi swyddogaethol rôl achosol yn effeithiau cardioprotective diwedd oes o lai o weithgaredd PI3K.

cistanche amazon

I'r gwrthwyneb, arweiniodd mwy o signalau IIS-PI3K mewn llygod a oedd yn gorfynegi'r ffactor twf dynol tebyg i inswlin-1 mewn myocytes cardiaidd (IGF1Rtg) at dwf cynyddol y galon, gweithrediad contractile uwch-normal, a mwy o gapasiti ymarfer corff. Fodd bynnag, datblygodd llygod IGF1Rtg oed arwyddion o heneiddio cardiaidd cyflymach, fel y dangosir gan lai o gyfanrwydd a chamweithrediad diastolig gwaethygu, gan arwain at anoddefiad ymdrech, cyfaddawdu gallu gweithredol cardio-pwlmonaidd, tagfeydd ysgyfaint, a hyd oes byrrach. Roedd llygod IGF1Rtg oed hefyd yn arddangos mwy o ffibrosis fentriglaidd chwith yn ogystal ag ailfodelu atrïaidd chwith difrifol, gan awgrymu symudiad cysylltiedig ag oedran o hypertroffedd ffisiolegol tuag at gardiomyopathi hypertroffig. Roedd heneiddio cardiaidd cynamserol mewn llygod IGF1Rtg yn cydberthyn â chamweithrediad mitocondriaidd a llai o botensial gwrthocsidiol, yn debygol oherwydd awtophagi cardiaidd wedi'i rwystro. I gefnogi'r syniad hwn, cafwyd llai o fflwcs awtoffagig cyn datblygu'r effeithiau cardiaidd niweidiol hyn, tra bod adfywiad awtoffagi gan y cyfyngiad caloric sbermidin mimetig yn atal dirywiad ffosfforyleiddiad ocsideiddiol a mecanweithiau gwrthsefyll straen, a thrwy hynny yn cadw swyddogaeth gardiaidd ac yn amddiffyn llygod IGF1Rtg oed rhag y galon. methiant [8].

Mae ein canfyddiadau yn debygol o fod yn berthnasol yn glinigol oherwydd i ni arsylwi gorfynegiant IGF1R cardiaidd a mwy o ffosfforyleiddiad o'r serine / threonine-protein kinase AKT mewn samplau fentriglaidd chwith o gleifion â chardiomyopathi ymledol nad yw'n isgemig, sy'n dynodi signalau cardiaidd IIS-PI3K actifedig mewn methiant y galon. I lawr yr afon i PI3K, canfuom darged mamalaidd cynyddol o ffosfforyleiddiad ataliol dibynnol rapamycin (MTOR) o unc-51-fel awtophag yn actifadu kinase 1 (ULK1) [9]. Yn ddiddorol, ac yn wahanol i galonnau dynol sy'n methu, ni ddangosodd rhoddwyr â hypertroffedd digolledu (hy, swyddogaeth wedi'i gadw, er gwaethaf mwy o ailfodelu) unrhyw arwyddion o gynnydd mewn signalau IIS-PI3K o gymharu â rheolaethau sy'n cyfateb i oedran heb unrhyw hanes o glefyd y galon, sy'n awgrymu rôl amddiffynnol bosibl o ataliad IIS-PI3K.

cistanche para que serve

I grynhoi, mae oedran yn ymddangos yn ffactor penderfynu allweddol sy'n diffinio rôl signalau PI3K yn y galon. Yn ifanc, mae angen mwy o weithgarwch yr echel IIS-PI3K ar gyfer twf a datblygiad cardiaidd arferol. Fodd bynnag, yn ddiweddarach mewn bywyd mae llai o weithgaredd PI3K yn rhoi effeithiau gwrth-heneiddio, yn debygol trwy flaenoriaethu mecanweithiau rheoli ansawdd cardioprotective, megis awtoffagy, dros dwf cardiaidd diangen (Ffig. 1). Mae perthynas ddeuffasig o'r fath rhwng iechyd cardiaidd a gweithgaredd signalau IIS-PI3K yn cysoni astudiaethau gwrthwynebol blaenorol [4, 6], ac yn awgrymu y gallai ataliad rhannol o PI3K fod yn werth ei ystyried ar gyfer trin methiant y galon a chlefydau cronig eraill sy'n gysylltiedig ag oedran - er ar dos llawer is a mwy diogel na'r hyn a ddefnyddiwyd mewn therapi canser [10, 11]. Fel arall, gallai anwythwyr awtoffagy sy'n dod i'r amlwg a dynwared cyfyngu calorig, fel rhagflaenwyr spermidine a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus) [8, 12-14], gynnig strategaeth sydd ar gael yn rhwydd, ac efallai yn fwy diogel, ar gyfer profi ar unwaith mewn cleifion cardiaidd [15].

