Cymhariaeth o ddosau sengl ac ailadroddus o gelloedd strom mesenchymal llinyn bogail dynol gwrth-lygredd mewn model llygoden o sepsis polymicrobaidd

Crynodeb

Mae celloedd stromal mesenchymal (MSCs) yn lleddfu sepsis cyn-glinigol ac anaf acíwt i'r arennau sy'n gysylltiedig â sepsis (SAAKI) ond nid yw treialon clinigol o MSCs un dos wedi nodi effeithiolrwydd cadarn. Ymchwiliodd yr astudiaeth hon i effeithiau imiwnofodiwlaidd cynnyrch MSC newydd (CD362-MSCs llinyn bogail dynol dethol [hUC-MSCs]) mewn modelau endotoxemia llygoden a sepsis polymicrobaidd. I ddechrau, derbyniodd llygod lipopolysaccharide mewn-peritoneol (ip) (LPS) ac yna dosau ip sengl o hUC-MSCs neu gerbyd. Nesaf, roedd llygod yn cael pigiad cecal a thyllu (CLP) ac yna mewnwythiennol (iv) dosau o hUC-MSCs ar 4 awr neu 4 a 28 h. Roedd y dadansoddiadau'n cynnwys profion serwm/plasma o fynegeion biocemegol, cyfryngwyr llidiol, a biomarcwr AKI NGAL; cytometreg llif aml-liw macroffagau peritoneol (LPS) ac isboblogaethau celloedd imiwnedd o fewn yr arennau (CLP) a histoleg/imiwnohistocemeg yr aren (CLP). Ar ôl pigiadau ôl-LPS 72 h, gostyngodd hUC-MSC gyfryngwyr serwm llidiol a chymhareb macrophage peritoneol M1 / ​​M2. Arweiniodd dosau hUC-MSC dro ar ôl tro, ond nid sengl, a weinyddwyd ar 48 h ar ôl CLP at grynodiadau serwm is o gyfryngwyr llidiol, plasma NGAL is a gwrthdroadiad disbyddiad cysylltiedig â sepsis o isboblogaethau celloedd T mewn-arennol a chelloedd myeloid. Dangosodd dadansoddiad clystyru hierarchaidd o'r holl ddadansoddiadau serwm/plasma 48-h yn rhannol ar y cyd o anifeiliaid CLP hUC-MSC sy'n cael eu hail-ddosio â grŵp Sham ond ni ddatgelodd arwydd pendant o ymateb i therapi. Daethpwyd i'r casgliad bod angen dosau niferus o CD362-hUC-MSCs a ddewiswyd i fodiwleiddio digwyddiadau imiwn/llidiol systemig a lleol mewn sepsis polymicrobaidd a SA-AKI. Mae amrywioldeb rhyng-unigol a diffyg effaith gweinyddu MSC dos sengl yn y model CLP yn gyson ag arsylwadau hyd yma o dreialon clinigol cyfnod cynnar.

Geiriau allweddol

Anaf acíwt i'r arennau · Cell stromal mesenchymal · Meddygaeth adfywiol · Sepsis · Llid · Therapi celloedd

Cliciwch yma i brynu'r atodiad Cistanche

Rhagymadrodd

Nodweddir sepsis gan gamweithrediad organau sy'n bygwth bywyd oherwydd ymateb gwesteiwr wedi'i ddadreoleiddio i'r haint a achosir gan bathogenau bacteriol, ffwngaidd, firaol a pharasitig [1]. Bob blwyddyn, mae sepsis yn effeithio ar bron i 50 miliwn o bobl ledled y byd, gan arwain yn aml at ganlyniadau systemig difrifol ac anafiadau organau, gan gynnwys anaf acíwt i'r arennau (AKI), gan arwain at oddeutu 11 miliwn o farwolaethau [2, 3]. Mae celloedd stromal mesenchymal (MSC) yn gelloedd amlalluog sydd â phriodweddau imiwn-modulatorol helaeth y gellir eu hynysu o feinweoedd amrywiol [4]. Mae’n cael ei gydnabod yn dda bellach bod MSC yn cynnig therapi modiwleiddio clefydau posibl ar gyfer sepsis ac AKI sy’n gysylltiedig â sepsis (SA-AKI) [5, 6]. Mae nifer o astudiaethau diweddar sy'n defnyddio modelau ligiad a thyllu cecal llygoden a llygod mawr (CLP), lipopolysaccharide (LPS), neu peritonitis fecal wedi dangos bod gan weinyddu MSC yn systemig y potensial i leihau llid, gwrthweithio haint bacteriol, a gwella atgyweirio meinwe anafedig yn sepsis [7-11], gan gynnwys SA-AKI, [10, 12-15] trwy fodiwleiddio'r cydbwysedd rhwng cyflyrau pro-llidiol a gwrthlidiol.

Cadarnhaodd treial diweddar mewn oedolion iach fod triniaeth ataliol mewnwythiennol (iv) gyda 4 × 106 MSC / kg yn cynhyrchu effeithiau imiwnofodiwlaidd cynnar ar ymateb y gwesteiwr i LPS [16]. At hynny, dangosodd gweinyddu MSC allogeneig i gleifion â sioc septig (NCT01849237, NCT02421484, a NCT02328612) a syndrom trallod anadlol acíwt cysylltiedig â sepsis (NCT01775774) ddiogelwch a goddefgarwch da mewn treialon clinigol Cam 1 [16-19]. Er gwaethaf y canlyniadau calonogol hyn, mae Galstyan et al. hefyd nad oedd dos sengl o iv MSC yn atal marwolaeth o gamweithrediad organau cysylltiedig â sepsis, gan godi'r posibilrwydd y gallai fod angen dosau ychwanegol i gael budd clinigol ystyrlon [17]. Methodd treial diweddar nad oedd yn sepsis, cam 2 (NCT01602328) lle darparwyd dosau sengl o MSC allogeneig yn fewnforol i gleifion ag AKI di-haint yn dilyn llawdriniaeth ddargyfeiriol cardiopwlmonaidd hefyd i ddangos effaith fuddiol ar gamweithrediad organau a goroesiad cleifion er gwaethaf addewid. canlyniadau treialon cyn-glinigol a cham 1 [20]. Mae p'un a allai dosio dro ar ôl tro yn ystod cwrs cynnar sepsis a syndromau llidiol acíwt eraill ychwanegu at neu ymestyn effeithiau modiwleiddio afiechyd MSC yn parhau i fod yn gymharol dan-ymchwiliedig ar lefelau cyn-glinigol a throsiadol. At hynny, mae gwybodaeth anghyflawn o fecanwaith gweithredu, ymateb dos, a mynegeion clinigol gorau posibl ar gyfer gweinyddu MSC mewn sepsis yn cyfyngu ar y potensial ar gyfer dylunio treialon llwyddiannus [5, 21, 22].

Yn yr astudiaeth gyfredol, gwnaethom gynnal ymchwiliad cyn-glinigol i effeithiau gwrthlidiol CD362-MSC (hUC-MSC) llinyn bogail dynol dethol mewn modelau llygoden o sepsis. Mae'r hUC-MSC hwn a ddewiswyd gan farciwr arwyneb yn gynnyrch therapiwtig newydd sydd wedi dangos tystiolaeth o effeithiolrwydd mewn modelau llygod mawr o niwmonia bacteriol a sepsis pan gaiff ei weinyddu'n gynnar ar ôl i'r clefyd ddechrau [23, 24]. Fel cynnyrch meddyginiaethol ymchwiliol gradd glinigol (IMP), mae hUC-MSC ar hyn o bryd yn destun treial cam I/II mewn cleifion â syndrom trallod anadlol acíwt cymedrol i ddifrifol (ARDS) oherwydd COVID-19 (NCT03042143) ac mewn achosion lluosog clefydau llidiol hunanimiwn (POLARISE). Ein nod oedd dangos potensial gwrthlidiol dosau sengl o hUC-MSC mewn modelau llygoden o endotoxemia / sepsis polymicrobaidd a achosir gan LPS- a CLP [25, 26] ac, yn yr olaf, i benderfynu a ddylid rhoi ail weinyddiaeth o hUC-MSC yn ystod arweiniodd cwrs cynnar y clefyd at effeithiau buddiol amlach neu amlach ar lid systemig ac anafiadau organ-benodol, fel y gwelir yn SA-AKI.

