Pennod 2: Amddiffyn Arennol Gyda Atalyddion SGLT2: Effeithiau mewn Clefyd Acíwt A Chronig ar yr Arennau

Am fwy o wybodaeth. cyswllttina.xiang@wecistanche.com

Tystiolaeth Ychwanegol gan Boblogaethau â Diabetes a Hebddynt

Roedd y treialon llai DAPA-HF ac EMPEROR (gyda dapagliflozin ac empagliflozin yn y drefn honno) yn cynnwys cleifion â diabetes a heb ddiabetes, pob un ohonynt wedi cael diagnosis o fethiant y galon gyda HFrEF[22,23]. Er bod y treialon hyn yn canolbwyntio ar ddigwyddiadau CV, fe wnaethant adrodd am lai o ddirywiad o gyfansawdd arennol gyda'r defnydd o atalydd SGLT2, yn enwedig cyfradd arafach o ostyngiad mewn eGFR ar gyfer pobl â diabetes a hebddo yn annibynnol ar statws arennol sylfaenol (Tabl 4)[53 , 54].

Tabl 4 Hap-dreialon rheoledig mawr lle cafodd digwyddiadau arennol eu mesur mewn 'poblogaethau cymysg o unigolion â diabetes math 2 a hebddo a gafodd driniaeth ag atalydd SGLT2. Mynegai màs y corff BM, cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig eGFR, methiant y galon HFrEF gyda llai o ffracsiwn alldaflu, cymhareb albwmin-creatinin wrin UACR. Mae gwerthoedd ar gyfer y cyfansawdd arennol yn gymarebau perygl gyda chyfyngau hyder o 95 y cant. * Roedd cyfansoddion arennol yn amrywio rhwng treialon: DAPA-CKD, Yn fwy na neu'n hafal i ostyngiad o 50 y cant yn eGFR, cam diweddclefyd arennolor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 diwrnod) gostyngiad mewn eGFR, clefyd arennol cam diwedd neu farwolaeth arennol: Llai o EMPEROR, trawsblannu arennau dialysis neu leihad parhaus o eGFR gan Fwy na neu'n hafal i 40 y cant neu eGFR<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/munud/1.73 yn fwy o eGFR<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

Recriwtiodd y treial llai EMPEROR bobl ag eGFR i lawr i 20 ml/munud/1.73 m² (cymedr 62 ml/mun/1.73 m²) a nododd fod y defnydd o empagliflozin yn lleihau cyfansawdd arennol (gostyngiad parhaus mewn eGFR, dialysis neu drawsblannu arennol) gan 50 y cant [54]. Hefyd, roedd y gostyngiad mewn eGFR yn sylweddol arafach gydag empagliflozin nag â plasebo (cymedr -0.55 yn erbyn -2.28 ml/min/1.73 m²/blwyddyn).

Mae nifer o astudiaethau i asesu effeithiau hirdymor ataliad SGLT2 mewn unigolion nad ydynt yn ddiabetig â nam arennol yn mynd rhagddynt bellach, yn benodol, y treial EMPA-KIDNEY(Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)cynnwys defnyddio empagliflozin mewn pobl ag eGFR i lawr i 20 ml/mun/1.73 m².

Cliciwch yma i wybod am fuddion echdynnu cistanche tubulosa

Mecanweithiau Arennol Atalyddion SGLT2

Mae'r treialon clinigol a ddisgrifir uchod wedi nodi'n gyson y gall defnyddio atalydd SGLT2 ddarparu amddiffyniad arennol trwy ostyngiad yn y gyfradd eGFR a llai o albwminwria yn dechrau neu'n symud ymlaen. Mae hyn wedi'i weld mewn pobl â diabetes a hebddo ac mae'n ymddangos ei fod yn annibynnol ar gam CKD, graddau albwminwria, ethnigrwydd, oedran, rhyw, gostyngiad ym mhwysau'r corff, neu bresenoldebclefyd cardiofasgwlaidd. Er bod llai o glucowenwyndra sy'n gysylltiedig â gwelliannau parhaus mewn homeostasis glwcos yn lleihau'r risgiau a difrifoldeb cymhlethdodau arennol mewn diabetes math 2, waeth beth fo'r feddyginiaeth gostwng glwcos [33·], mae'n ymddangos bod y buddion arennol a gynigir gan atalyddion SGLT2 ychydig yn fwy ac yn gyflymach o'r cychwyn. yn hytrach na gostyngiadau dwysach mewn glwcos ac nid ydynt yn dangos llawer o gysylltiad â'u heffaith glycemig. Felly beth allai fod y mecanweithiau?

