Cyswllt:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

Mewn llên gwerin Slafaidd, roedd Koschei the Immortal yn esgyrnog, tenau a main. A achoswyd ei gyflwr gan gyfyngiad calorïau difrifol (CR)? Mae CR yn dadactifadu'r targed o lwybr rapamycin ac yn arafuheneiddio. Ond mae effaith ymestyn bywyd CR difrifol wedi'i chyfyngu gan newyn. Beth os yw Koscheiwrth heneiddiofformiwla cynnwys rapamycin? Ac a gyfunwyd rapamycin (neu rapalog arall) â chyffuriau sydd ar gael yn gyffredin fel metformin, aspirin, propranolol, atalyddion derbynyddion angiotensin II ac atalyddion ensymau sy'n trosi angiotensin.

Marwolaeth Celloedd a Chlefyd (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; cyhoeddwyd ar-lein 4 Rhagfyr 2014

Mae gan Cistanche effaith gwrth-heneiddio

Ffeithiau

Mae cyfyngiad calorïau yn dadactifadu mTOR ac yn cynyddu hyd oes

Mae Rapamycin yn atal gordewdra ac yn ymestyn oes

Mewn straeon tylwyth teg, roedd arwyr hirhoedlog yn denau, yn fain ac yn esgyrnog

Cwestiynau Agored

A oedd eu darbodusrwydd a'u hirhoedledd o ganlyniad i ataliad genetig mTOR?

A all rapamycin gyflawni darbodusrwydd a hirhoedledd?

Sut i gyfuno pump sydd ar gael yn glinigolwrth heneiddiocyffuriau gyda chyfyngiad calorïau?

Roedd Koschei y di-farw (dihiryn yn chwedlau tylwyth teg Rwsieg, Pwyleg a Wcrain) yn anfarwol, cryf, esgyrnog a heb lawer o fraster (Ffigur 1). Ai ei angerdd dros y dywysoges ifanc Vassilisa, yr Hardd, a'i gwnaeth yn anfarwol? A gollodd ei archwaeth oherwydd ei gariad trasig? Neu a oedd yn cymryd rapalog yn gyfrinachol fel rapamyin (Sirolimus), Temsirolimus, Everolimus a Deforolimus. Ac a wnaeth Koschei elwa ar anoddefiad cymwynasgar i glwcos? Neu, mewn cyferbyniad, a oedd yn orsensitif i inswlin? Dyma rai atebion a chwestiynau dilynol.

Mae Rapamycin yn Atal Gordewdra

Mewn llygod ar ddeiet braster uchel, mae rapamycin yn lleihau gordewdra ac yn atal magu pwysau.1–4 Mewn llygod mawr, gostyngodd rapamycin (3 gwaith yr wythnos) ennill pwysau sy'n gysylltiedig ag oedran.5 Hefyd, mae triniaeth gronig (bob dydd) â rapamycin yn lleihau adiposity a phwysau'r corff.6,7 (Mewn rhai mathau, roedd triniaeth gronig bob dydd yn gysylltiedig ag ymwrthedd i inswlin (IR), ond yn fwy am yr olaf hwnnw). Mewn pobl, mae rapamycin yn lleihau maint celloedd braster (adipocytes) a phwysau'r corff.5 Mewn bodau dynol, mae trawsblannu arennau'n gysylltiedig ag ennill pwysau, y gellir ei atal gan rapamycin.8 Felly, mewn dosau uchel o leiaf, gall rapamycin leihau pwysau cynnydd mewn llygod, llygod mawr a bodau dynol. Ac eto, roedd Koschei yn anarferol o denau ac nid oes unrhyw ddata y gall rapamycin achosi colli pwysau mor ddifrifol.

