Ysgogi Ategu A Microangiopathi Thrombotig sy'n Gysylltiedig â Gammopathi Monoclonal: Cyfres Achosion Ffrengig Genedlaethol Ⅱ

Triniaeth a Chanlyniadau

Manylir ar y canlyniadau ar gyfer cleifion unigol ynTabl 4. Ni chafodd pedwar claf, gan gynnwys 3 â briwiau TMA cronig, driniaeth benodol. Roedd angen cynnal haemodialysis ar dri ohonynt yn ystod y sesiwn ddilynol. Cyrhaeddodd un clafclefyd cronig yn yr arennau cam 3ar ôl dilyniant o 7 mis.

DYFYNIAD CISTANCHE GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER Haint yr ARennau

Derbyniodd pedwar claf gyfnewidfeydd plasma yn unig (n=2) neu mewn cysylltiad â steroidau (n=2). Yn eu plith, mae angen 3dialysisar ddechrau'r driniaeth a pharhaodd i gael dialysis yn ystod apwyntiad dilynol. Cafodd un clafclefyd cronig yn yr arennau cam 2yn yr apwyntiad dilynol diwethaf (7 mis).

Derbyniodd saith claf eculizumab (ar ei ben ei hun neu ar ôl hynnycyfnewid plasma therapiwtig). Dechreuwyd Eculizumab ganolrif o 14 (ystod, 6-38) diwrnod ar ôl ei gyflwyno. Gyda'r defnydd o eculizumab, roedd tystiolaeth labordy o TMA wedi gwella'n llwyr gan bob claf, a dangosodd 3 o 4 claf ag amlygiadau allgyrchol welliant yn eu symptomau. Roedd angen dialysis ar bob un o'r 7 claf a gafodd driniaeth eculizumab ar ddechrau'r driniaeth. Erbyn yr apwyntiad dilynol diwethaf, roedd 4 o'r 7 claf wedi rhoi'r gorau i ddialysis; ni adferodd y 3 sy'n weddill swyddogaeth yr arennau. Yn yr apwyntiad dilynol diwethaf, nid oedd yr un o'r 11 claf a gafodd eu trin â chyfnewidfa plasma neu eculizumab wedi marw.

Derbyniodd naw (38%) o gleifion cemotherapi wedi'i dargedu â chlôn, a roddwyd gyda chyfnewid plasma (n=6) neu driniaeth eculizumab (n=1). Yr anhwylderau hematolegol yn y 9 claf hyn oedd gammopathi monoclonaidd o arwyddocâd amhenodol (n=5), myeloma lluosog (n=2), lewcemia lymffosytig cronig (n=1), a macroglobulinemia Waldenstrom (n=1). Roedd cemotherapi yn seiliedig ar gyfryngau alcylating (n=2) a/neu atalyddion proteasom (n=5), bendamustine (n=1), a/neu rituximab (n=3) . Ar ddechrau cemotherapi, roedd angen dialysis ar chwe chlaf. Roedd un yn gallu rhoi'r gorau i ddialysis ar ôl triniaeth.

Ar ôl apwyntiad dilynol canolrif o 17 (amrediad, 2-216) mis, roedd 7 o 24 (29%) o gleifion â TMA cysylltiedig â gamopathi monoclonaidd wedi marw, gan gynnwys 6 a gafodd amlygiadau extrarenal adeg diagnosis. Roedd chwech o'r rhai fu farw wedi cael eu trin â therapi wedi'i gyfeirio at glôn. Digwyddodd marwolaethau cynnar mewn 5 claf o ganlyniad i waethygu symptomau niwrolegol (n=2), dilyniant haematolegol (n=1), cymhlethdodau heintus cemotherapi (n 17), ac acymhlethdod cardiofasgwlaiddtra'n derbyn dialysis cynhaliaeth (n=1). Ar ôl 84 a 22 mis, bu farw dau glaf a oedd yn cael dialysis cynnal a chadw o achos cardiofasgwlaidd a dilyniant clefyd hematolegol, yn y drefn honno. Erbyn yr apwyntiad dilynol diwethaf, roedd 14 o 24 (58%) o gleifion wedi cyrraedd methiant yr arennau. Yn y gyfres gyfan, roedd goroesiad arennol canolrifol yn 20 mis. Derbyniodd chwe chlaf drawsblaniad aren. Cafodd y 2 glaf a gafodd therapi eculizumab proffylactig alografft swyddogaethol ar ôl 5 a 6 mlynedd o apwyntiad dilynol (cleifion 9 a 21) er gwaethaf imiwnoglobwlin monoclonaidd parhaus ar adeg trawsblannu aren. Ymhlith 4 claf na dderbyniodd broffylacsis ôl-drawsblaniad ag eculizumab, profodd 2 afiechyd yn gynnar eto (1 a 2 fis ar ôl trawsblaniad), tra bod y 2 glaf sy'n weddill wedi cadw swyddogaeth impiad ar ôl 3 a 14 mlynedd o apwyntiad dilynol.