Diuresis Osmotig, Natriwretig, a Hypovolaemia Wrth gychwyn atalydd SGLT2, mae'r glwcoswria cychwynnol yn gysylltiedig â diuresis osmotig a natriuresis. Gall y diuresis osmotig fod hyd at 400 ml y dydd yn dibynnu ar yr hyperglycemia ond mae'n cilio wrth i'r hyperglycemia gilio. Mae'r natriuresis yn gymedrol ac yn bennaf dros dro, gydag ychydig neu ddim newid parhaol i ysgarthiad sodiwm ffracsiynol neu grynodiadau electrolyt plasma, o bosibl yn adlewyrchu upregulation cydadferol o aldosterone [55-58]. Er bod yr effeithiau cychwynnol hyn yn debygol o gyfrannu at ostyngiad mewn cyfaint plasma a gostyngiad mewn pwysedd gwaed, nid ydynt yn cyd-fynd â chynnal pwysedd gwaed is[59, 60]. Er y bydd pwysedd gwaed is yn sicr yn cyfrannu at amddiffyniad arennol, mae'n ymddangos bod y buddion a adroddir gyda defnyddio atalyddion SGLT2 yn fwy cyson ac yn fwy na'r hyn a nodwyd gyda therapi diwretig [61], gan gynnwys o bosibl wahaniaethau mewn ailddosbarthu hylif rhwng y tu mewn a'r tu allan. adrannau cellog gydag atalyddion SGLT2 a diwretigion thiazide a dolen safonol [62].

Adborth Tubuloglomerwlaidd

Mae atal SGLT2 yn gadael crynodiad uwch na'r arfer o sodiwm yn lwmen y tiwbyn procsimol. Mae'r sodiwm hwn yn mynd trwy ddolen Henle ac yn cael ei synhwyro gan gelloedd y macwla densa ar ben yr aelod esgynnol [63·e,64,65]. Mae'r defnydd o'r sodiwm hwn gan y celloedd macwla yn fwy na chynhwysedd eu Na plws -K ynghyd ag ATPase yn y bilen fasochrol gan achosi crynodiad uwch o sodiwm mewngellol. Mae hyn yn creu graddiant osmotig sy'n achosi'r celloedd i chwyddo a gollwng ATP ar draws y bilen fasochrol. Mae'r ATP yn cael ei drawsnewid i adenosine gan niwcleotidase allgellog, ac mae'r adenosine yn clymu i dderbynyddion adenosine A1 ar gelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd sy'n leinio rhydwelïau glomerwlaidd afferol. Mae hyn yn newid fflwcsau calsiwm ac yn achosi vasoconstriction sy'n lleihau llif y gwaed i'r glomerwlws, gan leihau pwysedd mewnglomerwlaidd a thrwy hynny gynnig mecanwaith i gadw hyfywedd glomerwlaidd.