Sut mae Rapamycin yn Atal Gordewdra

a. Mae rapamycin yn cynyddu lypolysis, gan ryddhau asidau brasterog o'r meinwe braster.9-12

b. Mae Rapamycin yn atal lipoproteinau rhag mynd i mewn i'r meinweoedd.6

c. Mae Rapamycin yn lleihau secretiad inswlin, felly, yn atal gordewdra a achosir gan inswlin.13

d. Mae Rapamycin yn atal gwahaniaethu adipocyte.10,14-16

Mae rapamycin yn cynyddu lipolysis ac yn lleihau, gall hyn arwain at hyperlipidemia (gweler sgema 2 mewn17 am esboniad). Mae hyperlipidemia (neu ddyslipidemia) yn biofarciwr o'r driniaeth â dosau uchel o rapamycin ac evirolimus.9 Mae dyslipidemia a achosir gan rapalog yn arwydd llesol o effeithiau therapiwtig. Mewn gwirionedd, mae rapamycin yn atal atherosglerosis.18-20

Mae hyperlipidemia yn gildroadwy'n gyflym.21 Yn y pen draw, mae hyperlipidemia yn diflannu er gwaethaf defnydd cronig o rapamycin.22 Yn nodedig, gall hyperlipidemia gael ei leihau gan gyffuriau gostwng lipidau, fel y dangosir mewn cleifion trawsblaniad arennol a oedd yn derbyn rapamycin.23

Mae asidau brasterog yn cael eu llosgi gan y cyhyrau (yn enwedig yn ystod ymarfer corff) a hefyd yn cael eu hymgorffori mewn lipoproteinau gan yr afu.

Gallwn ddamcaniaethu y gall dyslipidemia llesiannol gael ei leihau gan y canlynol:

a. Ymarfer corff (mae'r cyhyr yn llosgi lipidau).

b. Cyfyngiad calorïau.

Mae angen profi'r ddau ragfynegiad hyn.

mTOR Yn Achosi Gordewdra ac IR. Mae targed mamalaidd o rapamycin (mTOR) yn llwybr synhwyro maetholion.24-31

Mae maetholion fel glwcos, asidau amino ac asidau brasterog yn actifadu mTOR a hefyd yn cynyddu inswlin, sydd hefyd yn actifadu mTOR.

Yn y meinwe braster, mae mTOR yn hyrwyddo gwahaniaethu adipocyte a hypertrophy, yn cynyddu lipogenesis (synthesis trigly- cerids) ac yn lleihau lipolysis (hydrolysis triglyseridau), gan arwain at gronni braster neu ordewdra. Mewn cylch dieflig, mae gordewdra yn actifadu mTOR.32,33

Er mwyn cyfyngu ar ei orweithgarwch, mae mTOR yn blocio signalau inswlin, gan achosi IR.34-39 Gall rapamycin a chyfyngiad calorïau (CR) wrthdroi IR.32,34,40-49 Er enghraifft, mewn dynion iach, mae trwyth asidau amino yn actifadu mTOR sy'n achosi IR. 44,46 Mae rhoi 6 mg o rapamycin cyn asidau amino yn atal IR.46 Mae syndrom IR a metabolaidd nodedig yn aml-ffactoraidd.50-61

Yr Effaith Camddeall: Caredig IR

Y ddadl fwyaf cyffredin yn erbyn rapamycin yw ei fod yn achosi IR. Rhywsut, dyma'r unig si a glywodd llawer o wyddonwyr am rapamycin. Mewn gwirionedd, arsylwyd anoddefiad glwcos ac IR mewn rhai mathau o gnofilod a gafodd eu trin yn ddyddiol gyda dosau uchel o rapamycin.2,62-64 Eto i gyd, nid oedd hyn yn niweidiol i iechyd anifeiliaid. Mewn cyferbyniad, roedd IR yn gysylltiedig â cholli pwysau a/neu oes estynedig. Ymhellach, yn wahanol i C57BL/6 llygod, roedd64 llygod heterogenaidd HET3 genetig ar ddeiet rapamycin yn anoddefiad glwcos ond yn sensitif i inswlin.65 Yn eironig, er eu bod yn credu bod rapamycin yn beryglus, nid yw'r rhan fwyaf o wyddonwyr yn gwybod y gwahaniaeth rhwng anoddefiad glwcos ac IR. Maent yn gwybod hyd yn oed llai am amodau clasurol o anoddefiad glwcos ysblennydd ac IR. Disgrifiodd Claude Bernard (19eg ganrif) fod pobl a chŵn yn datblygu diabetes newyn cildroadwy yn ystod newyn.66 Os bydd anifail (neu ddynol) newynog yn bwyta siwgr, bydd y siwgr hwn yn ymddangos yn yr wrin, gan orfodi dŵr i ddilyn (polyuria). Mae'r gair 'diabetes' yn golygu mwy o wrin (polyuria). Ac mae 'Mellitus' yn golygu melys. Roedd yr hen Roegiaid wedi sylwi ar y blas melys hwn yn yr wrin. Felly mae'r symptom mwyaf diffiniol o 'diabetes mellitus' yn cyd-fynd â newyn. Mae hwn yn gyflwr cildroadwy i ymdopi â newyn.