Cistanche tubulosa

Defnyddiau a Dulliau

1. celloedd

Cafodd gwrth-CD362 a mwy o hUC-MSC a ddewiswyd eu meithrin o feinwe llinyn bogail dynol o ffynhonnell foesegol a gafwyd gan Tissue Solutions Ltd. (Glasgow, DU). Cynhaliwyd diwylliannau ynysu ac ehangu cynradd CD362 ynghyd â hUC-MSC fel y disgrifiwyd yn flaenorol [19, 23, 27]. Cafodd ffiolau cryopreserved (1 × 107 mewn 1 mL) o hUC-MSC gwrth-CD362 ynghyd â -dethol eu dadmer a'u trosglwyddo i 9 ml o halwynog wedi'i glustogi â ffosffad (PBS). Ar ôl dadansoddiad byw/marw naill ai trwy liw glas trypan neu gownter celloedd awtomataidd (NucleoCounter® NC-200™, Chemometec A/S, Denmarc), cafodd y niferoedd gofynnol o gelloedd eu pelennu trwy allgyrchu ar 400 × g am 5 munud a ail-ataliwyd y celloedd mewn 100 ul o halwynog di-haint ar gyfer pigiad intraperitoneol (ip) neu iv.

2. Gweithdrefnau Anifeiliaid

Cynhaliwyd yr holl driniaethau anifeiliaid o dan drwydded (rhif 255/17) gan Bwyllgor Moesegol Arbrofi Anifeiliaid, Prifysgol Barcelona, ​​ac o dan awdurdodiad (AE19125/P082 ac AE19125/P066) gan Awdurdod Rheoleiddio Cynhyrchion Iechyd, Iwerddon, ac fe'i cymeradwywyd. gan Bwyllgor Moeseg Ymchwil Gofal Anifeiliaid NUI Galway. Cyflawnwyd yr holl driniaethau mewn cyfleusterau anifeiliaid trwyddedig yn NUI Galway a Phrifysgol Barcelona.

Ar gyfer y model LPS o endotoxemia, defnyddiwyd 10-12 llygod gwryw wythnos oed C57BL/6 o Charles River Ltd., Caint, DU. Chwistrellwyd llygod ip gyda 5 ug/g LPS (LPS 0111:B4, rhif catalog L2630, Sigma Aldrich, DU) mewn 100 ul o halwynog di-haint. Cafodd y llygod eu cadw mewn grwpiau o 3-5 o lygod/cawell yn ystod yr astudiaeth mewn cewyll wedi'u hawyru'n unigol. Rhoddwyd pigiadau ip sengl o 2.5 × 105 hUC-MSC neu gyfeintiau cyfartal o gerbyd (heli di-haint) 4 awr ar ôl pigiadau LPS. Roedd yr anifeiliaid yn cael eu monitro bob 4 awr tan ddiwedd yr astudiaeth gan ddefnyddio taflen sgôr trallod a mesurau cymorth yn unol â phrotocol a bennwyd ymlaen llaw. Perfformiwyd ewthanasia trugarog ar y pwynt terfyn arbrofol diffiniedig neu'n gynharach os oedd anifeiliaid yn mynd y tu hwnt i'r trothwy sgôr difrifoldeb a ddiffiniwyd ymlaen llaw. Ar adeg ewthanasia, casglwyd exudates peritoneol ar gyfer dadansoddiad cytometreg llif trwy bysgota'n ofalus 5 ml o PBS di-haint i mewn ac allan o'r ceudod peritoneol.

Perfformiwyd ligiad a thyllu cecal (CLP) ar lygod C57BL/6 gwryw wythnos oed (Charles River Ltd., DU). Derbyniodd y llygod buprenorphine {{1{{20}}}}.1 mg/kg (Richter Pharma AG, Awstria) yn isgroenol 25-30 munud cyn y driniaeth a chawsant eu hanestheteiddio ag 1.{{8} }} isoflurane y cant (gyda llif O2 o 0.5 L/mun) yn NUI Galway neu gydag Anesketin (100 mg/mL; Dechra Milfeddygaeth SLU, Sbaen) a Rampun (20 mg/mL; Bayer, yr Almaen) ym Mhrifysgol Barcelona. Cafodd hanner isaf yr abdomen ei eillio a'i lanhau â 4 y cant o clorhexidine neu povidone-Iodin a'i endoryrru 1 cm yn fertigol ar hyd y llinell ganol. Cafodd y cecum ei allanoli a chlymwyd y 50 y cant distal gan ddefnyddio 4.0- 6.0 M pwythau. Rhyddhawyd defnydd cecal trwy dyllu 'drwodd a thrwodd' gyda 21- nodwydd medrydd a chafodd diferyn o sylwedd fecal ei ollwng cyn ailosod y cecum i'r ceudod peritoneol a phwytho'r cyhyr a'r croen ar gau. Roedd llygod a weithredir â ffug yn cael yr un driniaeth, gan gynnwys agor y peritonewm ac amlygu'r coluddyn, ond heb glymu a thyllu'r cecum. Derbyniodd llygod 0.5 ml o Gelofusine (Braun Melsungen AG, yr Almaen) trwy osod ip cyn cau'r clwyf. Roedd cymorth ôl-lawdriniaethol yn cynnwys buprenorffin wedi'i wanhau a roddir yn isgroenol (sc) bob 8-12 h tan y diweddbwyntiau a bennwyd ymlaen llaw (48 neu 72 h ar gyfer arbrofion unigol). Gweinyddwyd 1 × 106 hUC-MSC neu gyfeintiau cerbyd cyfatebol (heli di-haint) iv trwy'r wythïen gynffon am 4 awr neu 4 a 28 h yn dilyn CLP. Roedd monitro a chymorth aml yn cael eu cynnal yn unol â phrotocol a gymeradwywyd yn foesegol. Perfformiwyd ewthanasia trugarog ar y pwynt terfyn arbrofol diffiniedig neu'n gynharach os oedd anifeiliaid yn mynd y tu hwnt i drothwy sgôr difrifoldeb rhagnodedig.

Dewiswyd y dosau celloedd ar gyfer y ddau fodel anifail a ddefnyddiwyd ar gyfer yr astudiaeth yn seiliedig ar adroddiadau blaenorol o effeithiau gwrthlidiol MSC dynol mewn modelau tebyg [9, 13, 14, 28, 29]. Dewiswyd y meintiau grŵp ar gyfer yr astudiaeth LPS yn empirig yn seiliedig ar adroddiadau blaenorol perthnasol ar gyfer y model hwn [30, 31]. Penderfynwyd ar y meintiau grŵp ar gyfer yr astudiaeth CLP ar gyfer canlyniad sylfaenol plasma NGAL ar 24 awr ar ôl llawdriniaeth. Gan ddefnyddio data o arbrawf peilot, cyfrifwyd maint sampl o 9 anifail fesul grŵp i ddarparu pŵer o 90 y cant gan dybio lefel arwyddocâd o 5 y cant a phrawf dwy ochr (http://www.3rs-reduction.co.uk/html /6__pŵer_a_sampl_maint.html). Cymhwyswyd cyfradd athreulio disgwyliedig o 10 y cant i ddewis maint grŵp terfynol n=10.