Gallai effeithiau wedi'u cyfryngu gan adenosine ar lifau calsiwm hefyd leihau'r secretion o renin o gelloedd juxtaglomerwlaidd y disgwylir iddynt leihau ffias-gyfyngiad wedi'i gyfryngu gan RAAS. Fodd bynnag, mae rhai astudiaethau wedi nodi cynnydd cychwynnol bach mewn gweithgaredd renin plasma ar ôl cychwyn ataliad SGLT2, ond nid oes unrhyw newidiadau hirdymor cyson clir mewn gweithgaredd RAAS na rhyngweithiadau â rhwystrwyr RAAS wedi'u sefydlu[63·,66,67]. Mae celloedd Macula densa yn mynegi SGLT1 sy'n cyfryngu cymeriant glwcos sy'n gysylltiedig â chynhyrchu nitrig ocsid (NO) [68]. Gall y NO achosi fasodilatiad lleol, ac mae astudiaethau anifeiliaid yn awgrymu y gallai glwcos ychwanegol yn y tiwbyn gynyddu cynhyrchiant NO gan y macwla densa yn ddigonol i effeithio ar hidlo glomerwlaidd [69].

Ocsigeniad Tiwbwl

Mae hyperglycemia yn cynyddu hidlo glwcos sy'n cynyddu ail-amsugno glwcos yn y tiwbyn procsimol. Mae hyn, yn ei dro, yn cynyddu'r defnydd o ocsigen ac yn disbyddu'r cyflenwad ocsigen i ranbarthau pellennig y tiwbyn, yn enwedig y medwla arennol[70,71]. Trwy leihau ail-amsugno glwcos, gall atalyddion SGLT2 wella argaeledd ocsigen, lleihau rhywogaethau ocsigen adweithiol a gwella hyfywedd y medulla. Nid yw hyn yn cael ei gysoni'n hawdd â thystiolaeth bod atalyddion SGLT2 yn cynyddu cynhyrchiad erythropoietin, sydd fel arfer yn gysylltiedig â hypoxemia arennol [72], er ei fod yn helpu i gyfrif am gynnydd mewn hematocrit a fyddai yn ei dro yn cynorthwyo cyflenwad ocsigen. I egluro'r cyfyng-gyngor, awgrymwyd trwy newid y cydbwysedd lipid-glwcos o fetaboledd maetholion ynarenmeinwe, mae ataliad SGLT2 yn newid y broses o gynhyrchu neu signalu ffactorau hypocsia-anwythol (HIFs). Gallai hyn leihau gweithgarwch HIF a/neu hybu gweithgarwch HIF-2, gan ffafrio gostyngiad mewn ffactorau pro-llidiol a ffibrotig tra hefyd yn cynyddu erythropoietin.

Egni Tiwbwl a Chyfnewid Sodiwm-Hydrogen

Mae'r newid mewn metaboledd maetholion a gynigir i effeithio ar HIFs yn gysylltiedig ag adamsugniad gormodol o glwcos mewn diabetes gan achosi newid o ocsidiad asid brasterog i glycolysis ar gyfer cynhyrchu ynni mewn celloedd tiwbaidd procsimol [73,74]. Mae hyn wedyn yn achosi difrod celloedd a ffibrosis trwy groniad o lipid mewngellol, tra bod ataliad SGLT2 yn lleihau dibyniaeth ar gynhyrchu ynni o glwcos, yn cynyddu'r defnydd o asid brasterog, ac yn lleihau difrod celloedd lipotocsig [75].

Mae atalyddion SGLT2 yn atal gweithgaredd y cyfnewidydd sodiwm-hydrogen-3 (NHE-3) sydd â'r potensial i ddylanwadu ar drin sodiwm arennol, asid-sylfaen, a gweithgareddau metabolaidd o leiaf yn rhannol annibynnol ar ataliad glwcos adamsugniad [66,76]. Mae effaith ataliad SGLT2 ar amddiffyniad arennol trwy'r mecanwaith hwn yn aneglur.