Pam mae newyn yn cael ei amlygu gan ffug-ddiabetes llesiannol?

Yn ystod ymprydio, cynyddir lipolysis gan ddarparu'r 'tanwydd' (asidau brasterog rhydd a glyserol) ar gyfer y meinweoedd ymylol. Mae'r ymennydd yn dibynnu ar glwcos (a chetonau). Yn yr afu, mae asidau amino yn cael eu trosi'n glwcos (gluconeogenesis) ac asid brasterog yn cetonau. Er mwyn arbed glwcos i'r ymennydd, mae secretiad inswlin yn cael ei atal ac mae meinweoedd ymylol yn dod yn wrthiannol i inswlin. Mae lefelau inswlin isel ac IR yn cael eu hamlygu fel anoddefiad glwcos: os yw person â newyn yn bwyta glwcos, nid yw'n cael ei fetaboli gan y meinweoedd, cododd ei lefelau gwaed ac mae glwcos yn ymddangos yn yr wrin. Hefyd, mae'r afu yn cynhyrchu cetonau o lipidau (i fwydo'r ymennydd). Mae cynhyrchu cetonau yn nodwedd o ddiabetes math I. Mae ffug-ddiabetes a achosir gan newyn yn llesol oherwydd eu bod yn gysylltiedig â mTOR wedi'i atal.67 Mewn cyferbyniad, yn y cyfnod modern, mae IR (fel y gwyddom amdano) yn gysylltiedig â gordewdra ac yn arwain at ddiabetes math II.40,13 Mae'r IR niweidiol hwn yn gysylltiedig â gor. -gweithrediad mTOR aheneiddio(Ffigur 2).

Cyfyngiad Calorïau

Mae CR yn ymestyn hyd oes mewn nifer o rywogaethau o lyngyr i famaliaid.11,28,68-81 CR yn atal clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran gan gynnwys canser a sarcopenia.82-84 Tra bod CR cymedrol yn cynyddu sensitifrwydd inswlin, mae CR difrifol yn achosi arwyddion o IR.85 Ymhlith unigolion a oedd wedi bod yn ymarfer CR difrifol, roedd 40 y cant o unigolion CR yn dangos anoddefiad glwcos 'tebyg i ddiabetig'.85 Mewn egwyddor, byddai newyn yn fuddiol i iechyd, ond ni all bara'n ddigon hir am reswm amlwg - marwolaeth o newyn. Ond gall dosau uchel o rapamycin ddynwared CR difrifol heb ddiffyg maetholion gwirioneddol, gan felly ddiffyg effeithiau niweidiol newyn.

Ni chafodd Koschei Lewgu

Yn bendant, ni chafodd Koschei newynu. Roedd yn fony ac yn gryf ac nid yw hyn yn gydnaws â newyn. Ni all ymprydio sy'n cael ei amlygu gan 'diabetes' (siwgr yn yr wrin) bara'n rhy hir i ymestyn hyd oes ond gall rapamycin. A chan nad yw rapamycin yn lleihau'r defnydd o fwyd, gall ymestyn hyd oes yn ddramatig, tra'n atal gordewdra yn gymedrol. Yn bwysig, mae rapamycin yn cynyddu màs cyhyr ysgerbydol ac esgyrn.86 O ystyried bod Koschei yn ddi-farwolaeth, yn iach, yn gryf (cyhyrol) ac yn esgyrnog, efallai ei fod wedi defnyddio CR-mimetig fel rapamycin, yn hytrach na CR difrifol.