Dyfyniad Cistanche

3. Samplu Gwaed a Chaffael Meinwe

Tynnwyd samplau gwaed gwythiennol hyd at uchafswm cyfaint o 20 μL yn ysbeidiol o wythiennau'r gynffon a'r wyneb gan ddefnyddio techneg aseptig gan ddefnyddio nodwyddau mesur 25-21 a chawsant eu casglu i mewn i diwbiau a oedd yn cynnwys heparin (VWR International, Dulyn, Iwerddon). Tynnwyd sampl gwaed terfynol trwy dyllu'r galon ar adeg ewthanasia. Casglwyd serwm mewn micro-diwbiau gyda gel serwm ac actifydd ceulo (Sarstedt, Wexford, Iwerddon). Paratowyd samplau plasma a serwm trwy allgyrchu ar 10,000 × g am 10 munud. Cafodd samplau serwm eu storio ar −80 gradd ac yna eu dadansoddi ar gyfer paramedrau biocemegol gan NationWide Laboratories (Swydd Gaerhirfryn, DU). Cafodd y ddueg, yr ysgyfaint, yr arennau a'r afu eu dyrannu yn syth ar ôl ewthanasia.

4. Immunoassays

Mesurwyd crynodiad lipocalin sy'n gysylltiedig â gelatinase plasma neutrophil (NGAL) â phecyn Datblygu ELISA Lipocalin llygoden -2/ NGAL Duo-Set (R&D Systems, Minneapolis, MI, UDA) yn unol â phrotocol awgrymedig y gwneuthurwr (manylion yn Dulliau Atodol ). Ar gyfer meintioli amlblecs o cytocinau a chemocinau mewn serwm, defnyddiwyd assay cytocin safonol llygoden Bio-Plex Pro 23-plex (Bio-Rad, Accuscience) yn unol â chyfarwyddiadau'r gwneuthurwr. Dadansoddwyd samplau ar system ELISA amlblecs Bioplex 200 (BioRad, Accuscience).

5. Sgorio Lled-Meintiol o Rannau Meinwe'r Arennau

Dadansoddwyd rhannau lliw o'r aren mewn modd dallu gan ficrosgopeg ysgafn ar chwyddo 40X gan ddefnyddio microsgop maes llachar Olympus BX43 (Olympus, Center Valley, PA) a gyda meddalwedd IS TCapture (Tucsen Photonics Co., Fujian, China). Ar gyfer pob aren, daliwyd ugain maes nad oedd yn gorgyffwrdd o adran staen, a sgoriwyd yr ardal a staeniwyd yn gadarnhaol gan arsylwr dall ar gyfer (A) ymlediad tiwbaidd, cast, a necrosis (PAS) a (B) mynegiant NGAL [32] Cyflawnwyd y sgorio ar raddfa sgorio lled-feintiol 0-4 (manylion yn Dulliau Atodol). Cyfrifwyd sgorau cymedrig ar gyfer pob aren, a mynegwyd canlyniadau terfynol fel cymedr grŵp ± SD.

Powdr cistanche

Trafodaeth

Mae sepsis a'i gymhlethdod aml SA-AKI yn heriau iechyd cyhoeddus mawr oherwydd y diffyg parhaus o driniaethau effeithiol a chanlyniadau siomedig o dreialon clinigol cam hwyr [2, 3]. Mae nifer o astudiaethau cyn-glinigol diweddar wedi nodi canlyniadau sy'n nodi bod MSC o ffynonellau amrywiol a'u cynhyrchion yn cael effeithiau cadarnhaol ar ddifrifoldeb afiechyd a goroesiad mewn modelau o sepsis ac AKI [7, 8, 11-15]. Serch hynny, mae buddion clinigol MSC mewn sepsis a SA-AKI yn dal heb eu profi gyda data cyfyngedig yn unig ar gael gan gleifion dynol [5]. Hyd yn hyn, mae treialon clinigol wedi dogfennu bod trwyth MSC dos sengl iv wrth osod gweinyddiaeth LPS, sepsis, ac ARDS yn ddiogel ac yn ymarferol, [16-19] ond nid yw'n lleihau marwolaeth yn amlwg o fethiant organau sy'n gysylltiedig â sepsis [17] . Yn yr astudiaeth hon, gwnaethom gymharu effeithiau gweinyddu dos sengl a dwbl iv o gynnyrch therapiwtig MSC dynol nodedig (CD362- hUC-MSC a ddewiswyd) ym model CLP llygoden o sepsis polymicrobaidd. I ddechrau, yn unol â chanlyniadau a adroddwyd yn ddiweddar ar gyfer yr un cynnyrch MSC hwn mewn modelau llygod mawr o niwmonia bacteriol a sepsis [23, 24], gwnaethom gadarnhau'r potensial ar gyfer gweinyddu hUC-MSC yn gynnar i fodiwleiddio llid systemig a achosir gan LPS mewn llygod. Mewn model CLP llygoden o sepsis polymicrobaidd, fodd bynnag, dangosodd ein canlyniadau nad oedd dosau sengl o hUC-MSC a weinyddir iv 4 h yn dilyn sefydlu peritonitis fecal yn cael unrhyw effaith fuddiol glir ar lid systemig neu anaf meinwe organ-benodol (arennol). Mewn cyferbyniad, arweiniodd rhoi ail ddos ​​​​iv o hUC-MSC 24 h yn ddiweddarach at arwyddion lluosog o lid wedi'i leddfu ac anaf i'r arennau o 48 h ar ôl i sepsis ddechrau. Er gwaethaf hyn, ni ddangoswyd budd goroesi ar gyfer y regimen dos dwbl. Mae ein canlyniadau yn amlygu pwysigrwydd perfformio astudiaethau in vivo o gynhyrchion therapiwtig MSC mewn modelau lluosog ac adrodd ar ganlyniadau cyn-glinigol cadarnhaol a negyddol er mwyn llywio gwaith cyfieithu clinigol a chynllun treial yn well. Gyda'i gilydd, mae ein canlyniadau hefyd yn darparu tystiolaeth y gallai budd cyfyngedig neu absennol trefnau dos sengl cynnar o gynhyrchion gwrthlidiol MSC mewn treialon sepsis gael eu goresgyn yn rhannol o leiaf trwy ddosio dro ar ôl tro.