Llid a Ffibrosis

Mae nifer o astudiaethau cyn-glinigol a chlinigol wedi nodi bod triniaeth ag atalydd SGLT2 yn gysylltiedig â gostyngiadau mewn marcwyr cylchredeg llid a ffibrosis, yn arbennig ffactor niwclear-KB(NFB), interleukin 6(IL-6), protein chemoattractant monocyte 1 ( MCP{5}}), derbynnydd ffactor necrosis tiwmor 1(TNFR1), matrics metalloproteinase 7 a ffibronectin-1[77]. Ystyrir uchod fecanwaith pro-llidiol posibl sy'n gweithredu yn yr aren trwy newid metaboledd maetholion. Yn ogystal, mae hyperuricemia yn gysylltiedig â mwy o ffibrosis interstitial arennol, ac mae atalyddion SGLT2 yn lleihau asid wrig plasma, yn ôl pob tebyg trwy fwy o ddileu wrate arennol oherwydd cystadleuaeth glwcos ychwanegol ar gyfer y cludwr wrate GLUT9b [78]. Mae'r dystiolaeth bod llai o nephrolithiasis yn gysylltiedig â'r defnydd o atalydd SGLT2 [79].

Mecanweithiau Eraill

Mae nifer o fecanweithiau pellach wedi'u hystyried i gynorthwyo gydag effaith ad-amddiffynnol ataliad SGLT2. Fel y dangosir gan eu gallu i ostwng pwysedd gwaed heb godi cyfradd curiad y galon, gall atalyddion SGLT2 leihau gweithgaredd sympathetig gormodol [80]. Hefyd, trwy leihau methiant y galon, bydd atalyddion SGLT2 yn lleihau tagfeydd gwythiennol ac ôl-bwysedd yn erbyn draeniad gwythiennol arennol.

Rhybuddion

Ystyrir argymhellion ynghylch defnyddio atalyddion SGLT2 mewn nam arennol uchod (Tabl 3), ac mae nifer o rybuddion ychwanegol sy'n gysylltiedig â defnyddio atalyddion SGLT2 wedi'u cydnabod yn dda a gellir eu rheoli fel y crynhoir yn Nhabl 5[35-38]. Er gwaethaf pryderon cychwynnol, nid yw defnydd arferol o atalyddion SGLT2 wedi cynyddu heintiau'r llwybr wrinol ac mae wedi bod yn ofalus.anaf acíwt i'r arennau(AKI) - ymhelaethir isod [81].

Anaf Aciwt i'r Arennau

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 y cant [81,85,86].

Ymddengys mai ychydig iawn o gysylltiad uniongyrchol sydd gan lawer o'r ffactorau a all achosi AKI â'r defnydd o atalydd SGLT2 (fel sepsis, anaffylacsis, ymlediad aortig, neu ffactorau ôl-arennol anfasgwlaidd). Fodd bynnag, gallai gwaddodion AKI eraill fod yn gysylltiedig ag effaith fuddiol bosibl ataliad SGLT2 (fel llai o CKD, methiant y galon, a hyperglycemia) neu effaith a allai fod yn niweidiol (fel hypovolaemia neu ketoasidosis)(Ffig.3).

Ynglŷn â CKD, mae gallu atalyddion SGLT2 i arafu dirywiad GFR sy'n gysylltiedig ag oedran yn gyson â llai o risg a gwell prognosis o AKI[63·,64]. Serch hynny, mewn unigolion sydd eisoes â GFR isel iawn, gallai'r gostyngiad cychwynnol mewn GFR sydd fel arfer yn cyd-fynd â chyflwyno atalydd SGLT2 ddwysáu'r risg o ddigwyddiad andwyol acíwt [65]. Felly, nid yw labeli a chanllawiau cynnyrch yn argymell cychwyn atalydd SGLT2 mewn ymarfer clinigol arferol os yw eGFR<45 ml/min/1.73="" m2="">