Rapamycin Plus Cymedrol CR

Oherwydd bod rapamycin yn atal mTOR ond nid bwyta bwyd, disgwylir i rapamycin gynyddu hyd oes anghymesur o'i gymharu â'i effeithiau cymedrol ar bwysau'r corff. Er enghraifft, ar ddognau ac amleddau isel, nad ydynt yn achosi IR a newidiadau metabolaidd eraill, mae rapamycin yn dal i ymestyn hyd oes llygod.87 Fel y trafodwyd, mae triniaeth acíwt gan rapamycin yn cynyddu sensitifrwydd inswlin. Mae triniaeth curiad y galon (ysbeidiol) â rapamycin (naill ai unwaith yr wythnos neu bob yn ail wythnos neu gyrsiau byr ysbeidiol) yn ymestyn hyd oes,88-93 tra'n cynnal sensitifrwydd inswlin.87 Mewn llygod braster uchel sy'n cael eu bwydo â diet C57BL/6, rapamycin wythnosol ar gyfer 22 wythnosau gwell statws metabolig ac imiwnedd. Roedd llygod wedi'u trin â rapamycin yn llai main ac wedi'u hamddiffyn rhag IR ac roedd gweithgaredd mTORC2 yn gyfan.4 Felly, gall ymestyn oes gan rapamycin fod yn gysylltiedig â naill ai IR neu sensiteiddio inswlin yn dibynnu ar y dos ac amlder y gweinyddu. Roedd yr estyniad bywyd a'r effeithiau gwrthganser i'w canfod ar weinyddiad amledd isel, pan welwyd fawr ddim effaith ar bwysau. Ac eto roedd Koschei yn hynod o brin. Gallwn ystyried dwy senario. Yn gyntaf, gallai ddefnyddio dosau uchel iawn o rapamycin i ddatblygu 'diabetes tebyg i newyn', y gellir ei ddilyn gan golli pwysau. (Sylwer: mae colli pwysau yn symptom o ddiabetes math I). Er bod dosau cronig uchel o rapamycin mewn rhai mathau o lygod yn achosi IR, ni chyrhaeddodd yr IR hwn faint 'pseudodiabetes mellitus' wedi'i chwythu'n llawn. Yn ôl yr ail senario, cyfunodd Koschei rapamycin â CR safonol (nid newyn). Gallwn ddisgwyl y bydd hyn yn ymestyn hyd oes ac yn dileu meinwe braster. Mewn cytundeb â'r ail senario, roedd yn hysbys bod Koschei yn farus, felly ychwanegwyd CR yn naturiol at rapamycin. Ac ni ddylai brofi polyurea tebyg i ddiabetig oherwydd nad oedd yn bwyta melysion na siwgr, ond yn hytrach roedd ei ddeiet yn cynnwys ychydig bach o gig (dynol), pysgod (mermaid) a llysiau ffres (danadl poethion).

Unwaith Eto ar IR Caredig

Mewn cyferbyniad, mae IR a achosir gan newyn/rapamycin yn gysylltiedig ag mTOR wedi'i atal (Ffigur 1). Ym mhob model anifeiliaid, mae IR ynghyd â mTOR isel yn gysylltiedig ag ymestyn iechyd a rhychwant oes.67 A yw IR llesiannol a pseudodiabetes yn nod o driniaeth rapamycin ar gyfer estyniad rhychwant oes mwyaf posibl? Neu, yn

cyferbyniad, dylid osgoi hyn? Mewn geiriau eraill, a ddylem ddefnyddio dosau uchel o rapamycin dyddiol neu driniaeth pwls (ysbeidiol).

Ar wahân i'r cwestiwn a yw IR a achosir gan rapamycin yn fuddiol ai peidio, nid yw'n glir beth yw ei union fecanwaith. Mewn astudiaethau gwahanol, roedd IR naill ai'n isel neu'n uchel

actifadu Akt gan inswlin,64,94 tra mewn astudiaethau eraill roedd rapamycin yn hyrwyddo IR er gwaethaf actifadu'r echel Akt yn normal.6 Mewn meithriniad celloedd, mae rapamycin yn gwrthdroi IR a achosir gan glwcos ac nid yw'n achosi IR hyd yn oed ar ddefnydd cronig (2 wythnos).95

