Cydgrynhoi Cof sy'n Benodol i Gelloedd Wedi'i Ysgogi Gan Reolaeth Drosiadol

Mae grŵp Dr. Sonenberg wedi cyfrannu'n sylweddol at y ddealltwriaeth o reolaeth drosiadol mewn dysgu a chof. Mewn erthygl Nature ddiweddar, fe wnaethant adrodd ymhellach ar y rheolaeth drosiadol sy'n benodol i'r math o gell sy'n sail i gydgrynhoi cof.1 Mae potentiation hirdymor (LTP) wedi'i gydnabod yn eang fel un o'r prif fodelau cellog o ddysgu a chof.

Cliciwch icistanche doe ar gyfer gwella cof

Yn gyffredinol, mae dwy gydran o LTP sy'n cael eu gyrru gan wahanol ysgogiadau a mecanweithiau. Mae cyfnod cynnar LTP (E-LTP) a chof tymor byr (STM) yn cael eu dwyn i gof am gyfnodau byr ac maent yn rhai dros dro, gan ddibynnu'n bennaf ar addasiadau i broteinau sy'n bodoli eisoes. Mae cyfnod hwyr LTP (L-LTP) a'r cof hirdymor dilynol (LTM) yn cael eu hysgogi gan ysgogiad cryf ac ailadroddus ac maent yn para'n hir, sy'n gofyn am synthesis protein newydd.2

Gall gostwng y trothwy ar gyfer sefydlu LTP hwyluso'r newid o E-LTP i L-LTP ac arwain at gydgrynhoi cof. Felly, mae dehongli'r peiriannau moleciwlaidd penodol sy'n gyrru ffurfio LLTP yn hanfodol ar gyfer deall dysgu a chof. Darganfu grŵp Dr Sonenberg yn flaenorol fod ffactor cychwyn ewcaryotig 2 (eIF2), prif reolwr synthesis protein, yn un switsh moleciwlaidd rhwng STM a LTM.3

Mewn rhifyn diweddar o Nature o'r enw "eIF2 yn rheoli cydgrynhoi cof trwy niwronau cyffroi a somatostatin", eglurodd yr un grŵp ymhellach fecanweithiau cell-math-benodol o atgyfnerthu cof a yrrir gan eIF2.1 eIF2 yw'r gydran ffosfforyladwy o'r cymhleth teiran eIF2, sy'n gyrru cychwyn cyfieithu.

Mewn ewcaryotau uwch, gall yr is-uned eIF2 gael ei ffosfforyleiddio gan bedwar kinases o dan ymateb straen integredig (ISR), sef PERK, PKR, HRI, a GCN2 (Ffig. 1a). Mae eIF2 ffosfforyleiddiad (p-eIF2 ) yn Ser51 yn atal cyfieithiad cyffredinol yn sylweddol, tra'n uwchreoleiddio'n baradocsaidd is-set o mRNAs gyda fframiau darllen agored i fyny'r afon fel Atf4.

Ar y llaw arall, gall ffosffatasau fel y cyfadeiladau GADD34/PP1c a CReP/PP1c ddadffosfforyleiddio eIF2 . 4 Gall dysgu leihau lefelau p-eIF2, o bosibl trwy fodel mecanistig sy'n cynnwys rheoleiddio gweithgaredd kinase, megis GCN2, y prif kinase eIF2 yn yr ymennydd (Ffig. 1a). Dangosodd ymchwil gan ddefnyddio GCN2 -/ - llygod mwy o drawsgrifio genynnau a L-LTP gwell, gan arwain at LTM ar ôl cyflawni tasgau hyfforddi gwan.

Yn ystod prosesau dysgu, trwy leihau GCN2 ac o ganlyniad lleihau p-eIF2 , efallai y bydd llai o ataliad ar drawsgrifio genynnau sy'n ddibynnol ar CREB, gan hwyluso L-LTP ac arwain at gydgrynhoi cof.5 Yn unol â'r syniadau bod L-LTP yn dibynnu ar brotein newydd synthesis a bod p-eIF2 yn atal cyfieithu, canfu grŵp Dr. Sonenberg ymhellach fod p-eIF2 yn amharu ar LTM. Mewn cyferbyniad, mae ataliad p-eIF2 yn gwella LTM,3 gan ddadlau o blaid eIF2 fel switsh moleciwlaidd ar gyfer cof.

Fodd bynnag, bu farw llygod â threiglad homosygaidd anffosfforylatadwy Ser51Ala Eif2a o fewn 1 diwrnod ar ôl genedigaeth.3 Felly, mae'n hanfodol targedu p-eIF2 yn benodol i osgoi sgîl-effeithiau annymunol. Yn yr erthygl Natur ddiweddar hon, mae Sharma et al. datgelodd fod eIF2 yn hwyluso cydgrynhoi cof, yn enwedig mewn niwronau cynhyrfus a somatostatin (SST) sy'n mynegi niwronau ataliol.1

Ar ddechrau'r erthygl hon, canfu'r awduron fod p-eIF2 yn cael ei leihau trwy ddysgu gweithredol mewn modd sy'n benodol i gell, sy'n digwydd mewn niwronau ataliol cynhyrfus ac sy'n mynegi SST. Felly, fe wnaethant brofi'r ddamcaniaeth bod eIF2 yn rheoleiddio cydgrynhoi cof trwy reolaethau trosiadol mewn niwronau cynhyrfus a SST ynghyd â niwronau ataliol trwy ddileu p-eIF2 sy'n benodol i gell.