Ym model LPS y llygoden, roedd un dos cynnar o lefelau systemig modiwleiddio hUCMSC o gyfryngwyr llidiol cynhenid ​​​​ac addasol am o leiaf 72 h, er heb effaith amlwg ar sgoriau difrifoldeb a goroesiad. Darparodd dadansoddiad ffenotypig o macroffagau peritoneol dystiolaeth bod gweinyddiaeth hUC-MSC yn gysylltiedig ag effaith modiwleiddio imiwnedd lleol a ragfynegwyd - gwyro macroffagau tuag at bolareiddio M2, sydd wedi'i gysylltu â datrys anaf llidiol a hyrwyddo atgyweirio meinwe [29, 35] a yn debygol o gael ei gyfryngu gan groes-siarad MSC â chelloedd myeloid preswyl [36]. Yn wir, mae astudiaethau diweddar wedi nodi y gall imiwnofodiwleiddio therapiwtig gan MSC wrth osod sepsis fod yn ddibynnol ar eu ffagocytosis gan gelloedd myeloid (ffagosytau mononuclear) sydd wedyn yn cael actifadu amgen gan arwain at gynhyrchu IL-10 a gwrth-paracrineau eraill. cyfryngwyr ymfflamychol [7, 27, 37]. Er y byddai wedi bod o ddiddordeb i benderfynu a yw buddion imiwnofodwleiddio o’r fath yn cael eu gwella gan ddosau ailadroddus o hUC-MSCs yn dilyn gweinyddu LPS, fe wnaethom resymu y byddai model arbrofol a oedd yn adlewyrchu sepsis esblygol yn well yn fwy perthnasol yn glinigol. Felly, ar ôl cadarnhau gweithgaredd biolegol hUC-MSC mewn llygod gan ddefnyddio gweinyddiaeth LPS, defnyddiwyd model CLP y llygoden ar gyfer nodweddu effeithiau gwrthlidiol sy'n gysylltiedig â dosio dro ar ôl tro a meintioli effeithiau hUC-MSC sy'n benodol i arennau wrth osod sepsis polymicrobaidd. a SA-AKI. Yn ein dwylo ni, roedd y model hwn yn gysylltiedig â sepsis cymharol ddifrifol (tua 70 y cant , 50 y cant , a goroesiad 40 y cant yn 48, 96, a 168 h yn y drefn honno mewn anifeiliaid heb eu trin) heb fethiant amlwg yr afu a'r arennau. Mae ein harsylwadau ar gyfer y model, gan gynnwys cyfraddau marwolaethau a thueddiadau mewn paramedrau afu serwm ac albwmin, yn cyd-fynd â'r proffilio cynhwysfawr iawn o CLP llygoden a adroddwyd gan Li et al. [38], sydd hefyd yn dogfennu tymheredd y corff is, pwysedd gwaed, a chyfradd y galon yn ystod y 48 h cyntaf ar ôl CLP. Yn ddiddorol, tra bod Li et al. dogfennu creatinin serwm cynyddol a nitrogen wrea gwaed ar 8 ac 16 h ar ôl CLP, mae eu canlyniadau'n dangos bod y biomarcwyr swyddogaethol arennol hyn wedi gostwng i lefelau arferol (neu islaw'r arferol) o 48 h - efallai'n adlewyrchu effeithiau esblygol metabolaeth newidiol / màs cyhyr ar y biofarcwyr hyn wrth i'r model fynd rhagddo [38]. Yn gyson â hyn, dangosodd dadansoddiad o serwm/plasma a meinwe'r arennau ar 48 h ymateb llid systemig sylweddol ac anaf arennol heb dystiolaeth amlwg o niwed/necrosis isgemig. Darparodd y dadansoddiadau olaf hyn y dystiolaeth gliriaf ar gyfer effaith fodiwlaidd y regimen hUCMSC dos dwbl ar ddifrifoldeb sepsis polymicrobaidd o'i gymharu â gweinyddu dos sengl a oedd, yn wahanol i'r canlyniadau a adroddwyd yn ddiweddar mewn model CLP llygod mawr [24], yn anwahanadwy. o'r grŵp CLP wedi'i drin â hallt ar draws yr holl fynegeion a archwiliwyd. Yn benodol, profodd y biomarcwr AKI clinigol-berthnasol, NGAL, i fod yn wahaniaethwr gwerthfawr o ddifrifoldeb sepsis ac effaith triniaeth yn y model hwn a gall fod yn biomarcwr pwysig ar gyfer treialon clinigol therapïau celloedd yn y dyfodol mewn sepsis a SA-AKI [33, 39 ].

Mae ein canlyniadau ar gyfer effaith iv MSC ar oroesiad mewn modelau anifeiliaid bach o sepsis yn wahanol i rai adroddiadau eraill [28, 40] ond, yn nodedig, mae'n cyd-fynd ag effeithiau a welwyd o MSCs allogeneig mewn treialon clinigol dynol [5, 16- 18, 41]. Yn hyn o beth, byddem yn tynnu sylw at rôl bosibl rhagfarn cyhoeddi - yn benodol, cyhoeddi canlyniadau yn ddetholus sy'n adlewyrchu effeithiau cadarnhaol - fel sbardun pwysig i ddisgwyliadau afrealistig ar gyfer effeithiolrwydd cyfundrefnau MSC dos sengl a therapïau datblygedig eraill yng nghamau cynharaf y cyfnod clinigol. cyfieithiad [42]. Yn wir, canfu Sun et al., mewn meta-ddadansoddiad diweddar o 29 o astudiaethau anifeiliaid o effeithiolrwydd therapïau MSC mewn sepsis, ragfarn cyhoeddi sylweddol a diffyg eglurder ynghylch y dos celloedd gorau posibl ymhlith yr adroddiadau cyn-glinigol hyn [43]. Serch hynny, rydym hefyd yn adrodd ar ganfyddiadau cadarnhaol nodedig a allai helpu i ddatblygu nodau trosiadol ar gyfer UC-MSCs mewn sepsis neu glefydau llidiol systemig ac organ-benodol eraill, megis AKI, afu, neu glefydau anadlol. Yn y ddau fodel, mae'r newidiadau moleciwlaidd hyn yn dynodi rhyngweithiadau cymhleth hUC-MSC ag ymateb imiwn Th1 a Th2. Gall effeithiau o'r fath ar actifadu celloedd yr effeithydd T a chydbwysedd ffenoteip cynorthwyydd T chwarae rhan allweddol wrth fodiwleiddio cyfnod acíwt sepsis gan fod actifadu diwahân, wedi'i ddadreoleiddio o effeithwyr imiwnedd sy'n arwain at lefelau uchel o sytocinau cylchredol yn cyfrannu at fethiant aml-organ [44] ac, yn achos celloedd T, gellir eu dilyn gan apoptosis eang a diffygion imiwnedd dilynol [45]. Dangoswyd hefyd y gallai gweinyddiaeth MSC leihau llid meinwe leol trwy reoleiddio homeostasis cytocin a lleihau traffig celloedd imiwnedd i organau [44]. Yn unol â hyn, datgelodd ein dadansoddiad meintiol o ystod o boblogaethau celloedd imiwnedd mewn-arennol 48 h yn dilyn sepsis a achosir gan CLP ddiffygion a achosir gan sepsis a oedd yn effeithio ar effeithwyr cynhenid ​​​​ac addasol, gan gynnwys colli celloedd T dwbl-negyddol a adroddwyd yn ddiweddar. i fod yn ymatebwyr cynnar i AKI [46]. Yn nodedig, ar gyfer anifeiliaid sy'n cael eu trin â HUC-MSC-MSC dwbl ond nid un dos, roedd tystiolaeth o ddisbyddu celloedd imiwnedd mewnarennol yn ôl. Gan fod tueddiadau tebyg hefyd i’w gweld yn yr ysgyfaint a’r ddueg, mae ein canlyniadau’n dangos y potensial ar gyfer dosio iv dro ar ôl tro o MSC i leddfu’n fras ddisbyddiad celloedd imiwnedd o organau nad ydynt yn lymffoid a lymffoid – agwedd o sepsis sydd wedi’i gysylltu â marwolaethau dilynol o ganlyniad i haint eilaidd [47, 48]. Yn seiliedig ar arsylwi ychwanegol o fwy o farwolaethau celloedd ymhlith celloedd CD45 mewnreenol ynghyd â chelloedd mewn anifeiliaid CLP heb eu trin, mae'n gredadwy bod hyn yn adlewyrchu effeithiau uniongyrchol neu anuniongyrchol hUC-MSC i leihau camweithrediad mitocondriaidd a signalau pro-apoptotig [49-51]. Serch hynny, bydd angen arbrofion â mwy o ffocws i egluro'n llawn y mecanweithiau y mae gweinyddiaeth systemig MSC yn eu defnyddio i gadw niferoedd celloedd myeloid a/neu lymffoid mewn sepsis ac i benderfynu a ellir eu hecsbloetio'n therapiwtig.