DIOLCHIADAU

Ariannwyd y gwaith hwn gan Gronfa Wyddoniaeth Awstria (FWF) drwy grantiau P27637-B28 ac I3301-MINOTAUR i SS. Mae MA yn cydnabod cefnogaeth gan Gymdeithas Cardioleg Awstria (Präsidentenstipendium-ÖKG), Prifysgol Feddygol Graz (Cronfa Start) a'r Comisiwn Ewropeaidd (H2020-MSCA-IF, ger 101025118). Cefnogir GK gan y Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Cymdeithas "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); rhodd gan Elior; Equipex Onco-Pheno-Sgrin; Rhaglen ar y Cyd Ewropeaidd ar Glefydau Prin (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Prosiectau Horizon 2020 yr Undeb Ewropeaidd Oncobiome a Crimson; Fondation Carrefour; Rhaglen Arbenigwr Tramor pen uchel yn Tsieina (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; Imiwno-Oncoleg LabEx (ANR-18-IDEX-0001); Sefydliad Leducq; yr RHU Torino Lumière; Sefydliad Seerave; Trwsio DNA Cell Oncoleg Haenedig SIRIC a Dileu Imiwnedd Tiwmor (SOCRATE); ac Ymchwil Canser a Meddygaeth Bersonol SIRIC (CARPEM). Mae'r astudiaeth hon yn cyfrannu at yr IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. Mae KT yn cydnabod cefnogaeth gan brosiect MESI-STRAT (Cytundeb Grant 754688), Rhwydwaith Hyfforddiant Arloesol PoLiMeR (Cytundeb Grant Marie Skłodowska-Curie 812616 ), rhaglen ARDRE (cytundeb grant Marie Skłodowska-Curie Rhif 847681), a dderbyniodd gyllid gan yr Undeb Ewropeaidd. Rhaglen Ymchwil ac Arloesi Horizon 2020 yr Undeb, a phartneriaeth PARC sydd wedi derbyn cyllid gan Raglen Ymchwil ac Arloesi Horizon Europe yr Undeb Ewropeaidd o dan Gytundeb Grant Rhif 101057014. Cefnogir AH gan Gronfa Wyddoniaeth Tyrolean (TWF; cytundeb grant F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

GWRTHDARO DIDDORDEB

Mae GK wedi bod yn dal contractau ymchwil gyda Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. Mae GK wedi bod yn ymgynghori ar ran Reithera. Mae GK ar Fwrdd Cyfarwyddwyr Sefydliad Bristol Myers Squibb Ffrainc. Mae GK yn gyd-sylfaenydd gwyddonol everImune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, a Therafast Bio. GK yw dyfeisiwr patentau sy'n cwmpasu targedu therapiwtig heneiddio, canser, ffibrosis systig, ac anhwylderau metabolig. Nid oes gan yr awduron eraill ddim i'w ddatgan. Mae gan TE fuddiannau ecwiti ac mae'n gynghorydd ar gyfer The Longevity Labs (TLL). Mae TE hefyd yn ddyfeisiwr patentau sy'n cwmpasu'r defnydd o spermidine ar gyfer buddion iechyd. Mae MA a SS yn ymwneud â chais am batent sy'n delio ag effeithiau cardiometabolig mimetigau cyfyngu calorig, fel sbermidin a nicotinamid.

cistanche tubulosa supplement

HAWLFRAINT

CYFEIRIADAU

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ, a Vanhaesebroeck B (2013). Mae anactifadu p110 PI3K hirdymor yn cael effaith fuddiol ar fetaboledd. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM, a Barzilai N (2016). Yr Echel Somatotropig mewn Heneiddio Dynol: Fframwaith ar gyfer y Sefyllfa Bresennol o Wybodaeth ac Ymchwil yn y Dyfodol. Cell Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Gwerthu C (2015). Adolygiad bach: Cymhlethdodau IGF / Arwyddion Inswlin wrth Heneiddio: Pam nad yw Pryfed a Mwydod yn Bobl. Mol Endocrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/fi.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, a Shioi T (2009). Mae ataliad ffosffoinositide 3-kinase yn atal heneiddio cardiaidd mewn llygod. Cylchrediad 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CYLCHREDIADAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM, ac Izumo S (2003). Mae ffosffoinositide 3-kinase(p110alpha) yn chwarae rhan hanfodol wrth sefydlu hypertroffedd cardiaidd ffisiolegol, ond nid patholegol. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ, a McMullen JR (2010). Mae PI3K(t110 alpha) yn amddiffyn rhag methiant y galon a achosir gan gnawdnychiant myocardaidd: adnabod miRNA ac mRNA a reoleiddir gan PI3K. Arterioscler Thromb Fasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AC, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G, a Sedej S (2022). Cywiro Ffactor Twf Tebyg i Inswlin Cardiaidd 1 Derbynnydd Arwyddion i Hybu Iechyd a Hirhoedledd. Cylchrediad 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CYLCHREDIADAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G, a Sedej S (2022). Mae sbermidin yn drech na INSR (derbynnydd inswlin) - IGF1R (derbynnydd ffactor twf 1 tebyg i inswlin) - ataliad cyfryngol o awtophag yn y galon sy'n heneiddio. Autoffagi 1–3. doi: 10.1080/15548627. 2022. 2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S, ac Abdellatif M (2021). Targedu Echel Mitocondria-Proteostasis i Oedi Heneiddio. Blaen Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE, a Mayer IA (2019). Rheoli gwenwyndra i atalyddion PI3K sy'n benodol i isoform. Annals of Oncoleg 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A, a Hirsch E (2021). Rolau phosphatidyl inositol 3 kinase gamma (PI3K ) mewn clefydau anadlol. Straen Cell 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S, a Kroemer G (2021). NAD ynghyd â Metabolaeth mewn Iechyd Cardiaidd, Heneiddio a Chlefyd. Cylchrediad 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CYLCHREDIADAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Llofnodwr SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S, a Madeo F (2016). Cardioprotection ac ymestyn oes gan y polyamine spermidine naturiol. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G, a Sedej S (2021). ). Nicotinamide ar gyfer trin methiant y galon gyda ffracsiwn alldafliad cadw. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S, ac Abdellatif M (2022). Therapi metabolaidd ar gyfer rheoli methiant y galon gyda ffracsiwn alldafliad cadw. J Mol Cell Cardiol 168:68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Nutlin-3a Ar gyfer Dirywiad Macwlaidd sy'n Gysylltiedig ag Oedran

Potensial Gwrthocsidiol a Gwrth-heneiddio Ffurfiant Peptid (Gal2-Pep) Wedi'i Gyfuno ag Asid Galig