Felly, mae manylion IR a achosir gan rapamycin yn aneglur o hyd. Yr hyn sy'n amlwg yw bod rapamycin, ar ddosau uchel ac isel, mewn gweinyddiaethau cronig ac ysbeidiol, yn ymestyn oes ac iechyd llygod. Hefyd, fe'i cymerwyd gan filiynau o bobl mewn dosau uchel bob dydd, er bod cleifion trawsblaniad a chanser mewn iechyd gwael i ddechrau. Sgîl-effeithiau mwyaf amlwg rapalogs (rapamycin, tecrlolimus, everolimus) yw atal canser96-98 ac atchweliad hypertroffedd y galon ymhlith derbynwyr trawsblaniadau aren.99 Cyffuriau gwrthganser yw rapalogs.100–109

Rapalogs fel Cyffuriau Gwrth-heneiddio

Mae maetholion yn actifadu llwybr mTOR, sy'n gyrru twf cellog a swyddogaethau, ac yna geroconversion a hyper- swyddogaethau.110 Ar lefel organebol, mae mTOR yn gyrru twf yn gynnar mewn bywyd aheneiddioyn ddiweddarach mewn bywyd.111,112 Mae Rapamycin yn arafu heneiddio ac yn ymestyn hyd oes llygod.113–121 Beth yw'r mecanwaith cellog sy'n caniatáu i rapamycin arafu heneiddio organebol? Rapamycin yn arafu gerodrosi: trosi o dawelwch i heneiddedd di-droi'n-ôl.122-130 Nodweddir heneiddedd gan orfywiogrwydd cellog (secretion hyper, hypertroffedd, llid ac yn y blaen. ) i gyfyngu ar orweithrediadau Mae cyfuniad o orweithrediadau a gwrthiant signal yn arwain at newidiadau mewn homeostasis ac yn cychwyn clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran megis gordewdra, atherosglerosis, gorbwysedd, niwroddirywiad, osteoporosis, sarcopenia.30,119,137,138 Gellir atal canser gan rapamycin.88,90,91, 96-98,136,139-146 Mae Rapamycin yn atal clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn cnofilod o ddirywiad macwlaidd a gordewdra i ganser a chamweithrediad y galon.142,146,147-152 Mae Rapamycin hefyd yn ymestyn hyd oes llygod normal a llygod sy'n dueddol o ganser yn ogystal ag mewn llygod cynamserolheneiddiosyndromau.93,153 Yn yr achos olaf, rapamycin ar gyfartaledd rhychwant oes estynedig yn fwy 100 y cant a goroesiad mwyaf posibl 4300 y cant .153

Y Fformiwla Gwrth-heneiddio

Roedd Koschei yn ymladd yn gyson â gelynion. Felly roedd ymarfer corff yn rhan o'i fywyd bob dydd. Wedi'i symud gan rapamycin, gall y cyhyrau losgi lipidau yn ystod ymarfer corff. Ar ei ben ei hun, mae ymarfer corff cronig yn atal mTOR ac yn cynyddu sensitifrwydd inswlin.154 Felly, cyfunwyd rapamycin â CR cymedrol (yn seiliedig ar lysiau a physgod) ac ymarfer corff.

Mae yna nifer o gyffuriau a gymeradwyir yn glinigol ac a ddefnyddir yn eang y gellid eu hychwanegu at y cyfuniad rapamycin CR / ymarfer corff. Maent yn cynnwys metformin, aspirin, atalyddion angiotensin II a propranolol.

Dangoswyd bron i 50 mlynedd yn ôl bod ffenformin a metformin, cyffuriau gwrth-diabetig sy'n gwella IR, hefyd yn arafuheneiddioac atal canser mewn cnofilod.100,106,155–163 Eglurwyd yr effeithiau hyn o safbwynt mTOR, gan ddatgelu sail resymegol i gyfuno rapamycin a metformin.164 Gallai dau gyfrwng hyd yn oed ganslo sgîl-effeithiau ei gilydd. Er enghraifft, tra gall metformin gynyddu cynhyrchiant lactad, mae rapamycin yn ei leihau.165 Mae Metformin hefyd yn atal canser a chlefydau eraill sy'n gysylltiedig ag oedran mewn pobl.166–174