Capsiwlau Cistanche

O ystyried yr amrywioldeb cynhenid, rydym ni ac eraill yn arsylwi gyda chanlyniadau unigol ar gyfer model CLP y llygoden, fe wnaethom ddamcaniaethu y byddai dadansoddiad clystyru hierarchaidd o ddarlleniadau meintiol ar gyfer ystod o gyfryngwyr sy'n cylchredeg yn gysylltiedig â llid ar 48 h yn helpu i ddiffinio "llofnod ymatebwr" nodedig yn well. ymhlith anifeiliaid sy'n cael eu trin â MSC. Er bod 60 y cant o'r grŵp dos dwbl wedi'u clystyru mewn patrwm a oedd yn eu gwahanu oddi wrth y mwyafrif o'r grwpiau dos sengl a heb eu trin a'i fod yn agosach at y grŵp ffug, ni ellid nodi proffil aml-ddadansoddiad clir iawn o fodiwleiddio clefydau. Arweiniodd dull dadansoddi prif gydrannau (PCA) i gasgliad tebyg (data heb ei ddangos). Dylid cydnabod na ellid cael data gan anifeiliaid a fethodd â goroesi hyd at 48 h ac mae'n bosibl y gallai dadansoddiadau ar un pwynt amser cynharach neu fwy ddarparu gwahaniad mwy nodedig rhwng ymatebwyr a rhai nad ydynt yn ymateb. Serch hynny, mae'r dadansoddiad hwn yn tynnu sylw at gymhlethdod amrywiadau rhyng-unigol sy'n gynhenid ​​i fodelau anifeiliaid o sepsis a therapïau celloedd hyd yn oed gyda sylw manwl i egwyddorion dylunio arbrofol da [52, 53], ac mae hynny'n adlewyrchu heriau tebyg a wynebir wrth gymhwyso'n glinigol. therapïau newydd i sepsis [18, 20, 41, 54, 55].

Dylid cydnabod rhai cyfyngiadau ar yr astudiaeth. Yn y lle cyntaf, rydym wedi canolbwyntio ar ymchwilio i effeithiau in vivo hUC-MSC detholedig CD gan fod y cynnyrch cell hwn yn mynd trwy dreialon clinigol ar gyfer clefydau eraill sy'n cael eu gyrru gan lid gan gynnwys ARDS sy'n gysylltiedig â COVID. Roedd cynllun yr astudiaeth hon yn atal rhag cael mewnwelediad pellach i effeithiau cymharol, mewn sepsis a SA-AKI, y cynnyrch celloedd a brofwyd â rhai hUC-MSC heb ei ddewis neu gyda MSC sy'n deillio o fêr esgyrn neu feinweoedd eraill. Yn ail, gan fod y dosau celloedd a ddefnyddiwyd wedi'u dewis yn seiliedig ar astudiaethau blaenorol o effeithiau gwrthlidiol MSC dynol mewn llygod, nid yw'n bosibl penderfynu a yw gweinyddiaethau lluosog o niferoedd celloedd uwch neu is yn darparu mwy o fudd. Yn olaf, gan fod y meintiau grŵp ar gyfer arbrofion model CLP wedi'u pweru i fynd i'r afael ag effeithiau hUC-MSC ar fiomarcwr llidiol systemig o ddifrifoldeb sepsis / SA-AKI, mae'n bosibl y byddai grwpiau mwy o faint wedi diffinio effeithiau dosau dro ar ôl tro yn gliriach. goroesi. Er bod y materion hyn yn pwysleisio ymhellach yr angen am arbrofion cyn-glinigol dilyniannol sy'n cadw mor agos â phosibl at y paramedrau allweddol sy'n ofynnol ar gyfer dyluniad treialon clinigol gorau posibl, mae'r canlyniadau a gyflwynwn yma yn cefnogi ffocws parhaus ar gyfundrefnau aml-ddos o MSC gwrthlidiol mewn sepsis a SA-AKI.

Cyfeiriadau

1. Canwr, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M., Bellomo, R., Bernard, GR, Chiche, JD, Coopersmith, CM, Hotchkiss , RS, Levy, MM, Marshall, JC, Martin, GS, Opal, SM, Rubenfeld, GD, van der Poll, T., Vincent, JL, & Angus, DC (2016). Y trydydd diffiniad consensws rhyngwladol ar gyfer sepsis a sioc septig (sepsis-3). Cylchgrawn Cymdeithas Feddygol America, 315(8), 801–810. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2. Hoste, EA, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honore, PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, AC, Lavrentieva, A., Mehta, RL, Palevsky, P., Roessler, E., Ronco, C., et al. (2015). Epidemioleg anafiadau acíwt i'r arennau mewn cleifion difrifol wael: Astudiaeth amlwladol AKI-EPI. Meddygaeth Gofal Dwys, 41(8), 1411–1423. https://doi.org/ 10.1007/s00134-015-3934-7

3. Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR, Colombara, DV, Ikuta, KS, Kissoon, N., Finfer, S., Fleischmann-Struzek, C. ., Machado, FR, Reinhart, KK, Rowan, K., Seymour, CW, Watson, RS, West, TE, Marinho, F., Y Gelli, SI, et al. (2020). Amlder a marwolaethau byd-eang, rhanbarthol a chenedlaethol o sepsis, 1990-2017: Dadansoddiad ar gyfer astudiaeth baich afiechyd byd-eang. Lancet, 395(10219), 200–211. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

4. Arutyunyan, I., Elchaninov, A., Makarov, A., & Fatkhudinov, T. (2016). llinyn bogail fel ffynhonnell bosibl ar gyfer therapi bôn-gelloedd mesenchymal. Bôn-gelloedd Rhyngwladol, 2016, 6901286. https://doi.org/10.1155/2016/6901286

5. Fazekas, B., & Grifn, MD (2020). Therapïau mesenchymal stromal yn seiliedig ar gelloedd ar gyfer anaf acíwt i'r arennau: Cynnydd yn y degawd diwethaf. Kidney International, 97(6), 1130–1140. https://doi.org/10. 1016/j.kint.2019.12.019

6. Hickson, LJ, Herrmann, SM, McNicholas, BA, & Grifn, MD (2021). Cynnydd tuag at gymhwyso celloedd stromal mesenchymal yn glinigol a therapïau adfywiol eraill sy'n modiwleiddio clefydau: Enghreifftiau o faes neffroleg. Arennau360, 2(3), 542–557. https://doi.org/10.34067/kid.0005692020

7. Weiss, ARR, Lee, O., Eggenhofer, E., Geissler, E., Korevaar, SS, Soeder, Y., Schlitt, HJ, Geissler, EK, Hoogduijn, MJ, & Dahlke, MH (2020). Effeithiau gwahaniaethol msc anactifadu gwres, mysc secretome-ddiffygiol a msc gweithredol metabolaidd mewn sepsis a thrawsblaniadau calon allogeneig. Bôn-gelloedd , 38(6), 797–807. https://doi.org/10.1002/stem.3165

8. Jerkic, M., Gagnon, S., Rabani, R., Ward-Able, T., Masterson, C., Otulakowski, G., Curley, GF, Marshall, J., Kavanagh, BP, & Lafey, JG (2020). Mae celloedd stromal mesenchymal llinyn bogail dynol yn gwanhau sepsis systemig yn rhannol trwy wella lladd bacteriol macrophage peritoneol trwy sefydlu heme oxygenase-1 mewn llygod mawr. Anesthesioleg , 132(1), 140–154. https://doi.org/10.1097/ ALN.000000000003018

9. Wu, KH, Wu, HP, Chao, WR, Lo, WY, Tseng, PC, Lee, CJ, Peng, CT, Lee, MS, & Chao, YH (2016). Mynegiant cyfres amser o signalau derbynnydd 4 tebyg i dollau mewn llygod septig wedi'u trin â bôn-gelloedd mesenchymal. Sioc , 45(6), 634–640. https://doi. org/10.1097/SHK.0000000000000546