Er mwyn sicrhau bod peIF2 yn cael ei ddileu yn effeithiol heb farwoldeb, defnyddiodd yr astudiaeth hon lygoden drawsgenig yn cario Ser mutant homosygaidd anffosfforylatadwy Eif2a51- Ala a math gwyllt Eif2a transgene gyda safleoedd lox ar y naill ochr a'r llall (Eif2aA/ A fTg plus ). Trwy groesi Eif2aA/AfTg ynghyd â llygod gyda gwahanol lygod Cre-expressing, cafodd p-eIF2 ei ddileu yn ddetholus mewn niwronau cynhyrfus (yn llygod Eif2a cKICamk2a), niwronau ataliol (yn llygod Eif2a cKIGad2), SST ynghyd â niwronau ataliol (yn Eif2a cKISst llygod). a niwronau ataliol parvalbumin (PVALB plus ) (mewn llygod Eif2a cKIPvalb), yn y drefn honno.

Ymchwiliodd yr awduron yn gyntaf i effaith dileu p-eIF2 ar gydgrynhoi cof mewn niwronau cyffrous. Er na chafodd STM ei effeithio ar y lefel ymddygiadol, cafodd LTM ei wella'n sylweddol mewn llygod Eif2a cKICamk2a. Fe wnaeth arbrawf dilysu yn chwistrellu AAV9-Camk2a-Cre i mewn i hippocampi llygod Eif2aA/AfTg a hefyd wella LTM.

Mae ymchwil flaenorol wedi dangos bod p-eIF2 yn atal synthesis protein ar y lefel drosiadol.4 Yn ôl y disgwyl, roedd dileu p-eIF2 mewn niwronau cyffroi yn gwella synthesis protein ac wedi arwain at broffil trosiadol tebyg â phrosesau dysgu. Mae synthesis protein yn rhagofyniad ar gyfer L-LTP, y mecanwaith tybiedig sy'n sail i LTM.

Yn unol â chanfyddiadau blaenorol bod p-eIF2 yn amharu ar L-LTP, mae dileu p-eIF2 3 mewn niwronau cynhyrfus wedi gwella mewnbynnau cynhyrfu tra'n lleihau mewnbynnau ataliol, gan hwyluso'r newid o E-LTP i L-LTP. Gyda'i gilydd, mae canlyniadau'r tair agwedd uchod yn dangos bod dileu p-eIF2 mewn niwronau cynhyrfus yn gwella cyfieithu protein sy'n sail i sefydlu L-LTP, a thrwy hynny hwyluso cydgrynhoi LTM (Ffig. 1b).

Gan ddefnyddio dulliau tebyg, ymchwiliodd yr awduron ymhellach i effaith dileu p-eIF2 mewn niwronau ataliol. Canfuwyd bod abladiad p-eIF2 mewn niwronau ataliol (mewn llygod Eif2a cKIGad2) neu SST ynghyd â niwronau ataliol (mewn llygod Eif2a cKISst) yn hwyluso cydgrynhoi cof yn sylweddol.

Ar ben hynny, fe wnaethant ddatgelu trwy arbrofion electroffisiolegol y gallai dileu p-eIF2 mewn SST ynghyd â niwronau ataliol hyrwyddo cydgrynhoi cof trwy ddau fecanwaith: atal niwronau cyffroi, a thrwy hynny hwyluso ymsefydlu LTP ac atal mewnbynnau o'r cortecs entorhinal. Er bod dileu p-eIF2 mewn PVALB ynghyd â niwronau ataliol hefyd yn gwella cyfieithu protein cyffredinol, nid oedd yn effeithio ar LTP neu LTM.

Ar y cyfan, dyma'r astudiaeth gyntaf sy'n dehongli'r mecanweithiau cell-math-benodol o atgyfnerthu cof a reolir gan ffosfforyleiddiad eIF2. Mae cyfieithiad cyffredinol uwch mewn niwronau cyffrous yn hwyluso mynegiant L-LTP, tra bod newidiadau mewn SST ynghyd â niwronau ataliol yn hyrwyddo cof ar lefel y gylched.