Trafodaeth

Rydym yn disgrifio yma y clinigol anodweddion imiwnopatholegol, gan gynnwysdadansoddiad ategol manwl, o 24 o gleifion â TMA a oedd yn ymwneud â'r arennau wrth osod gamopathi monoclonaidd. Mae'r gyfres achosion ôl-weithredol hon yn amlygu difrifoldeb y clefyd, gydag amlder uchel oamlygiadau allanol(yn enwedig briwiau croen) a goroesiad arennol a chyffredinol gwael.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% o gleifion â TMA monoclonaidd cysylltiedig â gamopathi a lefel C3 isel, roedd y defnydd o C3 yn parhau i fod yn anesboniadwy, o ystyried absenoldeb annormaleddau caffaeledig neu gyflenwad genetig a nodwyd. Roedd hyn yn awgrymu cyfraniad o annormaleddau cyflenwad genetig eraill nas disgrifiwyd yn aHUS neu rôl uniongyrchol ar gyfer yr imiwnoglobwlin monoclonaidd wrth actifadu cyflenwad, fel mewn rhai cleifion â glomerwlopathi C3 sy'n gysylltiedig â gamopathi monoclonaidd. Gall TMA, yr imiwnoglobwlin monoclonaidd gymell actifadu ategol ar gelloedd endothelaidd, gan arwain at TMA. Arweiniodd deori serwm dynol normal wedi'i ategu â chyfanswm IgG wedi'i buro o blasma cleifion â TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd at gynnydd mewn dyddodion C3 a C5b ar gelloedd endothelaidd mewn 57% o achosion a brofwyd, sy'n awgrymu bod imiwnoglobw wedi'i ganoli ag wlin. ategu gorfywiogi. O bwys, ni welwyd adneuon C3 a C5b-9 ym mhresenoldeb cyfanswm IgG gan roddwyr iach neu gan gleifion ag aHUS. Fodd bynnag, erys cyfraniad penodol yr AP ac imiwnoglobwlinau monoclonaidd tuag at actifadu ategol i'w ddangos.

Mae TMA sy'n gysylltiedig â gamopathi monoclonaidd yn gyflwr hynod o brin, gyda dim ond 15 o achosion wedi'u cyfeirio at ein sefydliad ar gyfer astudiaethau ategol yn ystod y 10 mlynedd diwethaf. Gallwn amcangyfrif bod amlder TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd gyda chyfranogiad yr arennau 13 gwaith yn is nag aHUS sy'n cychwyn gan oedolion a phedair gwaith yn is nag aHUS mewn cleifion hŷn na 50 mlynedd. Yn 2017, canfu Ravindran et al gyffredinrwydd tebyg o 21% o gammopathi monoclonaidd ymhlith cleifion ag aHUS a oedd yn hŷn na 50 mlynedd yng nghofrestrfa Clinig Mayo.5 Er bod yr anhwylder clonal sylfaenol yn anfalaen yn y rhan fwyaf o gleifion, mae cyflwyniad clinigol yn arbennig o ddifrifol, gyda 70% o gleifion angen dialysis adeg diagnosis, a goroesiad arennol canolrifol o 20 mis. Mae TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd yn aml yn glefyd systemig, gydag amlygiadau allanol aml a allai effeithio'n andwyol ar oroesiad cyffredinol. Dylid nodi y dylai cyfranogiad croenol sy'n awgrymu TMA fod yn arwydd rhybudd mewn cleifion ag imiwnoglobwlin monoclonaidd oherwydd gallai ragflaenu datblygiad TMA difrifol.