Mae'r risg is o fethiant y galon a'r difrifoldeb o fethiant y galon sy'n gysylltiedig â defnyddio atalydd SGLT2, yn enwedig HFrEF, yn darparu cyfraniad pwysig posibl at y gostyngiad yn y digwyddiad a'r prognosis gwell o AKI gyda'r dosbarth hwn o gyfryngau gostwng glwcos [63·e,64]. Hefyd, gall AKI â methiant y galon ('syndrom cardio-arennol') fod yn gysylltiedig â gorbwysedd gwythiennol arennol. Mae hyn weithiau'n ymatebol i therapi diuretig, ac mae effaith diuretig ataliad SGLT2 yn cynnig mecanwaith buddiol posibl pellach [87]. Trwy ostwng hyperglycemia cronig, yn enwedig yn y pibellau glomerwlaidd echrydus sy'n cyflenwi'r medwla arennol, rhagwelir y bydd ataliad SGLT2 yn lleihau'r risg o ddifrod tiwbaidd o glucotoxicity a rhywogaethau ocsigen adweithiol, a thrwy hynny wella hyfywedd tiwbyn a allai helpu i liniaru effaith andwyol AKI[88 ,89]. Mae'r gostyngiadau mewn ymdreiddiad llidiol yn interstitium yr arennau a llai o ffibrosis tubulointerstitial a nodwyd gyda therapi atalyddion SGLT2 mewn modelau rhag-glinigol yn awgrymu mecanwaith posibl pellach i leihau tueddiad i AKI[90,91].

Mae hypovolaemia sylweddol, a adroddwyd yn achlysurol gydag ataliad SGLT2, yn cyflwyno risg bosibl ar gyfer AKI. Mae hyn yn ychwanegu gofal at y defnydd cydredol o ddiwretig safonol ac yn atgyfnerthu'r atgoffa i gleifion gynnal cymeriant hylif digonol. Mae'r math annodweddiadol o DKA a nodwyd gyda'r defnydd o atalydd SGLT2 yn cyflwyno risg arall i AKI ac yn pwysleisio'r angen i sicrhau gwrywaiddiad digonol. Fel y nodwyd yn gynharach, mae labeli cynnyrch ar gyfer atalyddion SGLT2 yn amrywio ynghylch yr eGFR a argymhellir ar gyfer cychwyn a stopio'r asiantau hyn, ac ni chefnogir eu defnydd yn ESRD ar hyn o bryd. Felly, mewn cleifion sy'n cyflwyno AKI, dylid atal y defnydd o atalydd SGLT2 er mwyn osgoi gwaethygu posibl cyfaint plasma isel, pwysedd gwaed isel, a darlifiad glomerwlaidd isel.

Casgliad

Mae niwed i'r glomerwlws yn aml yn dechrau gyda'r gor-hidlo sy'n cyd-fynd ag ymwrthedd i inswlin hyperinsulinaemig mewn prediabetes a chyfnodau cynnar diabetes math 2. Mae hyn yn sefydlu'r newidiadau probrotig, dirywiad cyflymach mewn GFR, ac aflonyddwch swyddogaethol clefyd diabetig yr arennau. Mae atalyddion SGLT2 yn cael amrywiaeth o effeithiau ar yr aren, yn uniongyrchol ac yn anuniongyrchol, sy'n gysylltiedig â llai o adamsugniad glwcos, gan ddarparu effeithiau nephroprotective acíwt a chronig sy'n lleihau dilyniant a gall wyrdroi yn rhannol y marcwyr nodweddiadol oclefyd yr arennau diabetig.

Mynediad Agored Mae'r erthygl hon wedi'i thrwyddedu o dan Drwydded Ryngwladol Creative Commons Attribution 4.0, sy'n caniatáu defnyddio, rhannu, addasu, dosbarthu ac atgynhyrchu mewn unrhyw gyfrwng neu fformat, cyn belled â'ch bod yn rhoi credyd priodol i'r awdur gwreiddiol (s)a’r ffynhonnell, darparu dolen i’r drwydded Creative Commons, a nodi a wnaed newidiadau. Mae'r delweddau neu ddeunydd trydydd parti arall yn yr erthygl hon wedi'u cynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl oni nodir yn wahanol mewn llinell gredyd i'r deunydd. Os nad yw deunydd wedi'i gynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl ac nad yw rheoliadau statudol yn caniatáu'ch defnydd arfaethedig neu'n fwy na'r defnydd a ganiateir, bydd angen i chi gael caniatâd yn uniongyrchol gan ddeiliad yr hawlfraint. I weld copi o'r drwydded hon, ewch i http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.