Gall y ddau fath hyn o niwronau weithio mewn cytgord i hwyluso cydgrynhoi cof (Ffig. 1b). Ar ben hynny, mae ffosfforyleiddiad eIF2 yn digwydd mewn amrywiol gyflyrau straen ac anhwylderau niwrolegol; felly, gallai deall mwy am ei fynegiant cell-math-benodol yn ystod dysgu a chof gynnig goblygiadau clinigol. Er enghraifft, mae p-eIF2 a thri kinases sy'n ymateb i straen (PKR, PERK, GCN2) yn cael eu hactifadu mewn clefyd Alzheimer, oherwydd yr ymateb protein heb ei blygu a ysgogir gan agregau A, a tau oligomers.4

Gallai'r cynnydd p-eIF2 waethygu colli cof ymhellach, gan ffurfio cylch dieflig. Serch hynny, mae ffosfforyleiddiad eIF2 yn broses ddeinamig y gellir ei gwrthdroi trwy ddysgu gweithredol (Ffig. 1a). Mae'n awgrymu dolen gadarnhaol o ddysgu a chof: ar y naill law, mae dysgu fel y cyfryw yn hyrwyddo ffurfio LTM; ar y llaw arall, yn fecanyddol, mae dysgu yn lleihau p-eIF2, gan hwyluso cydgrynhoi LTM. Mae'r astudiaeth hon yn dangos bod rheolaeth drosiadol sy'n benodol i gell trwy ffosfforyleiddiad eIF2 yn hanfodol i gydgrynhoi cof.

Ffig. 1 Rôl ffosfforyleiddiad eIF2 mewn cydgrynhoi cof. gall kinases PERK, PKR, HRI, a GCN2 ffosfforyleiddio eIF2 yn ystod ymateb straen integredig (ISR); tra bod gweithgaredd ffosffatas o gyfadeiladau GADD34/PP1c a CReP/PP1c yn achosi dadffosfforyleiddiad. Gall dysgu leihau ffosfforyleiddiad eIF2, gan arwain at fwy o gyfieithu protein cyffredinol a hwyluso cydgrynhoi cof. Mae modiwleiddio gweithgaredd kinase, megis lleihau gweithgaredd GCN2, yn un mecanwaith arfaethedig y tu ôl i leihau p-eIF2 sy'n gysylltiedig â dysgu. 5 b Mae dileu ffosfforyleiddiad eIF2 (p-eIF2 ) mewn niwronau somatostatin (SST) a niwronau cyffroi yn arwain at gydgrynhoi cof trwy wahanol lwybrau ymreolaethol. Mewn SST plus niwronau, mae abladiad o p-eIF2 yn arwain at fwy o gyfieithu protein cyffredinol, llai o signalau ataliol i niwronau pyramidaidd yr hippocampus, a all ostwng y trothwy sy'n ofynnol ar gyfer anwythiad L-LTP gan arwain o'r diwedd at fwy o gof hirdymor. Mae abladiad p-eIF2 mewn niwronau cynhyrfus yr hippocampus hefyd yn gwella cyfieithu protein, gan arwain at fwy o fewnbynnau cynhyrfus a llai o rai ataliol, sy'n gwella L-LTP ac yn arwain at gydgrynhoi cof. Delwedd wedi'i chreu gyda Biorender.com

Sut mae Cistanche yn gwella cof?

Mae Cistanche yn atodiad llysieuol sydd wedi'i ddefnyddio'n draddodiadol mewn meddygaeth Tsieineaidd i hyrwyddo iechyd a lles cyffredinol, gan gynnwys swyddogaeth wybyddol. Mae astudiaethau wedi dangos bod Cistanche yn cynnwys cyfansoddion a allai helpu i wella cof a swyddogaeth wybyddol trwy gynyddu llif gwaed a chyflenwad ocsigen i'r ymennydd, lleihau llid, a diogelu celloedd yr ymennydd rhag difrod a achosir gan radicalau rhydd.

Ar ben hynny, mae Cistanche yn gyfoethog mewn gwrthocsidyddion, a all helpu i leihau straen ocsideiddiol a gwella swyddogaeth yr ymennydd. Mae gwrthocsidyddion yn helpu i niwtraleiddio radicalau rhydd a moleciwlau ansefydlog a all achosi niwed i gellbilenni a strwythurau eraill yn yr ymennydd. Yn gyffredinol, nid yw'r union fecanwaith y mae Cistanche yn ei ddefnyddio i wella cof yn cael ei ddeall yn llawn, ond credir ei fod oherwydd ei allu i wella iechyd a gweithrediad yr ymennydd.

RENGLYNION

1. Sharma, V. et al. Mae eIF2 yn rheoli cydgrynhoi cof trwy niwronau cyffroi a somatostatin. Natur 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Bioleg foleciwlaidd storio cof: deialog rhwng genynnau a synapsau. Gwyddoniaeth 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et al. Mae ffosfforyleiddiad eIF2 yn rheoleiddio'r newid o blastigrwydd a chof synaptig tymor byr i dymor hir yn ddeugyfeiriadol. Cell 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Rheoleiddio niwronaidd o swyddogaeth eIF2 mewn iechyd ac anhwylderau niwrolegol. Tueddiadau Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et al. Rheolaeth drosiadol o blastigrwydd synaptig hippocampal a chof gan yr eIF2 kinase GCN2. Natur 436, 1166–1173 (2005).