10. Chang, CL, Leu, S., Canu, HC, Zhen, YY, Cho, CL, Chen, A., Tsai, TH, Chung, SY, Chai, HT, Haul, CK, Yen, CH, & Yip , HK (2012). Effaith bôn-gelloedd mesenchymal sy'n deillio o glytiau apoptotig ar wanhau niwed i organau a lleihau marwolaethau mewn syndrom sepsis llygod mawr a achosir gan dwll cecal a ligation. Journal of Translational Medicine, 10, 244. https://doi. org/10.1186/1479-5876-10-244

11. Hall, SR, Tsoyi, K., Ith, B., Padera Jr., RF, Lederer, JA, Wang, Z., Liu, X., & Perrella, MA (2013). Mae celloedd stromal mesenchymal yn gwella goroesiad yn ystod sepsis yn absenoldeb heme oxygenase-1: Pwysigrwydd neutrophils. Bôn-gelloedd , 31(2), 397–407. https://doi.org/10.1002/stem.1270

12. Zhang, G., Zou, X., Huang, Y., Wang, F., Miao, S., Liu, G., Chen, M., & Zhu, Y. (2016). Mae fesiglau allgellog mesenchymal stromal sy'n deillio o gelloedd yn amddiffyn rhag anaf acíwt i'r arennau trwy wrth-ocsidiad trwy wella nrf2/yn weithredol mewn llygod mawr. Ymchwil Arennau a Phwysedd Gwaed, 41(2), 119–128. https://doi.org/10. 1159/000443413

13. Luo, CJ, Zhang, FJ, Zhang, L., Geng, YQ, Li, QG, Hong, Q., Fu, B., Zhu, F., Cui, SY, Feng, Z., Haul, XF , & Chen, XM (2014). Mae bôn-gelloedd mesenchymal yn lleddfu anaf acíwt i'r arennau sy'n gysylltiedig â sepsis mewn llygod. Sioc , 41(2), 123–129. https://doi. org/10.1097/SHK.0000000000000080

14. Condor, JM, Rodrigues, CE, Sousa Moreira, R., Canale, D., Volpini, RA, Shimizu, MH, Camara, NO, Noronha Ide, L., & Andrade, L. (2016). Mae triniaeth â bôn-gelloedd mesenchymal dynol sy'n deillio o jeli Wharton yn gwanhau anaf i'r arennau a achosir gan sepsis, anaf i'r afu, a chamweithrediad endothelaidd. Meddyginiaeth Drosiadol Bôn-gelloedd, 5(8), 1048–1057. https://doi.org/10.5966/sctm . 2015-0138

15. Zullo, JA, Nadel, EP, Rabadi, MM, Baskind, MJ, Rajdev, MA, Demaree, CM, Vasko, R., Chugh, SS, Lamba, R., Goligorsky, MS, & Ratliff, BB (2015 ). Mae secretome celloedd epidemig endothelaidd hydrogelcoembedded a bôn-gelloedd mesenchymal yn cyfarwyddo polareiddio macrophage mewn endotoxemia. Meddyginiaeth Drosiadol Bôn-gelloedd, 4(7), 852–861. https://doi.org/10. 5966/sctm.2014-0111

16. Perlee, D., van Vught, LA, Scicluna, BP, Maag, A., Lutter, R., Kemper, EM, van 't Veer, C., Punchard, MA, Gonzalez, J., Richard, A.S. , Dalemans, W., Lombardo, E., de Vos, AF, & van der Poll, T. (2018). Mae trwythiad mewnwythiennol o fôn-gelloedd mesenchymal adipose dynol yn addasu ymateb y gwesteiwr i lipopolysaccharid mewn bodau dynol: Treial ar hap, un-ddall, grŵp cyfochrog, a reolir gan blasebo. Bôn-gelloedd, 36(11), 1778–1788. https:// doi.org/10.1002/stem.2891

17. Gennadiy Galstyan, PM, Parovichnikova, E., Kuzmina, L., Troitskaya, V., Gemdzhian, E., & Savchenko, V. (2018). Canlyniadau'r peilot canolfan sengl ar hap-dreial clinigol Rwsia o gelloedd stromal mesenchymal mewn cleifion niwtropenig difrifol â sioc septig (RUMCESS). International Journal Blood Research and Disorders, 5(1), 33. https://doi.org/10.23937/2469-5696/1410033

18. McIntyre, LA, Stewart, DJ, Mei, SHJ, Courtman, D., Watpool, I., Granton, J., Marshall, J., Dos Santos, C., Walley, KR, Winston, BW, Schlosser, K., Fergusson, DA, a Grŵp Treialon Gofal Critigol Canada, a Grŵp Bioleg Drosiadol Gofal Critigol Canada. (2018). Imiwnotherapi cellog ar gyfer sioc septig. Treial clinigol cam I. American Journal of Resbiradol a Meddygaeth Gofal Critigol, 197(3), 337-347. https://doi.org/10. 1164/rccm.201705-1006OC

19. Matthay, MA, Calfee, CS, Zhuo, H., Thompson, BT, Wilson, JG, Levitt, JE, Rogers, AJ, Gotts, JE, Wiener-Kronish, JP, Bajwa, EK, Donahoe, AS, McVerry , BJ, Ortiz, LA, Exline, M., Christman, JW, Abbott, J., Delucchi, KL, Caballero, L., McMillan, M., et al. (2019). Triniaeth gyda chelloedd stromal mesenchymal allogeneig ar gyfer syndrom trallod anadlol acíwt cymedrol i ddifrifol (Astudiaeth START): Treial diogelwch cam 2a ar hap. Meddyginiaeth Anadlol y Lancet, 7(2), 154–162. https://doi.org/10. 1016/S2213-2600(18)30418-1

20. Swaminathan, M., Staford-Smith, M., Chertow, GM, Warnock, DG, Paragamian, V., Brenner, RM, Lellouche, F., FoxRobichaud, A., Atta, MG, Melby, S., Mehta, RL, Wald, R., Verma, S., Mazer, CD, & ymchwilwyr, A.-A. (2018). Bôn-gelloedd mesenchymal allogeneig ar gyfer trin AKI ar ôl llawdriniaeth gardiaidd. Cylchgrawn Cymdeithas Neffroleg America, 29(1), 260–267. https://doi.org/10.1681/ASN.2016101150

21. Gotts, JE, & Matthay, MA (2018). Therapi seiliedig ar gelloedd mewn sepsis. Cam yn nes. American Journal of Resbiradol a Meddygaeth Gofal Critigol, 197(3), 280-281. https://doi.org/10.1164/rccm . 201710-2068ED

22. Griffin, MD, & Swaminathan, S. (2020). Golygyddol: Biolegau a chyffuriau arloesol i dargedu llid arennol. Ffiniau mewn Ffarmacoleg, 11, 38. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00038

23. Horie, S., Masterson, C., Brady, J., Loftus, P., Horan, E., O'Flynn, L., Elliman, S., Barry, F., O'Brien, T. , Lafey, JG, & O'Toole, D. (2020). CD362( plws ) sy'n deillio o llinyn bogail celloedd mesenchymal stromal ar gyfer e. niwmonia coli: Effaith regimen dos, taith, cryopreservation, a therapi gwrthfiotig. Ymchwil a Therapi Bôn-gelloedd, 11(1), 116. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01624-8