Mae aspirin, asiant gwrthlidiol, yn lleihau llid, yn arwydd o heneiddedd, yn ogystal ag yn atal gor-swyddogion platennau gwaed a chelloedd endothelaidd. clefydau cysylltiedig a'u cymhlethdodau.177–184 Mae aspirin yn cynyddu hyd oes llygod gwryw sy'n heterogenaidd yn enetig179 a hyd yn oed yn y llyngyr Caenorhabditis elegans.185

Mae Angiotensin II yn actifadu llwybr mTOR186 ac mae'n cymryd rhan ynddoheneiddioa chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn mamaliaid.187,188 Mae tarfu ar dderbynnydd math 1 Ang II yn hybu hirhoedledd mewn llygod. Yn

29 mis, pan fu farw pob anifail gwyllt, roedd 85 y cant o lygod heb y derbynnydd yn dal yn fyw. Roedd y llygod hyn sy'n weddill AT1 - / - yn byw am 7 mis ychwanegol, gyda rhychwant oes 26 y cant yn hirach na rheolaethau.189 Atalyddion derbynyddion Angiotensin II (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan) yn ogystal ag atalyddion ensymau trosi angiotensin (Captopril, Lisinopril , Enalapril, Ramipril) yn cael eu defnyddio'n eang fel therapi ar gyfer gorbwysedd. Mae ataliad ensymau trawsnewid angiotensin hirdymor neu ARB yn dyblu hyd oes llygod mawr gorbwysedd.190,191 Mewn llygod mawr iach (pwysedd gwaed arferol), mae triniaeth enalapril hirdymor yn lleihau ennill pwysau'r corff a rhychwant oes hir.192 Mae defnydd hirdymor o ARBs yn gysylltiedig gyda llai o achosion o ganser

digwydd, a thrwy hynny awgrymu y gallai ARBs atal datblygiad canser.193

Defnyddir Propranolol, atalydd beta-adrenergig nad yw'n ddewisol, yn eang i drin gorbwysedd a chlefyd isgemig y galon. Yn ogystal, mae propranolol yn atal canser194-197 a steatosis hepatig.198 Hefyd, gellir cynnwys berberine a statinau199 yn ywrth heneiddiofformiwla, yn enwedig o ystyried bod statinau yn atal dyslipidemia a achosir gan rapamycin.23

Casgliad: Gwersi a Ddysgwyd gan Koschei

Sylwodd crewyr straeon tylwyth teg fod hirhoedledd rhyfeddol yn gysylltiedig â theneurwydd, tra nad yw pobl ordew yn byw'n hir. Nid yw'n gyd-ddigwyddiad bod cymeriad arall o chwedlau Slafaidd, Baba Yaga y goes esgyrnog (kostianaia noga), yn hynod o hen a denau. Mae hi'n coginio diod (зелье), awrth heneiddiocymysgedd, i Koschei a hithau. Nawr gallwn gyfansoddi'r cymysgedd hwn trwy ddefnyddio'r cyffuriau sydd ar gael. Conglfaen y fformiwla yw rapalog fel rapamycin. Ac eto, mae gerontolegwyr yn honni na ellir defnyddio rapamycin mewn pobl oherwydd ei sgîl-effeithiau ofnadwy. Gallai'r stori fodern hon am sgîl-effeithiau rapamycin synnu meddygon, sydd wedi rhagnodi rapamycin, everalimus i filiynau o gleifion ledled y byd. Ond nid yw meddygon sy'n ymarfer yn darllen papurau gwyddoniaeth sylfaenol. Pam mae'r wybodaeth anghywir hon yn cylchredeg ymhlith gerontolegwyr a gwyddonwyr sylfaenol eraill. Gall fod oherwydd bod Koschei a Baba Yaga yn ddrwg a bod ganddynt wallt cyrliog hir (sgîl-effeithiau). Neu mae rhesymau eraill. Byddaf yn trafod hyn yn yr erthygl sydd i ddod 'A yw dynolryw yn haeddu rapamycin'.

Gwrthdaro Buddiannau

Nid yw'r awdur yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.