24. Gonzalez, H., Keane, C., Masterson, CH, Horie, S., Elliman, SJ, Higgins, BD, Scully, M., Lafey, JG, & O'Toole, D. (2020). CD362( plws ) sy'n deillio o llinyn bogail celloedd mesenchymal stromal yn gwanhau sepsis polymicrobaidd a achosir gan ligiad caecal a thyllu. International Journal of Molecular Sciences, 21(21). https://doi.org/10.3390/ijms21218270

25. Lewis, AJ, Seymour, CW, & Rosengart, MR (2016). Modelau murine cyfredol o sepsis. Heintiau Llawfeddygol , 17(4), 385–393. https://doi.org/10.1089/sur.2016.021

26. Remick, DG, & Ward, PA (2005). Gwerthusiad o fodelau endotocsin ar gyfer astudio sepsis. Sioc, 24(Suppl 1), 7–11. https:// doi.org/10.1097/01.shk.0000191384.34066.85

27. de Witte, SFH, Luk, F., Sierra Parraga, JM, Gargesha, M., Merino, A., Korevaar, SS, Shankar, AS, O'Flynn, L., Elliman, SJ, Roy, D. , Betjes, MGH, Newsome, PN, Baan, CC, & Hoogduijn, MJ (2018). Mae imiwnofodiwleiddio gan gelloedd stromal mesenchymal therapiwtig (MSC) yn cael ei ysgogi trwy ffagocytosis msc gan gelloedd monocytig. Bôn-gelloedd , 36(4), 602–615. https:// doi.org/10.1002/stem.2779

28. Zhao, X., Liu, D., Gong, W., Zhao, G., Liu, L., Yang, L., & Hou, Y. (2014). Mae ligandau derbynnydd 3 tebyg i dollau, poly(I:C), yn gwella swyddogaeth gwrthimiwnedd ac effaith therapiwtig bôn-gelloedd mesenchymal ar sepsis trwy atal mir-143. Bôn-gelloedd , 32(2), 521–533. https://doi.org/10.1002/stem.1543

29. Nemeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., Robey, PG, Leelahavanichkul, K., Koller, BH, Brown, JM, Hu, X., Jelinek, I., Seren, RA, & Mezey, E. (2009). Mae celloedd stromal mêr esgyrn yn gwanhau sepsis trwy ailraglennu prostaglandin E(2)-ddibynnol ar y macroffagau gwesteiwr i gynyddu eu cynhyrchiant rhyngleucyn-10. Meddygaeth Natur , 15(1), 42–49. https://doi.org/10.1038/nm.1905

30. Fletcher, AL, Elman, JS, Astarita, J., Murray, R., Saeidi, N., D'Rozario, J., Knoblich, K., Brown, FD, Schildberg, FA, Nieves, JM, Heng , TS, Boyd, RL, Turley, SJ, & Parekkadan, B. (2014). Mae trawsblaniadau cell reticular ffibroblastig nod lymff yn dangos effeithiolrwydd therapiwtig cadarn mewn sepsis murine marwoldeb uchel. Gwyddoniaeth Meddygaeth Drosiadol, 6(249), 249ra109. https:// doi.org/10.1126/scitranslmed.3009377

31. Gonzalez-Rey, E., Anderson, P., Gonzalez, MA, Rico, L., Buscher, D., & Delgado, M. (2009). Mae bôn-gelloedd oedolion dynol sy'n deillio o feinwe adipose yn amddiffyn rhag colitis arbrofol a sepsis. Perfedd, 58(7), 929–939. https://doi.org/10.1136/gut.2008 . 168534. llechwraidd a

32. Kaucsar, T., Godo, M., Revesz, C., Kovacs, M., Mocsai, A., Kiss, N., Albert, M., Krenacs, T., Szenasi, G., & Hamar, P. (2016). Mae'r gymhareb lipocalin sy'n gysylltiedig ag wrin/plasma neutrophil gelatinase yn arwydd sensitif a phenodol o anaf arennau acíwt isglinigol mewn llygod. PLoS Un, 11(1), e0148043. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0148043

33. Park, HK, Kim, S., Lee, S.-S., Kim, H.-J., Ahn, H.-S., Cân, JY, Um, T.-H., Cho, C .-R., Jung, H., Koo, H.-K., Sim, YS, Song, J.-U., & Park, J.-H. (2015). A yw plasma NGAL yn helpu i ragfynegi anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion sepsis?: Adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. European Respiratory Journal, 46 (cyflenwad 59), PA2148. https://doi.org/10.1183/13993003.congr ess-2015.PA2148

34. Koeze, J., van der Horst, ICC, Keus, F., Wiersema, R., Dieperink, W., Kootstra-Ros, JE, Zijlstra, JG, & van Meurs, M. (2020). Lipocalin sy'n gysylltiedig â neutrophil plasma sy'n gysylltiedig â gelatinase adeg derbyn i'r uned gofal dwys fel rhagfynegydd o ddatblygiad anafiadau acíwt i'r arennau. Clinical Kidney Journal, 13(6), 994–1002. https://doi. org/10.1093/ckj/sfaa002

35. Lee, KY (2019). Polareiddio macroffagau M1 ac M2: adolygiad bach. Gwyddor Fiolegol Feddygol a Pheirianneg, 2(1), 1–5. https://doi.org/10.30579/mbse.2019.2.1.1

36. Eggenhofer, E., Luk, F., Dahlke, MH, & Hoogduijn, MJ (2014). Bywyd a thynged bôn-gelloedd mesenchymal. Ffiniau mewn Imiwnoleg, 5, 148. https://doi.org/10.3389/fmmu.2014.00148

37. Luk, F., de Witte, S.F., Korevaar, SS, Roemeling- van Rhijn, M., Franquesa, M., Strini, T., van den Engel, S., Gargesha, M., Roy, D. , Dor, FJ, Horwitz, EM, de Bruin, RW, Betjes, MG, Baan, CC, & Hoogduijn, MJ (2016). Mae bôn-gelloedd mesenchymal anweithredol yn cynnal gallu imiwnofodwlaidd. Bôn-gelloedd a Datblygiad, 25(18), 1342–1354. https://doi.org/10.1089/scd . 2016.0068

38. Li, JL, Li, G., Jing, XZ, Li, YF, Ye, QY, Jia, HH, Liu, SH, Li, XJ, Li, H., Huang, R., Zhang, Y., & Wang, H. (2018). Asesiad o fiofarcwyr clinigol sy'n gysylltiedig â sepsis mewn model llygoden septig. Journal of International Medical Research, 46(6), 2410–2422. https://doi.org/10.1177/0300060518764717

39. Cai, L., Rubin, J., Han, W., Venge, P., & Xu, S. (2010). Tarddiad ffurfiau moleciwlaidd lluosog yn wrin HNL/NGAL. Cylchgrawn Clinigol Cymdeithas Neffroleg America, 5(12), 2229– 2235. https://doi.org/10.2215/CJN.00980110

40. Capcha, JMC, Rodrigues, CE, Moreira, R. S., Silveira, M.D., Dourado, P., Dos Santos, F., Irigoyen, M.C., Jensen, L., Garnica, MR, Noronha, IL, Andrade, L. , & Gomes, SA (2020).

41. Schlosser, K., Wang, YH, Dos Santos, C., Walley, KR, Marshall, J., Fergusson, DA, Winston, BW, Granton, J., Watpool, I., Stewart, DJ, McIntyre, LA, Mei, SHJ, a Threialon Gofal Critigol Canada, G., a Bioleg Drosiadol Gofal Critigol Canada, G. (2019). Effeithiau triniaeth bôn-gelloedd mesenchymal ar lefelau cytocin systemig mewn treial diogelwch cynnydd dos cam 1 o gleifion sioc septig. Meddygaeth Gofal Critigol, 47(7), 918– 925. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003657

42. van Rhijn-Brouwer, Cyngor Sir y Fflint, Gremmels, H., Flederus, JO, & Verhaar, MC (2018). Nodweddion celloedd stromal mesenchymal a photensial adfywiol mewn clefyd cardiofasgwlaidd: Goblygiadau ar gyfer therapi cellog. Trawsblannu Celloedd, 27(5), 765–785. https:// doi.org/10.1177/0963689717738257

43. Sul, XY, Ding, XF, Liang, HY, Zhang, XJ, Liu, SH, Bing, H., Duan, XG, & Sul, TW (2020). Effeithlonrwydd therapi bôn-gelloedd mesenchymal ar gyfer sepsis: Meta-ddadansoddiad o astudiaethau rhag-glinigol. Ymchwil a Therapi Bôn-gelloedd, 11(1), 214. https://doi.org/ 10.1186/s13287-020-01730-7

44. Laroye, C., Gibot, S., Reppel, L., & Bensoussan, D. (2017). Adolygiad cryno: Bôn-gelloedd mesenchymal stromal: Triniaeth newydd ar gyfer sepsis a sioc septig? Bôn-gelloedd , 35(12), 2331–2339. https:// doi.org/10.1002/stem.2695

45. Brady, J., Horie, S., & Lafey, JG (2020). Rôl yr ymateb imiwn addasol mewn sepsis. Meddygaeth Gofal Dwys Arbrofol, 8(Suppl 1), 20. https://doi.org/10.1186/s40635-020-00309-z

46. ​​Martina, MN, Noel, S., Saxena, A., Bandapalle, S., Majithia, R., Jie, C., Arend, LJ, Allaf, ME, Rabb, H., & Hamad, AR (2016 ). Mae celloedd alffa-beta T dwbl-negyddol yn ymatebwyr cynnar i Aki ac maent i'w cael mewn arennau dynol. Cylchgrawn Cymdeithas Neffroleg America, 27(4), 1113–1123. https://doi.org/10.1681/ ASN.2014121214

47. Hotchkiss, RS, Tinsley, KW, Swanson, PE, Schmieg Jr., RE, Hui, JJ, Chang, KC, Osborne, DF, Freeman, BD, Cobb, JP, Buchman, TG, & Karl, IE (2001 ). Mae apoptosis a achosir gan sepsis yn achosi disbyddiad dwys cynyddol o lymffocytau B a CD4 ynghyd â T mewn pobl. The Journal of Immunology , 166(11), 6952-6963. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.11.6952

48. Condotta, SA, Cabrera-Perez, J., Badovinac, VP, & Grifth, TS (2013). Imiwnedd cell-T a rôl TRAIL mewn gwrthimiwnedd a achosir gan sepsis. Adolygiadau Beirniadol mewn Imiwnoleg, 33(1), 23–40. https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.20130 06721

49. Khosrojerdi, A., Soudi, S., Hosseini, AZ, Eshghi, F., Shafee, A., & Hashemi, SM (2021). Effeithiau imiwnofodiwlaidd a therapiwtig bôn-gelloedd mesenchymal ar gamweithrediad organau mewn sepsis. Sioc , 55(4), 423–440. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000 001644

50. Nie, P., Bai, X., Lou, Y., Zhu, Y., Jiang, S., Zhang, L., Tian, ​​N., Luo, P., & Li, B. (2021) . Mae bôn-gelloedd mesenchymal llinyn bogail dynol yn lleihau difrod ocsideiddiol ac apoptosis mewn neffropathi diabetig trwy actifadu Nrf2. Ymchwil a Therapi Bôn-gelloedd, 12(1), 450. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02447-x

51. dos Santos, CC, Murthy, S., Hu, P., Shan, Y., Haitsma, JJ, Mei, SH, Stewart, DJ, & Liles, WC (2012). Dadansoddiad rhwydwaith o ymatebion trawsgrifiadol a achosir gan driniaeth bôn-gelloedd mesenchymal o sepsis arbrofol. American Journal of Pathology, 181(5), 1681–1692. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.08.009

52. von Kortzfeisch, VT, Karp, NA, Palme, R., Kaiser, S., Sachser, N., & Richter, SH (2020). Gwella atgenhedlu mewn ymchwil anifeiliaid trwy rannu poblogaeth yr astudiaeth yn sawl 'arbrawf bach'. Adroddiadau Gwyddonol, 10(1), 16579. https://doi.org/10. 1038/s41598-020-73503-4

53. Tanavde, V., Vaz, C., Rao, MS, Vemuri, MC, & Pochampally, RR (2015). Ymchwil yn defnyddio bôn mesenchymal/celloedd stromal: Mesur ansawdd tuag at ddatblygu deunydd cyfeirio. Cytotherapi, 17(9), 1169–1177. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2015 . 07.008

54. Pickkers, P., Heemskerk, S., Schouten, J., Laterre, PF, Vincent, JL, Beishuizen, A., Jorens, PG, Spapen, H., Bulitta, M., Peters, WH, & van der Hoeven, JG (2012). Ffosffatas alcalïaidd ar gyfer trin anaf acíwt i'r arennau a achosir gan sepsis: Treial ar hap ar hap a reolir gan blasebo dwbl-ddall. Gofal Critigol, 16(1), A14. https://doi.org/10.1186/cc11159

55. Pickkers, P., Mehta, RL, Murray, PT, Joannidis, M., Molitoris, BA, Kellum, JA, Bachler, M., Hoste, EAJ, Hoiting, O., Krell, K., Ostermann, M. ., Rozendaal, W., Valkonen, M., Brealey, D., Beishuizen, A., Meziani, F., Murugan, R., de Geus, H., Payen, D., et al. (2018). Effaith ffosffatas alcalin ailgyfunol dynol ar 7- glirio creatinin diwrnod mewn cleifion ag anaf acíwt i'r arennau sy'n gysylltiedig â sepsis: Treial clinigol ar hap. Cylchgrawn Cymdeithas Feddygol America, 320(19), 1998–2009. https://doi.org/10.1001/jama.2018.14283

Barbara Fazekas1 · Senthilkumar Alagesan2 · Luke Watson2 · Olivia Ng1,2 · Callum M. Conroy1,2 · Cristina Català3 · Maria Velascode Andres3 · Neema Negi1 · Jared Q. Gerlach4 · Sean O. Hynes5,6 · Francisco Lozano3,7,8 · Stephen J. Elliman2 · Matthew D. Grifn1,9,10

1 Sefydliad Meddygaeth Adfywiol yng Nghanolfan Ymchwil Dyfeisiau Meddygol CÚRAM, Ysgol Feddygaeth, Prifysgol Genedlaethol Iwerddon Galway, Galway, Iwerddon

2 Orbsen Therapeutics Ltd., Galway, Iwerddon

3 Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona, ​​Sbaen

4 Glycoscience Group, Canolfan Genedlaethol Gwyddor Peirianneg Biofeddygol, Prifysgol Genedlaethol Iwerddon Galway, Galway, Iwerddon

5 Disgyblaeth Patholeg, Ysgol Feddygaeth, Prifysgol Genedlaethol Iwerddon Galway, Galway, Iwerddon

6 Adran Histopatholeg, Ysbytai Prifysgol Galway, Galway, Iwerddon

7 Servei d'Imunologia, Ysbyty Clínic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​​​Sbaen

8 Department de Biomedicina, Universitat de Barcelona, ​​Barcelona, ​​​​Sbaen

9 Adran Neffroleg, Grŵp Gofal Iechyd Prifysgol Saolta, Ysbytai Prifysgol Galway, Galway, Iwerddon

10 Prifysgol Genedlaethol Iwerddon Galway, REMEDI, Gwyddorau Biofeddygol, Pentref Corrib, Dangan, Galway H91 TK33, Iwerddon