Y rhesymeg dros ddefnyddio therapi plasma mewn aHUS yw cael gwared ar gydrannau ategu mutant neu wrthgyrff H gwrth-ffactor. Mewn anhwylderau arennau sy'n gysylltiedig â MGRS, yn enwedig fasgwlitis cryoglobwlinemig, mae plasmapheresis yn cael ei gychwyn i glirio'r imiwnoglobwlin monoclonaidd pathogenig sy'n cylchredeg. Er bod imiwnoglobwlinau monoclonaidd yn debygol o chwarae rhan hanfodol ar eu pen eu hunain mewn TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd, mae ein canlyniadau'n awgrymu nad yw clirio imiwnoglobwlin monoclonaidd trwy gyfnewid plasma yn ddigon i reoli'r afiechyd yn y tymor hir. Er gwaethaf effeithiolrwydd eculizumab wrth reoli TMA, ymhlith yr 8 claf a gafodd eculizumab, nid oedd yn ymddangos bod ataliad cyflenwad yn gwella cyfraddau goroesi arennol yn sylweddol. Er na ddylid dod i gasgliad cadarn o ystyried y nifer fach o gleifion, gallai diffyg effeithiolrwydd eculizumab ddeillio o'r oedi cyn ei gyflwyno, ffactor sydd wedi bod yn gysylltiedig â chanlyniadau arennol andwyol mewn aHUS.1 Fodd bynnag, mae ein canlyniadau'n awgrymu effaith fuddiol ar amlygiadau extrarenal, sy'n awgrymu y dylid ystyried eculizumab mewn cleifion â chlefyd systemig. Oherwydd bod ein canlyniadau'n awgrymu cysylltiad pathogenig rhwng imiwnoglobwlin monoclonaidd ac achosion o TMA, maent hefyd yn codi amheuaeth ynghylch y defnydd o gemotherapi wedi'i dargedu â chlôn. Mewn glomerwlopathi C3 sy'n gysylltiedig ag imiwnoglobwlin monoclonaidd, dangoswyd y gallai atal yr anhwylder clonal sylfaenol (bron bob amser plasmacytig) fod yn strategaeth effeithiol oherwydd bod cydberthynas gref rhwng cyflawni ymateb hematolegol cyflym a gwell goroesiad arennol heb ddigwyddiadau andwyol difrifol ychwanegol.7 Yn y cyfres achosion presennol, ymhlith yr ychydig gleifion a gafodd driniaeth â chemotherapi wedi'i dargedu, dangosodd 1 claf ymateb haematolegol rhannol a chafodd 2 ymateb rhannol da iawn, ond nid oedd yr un ohonynt yn arddangos adferiad arennol. Yn wahanol i glomerwlopathi C3, mae TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd yn amlygu swyddogaeth arennau acíwt a llai difrifol, gwahaniaeth a allai gyfrif am effaith lai amlwg ymateb hematolegol ar ganlyniadau arennol. Yn ogystal, bu farw dwy ran o dair o gleifion a gafodd driniaeth cemotherapi, gan amlygu cyflwr bregus y cleifion hyn. O bwys, yn y rhan fwyaf o achosion, nid oedd marwolaeth yn uniongyrchol gysylltiedig â chemotherapi.

Mae gan ein cyfres nifer o gyfyngiadau, gan gynnwys y nifer fach o gleifion o ystyried nifer yr achosion hynod isel o TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd. Roedd cymeriad ôl-weithredol ein hastudiaeth yn ei gwneud yn anodd cael gafael ar ddigon o samplau gwaed a chynnal profion hydredol. Felly, er gwaethaf darparu arsylwadau sy'n nodi rôl gredadwy ar gyfer dadreoleiddio ategol mewn TMA sy'n gysylltiedig â gamopathi mono-clonaidd, ni wnaethom ddarparu tystiolaeth benodol yn ymhlygu'r AP neu'n dangos cysylltiad uniongyrchol rhwng imiwnoglobwlin monoclonaidd a briwiau endothelaidd sy'n cyd-fynd â chyfryngau. Mae difrifoldeb y briwiau arennau ynghyd â'r hyn sydd fel arfer yn oedi cyn cyflwyno therapïau a allai fod yn effeithiol yn ei gwneud hi'n anodd cynnig canllawiau ar gyfer rheoli'r cyflwr hwn.

I gloi, mae TMA sy'n gysylltiedig â gamopathi monoclonaidd yn endid unigryw gyda chanlyniadau arennol gwael ac amlygiadau allanol difrifol yn aml, yn enwedig briwiau croen. Mae ein canfyddiadau'n awgrymu bod TMA wrth osod imiwnoglobwlin monoclonaidd yn debygol o gael ei ategu gan gyfryngu. Rydym yn amau ​​​​bod dadreoleiddio'r AP yn cael ei gyfryngu gan yr imiwnoglobwlin monoclonaidd, ond mae union rôl imiwnoglobwlin monoclonaidd i'w ddangos o hyd. Mae angen astudiaethau cydweithredol posibl i bennu effeithiolrwydd atalyddion cyflenwad neu therapi wedi'i dargedu â chlôn wrth reoli TMA sy'n gysylltiedig â gamopathi monoclonaidd.

Cyfeiriadau

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Syndrom uraemig haemolytig.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736}(17)30062-4}

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Glomerulopathies gwrth-ffactor sy'n gysylltiedig â H.Nat Parch Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Atalydd cyflenwad terfynell eculizumab mewn syndrom hemolytig-uremig annodweddiadol.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi: 10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, et al. Microangiopathi thrombotig cysylltiedig â gammopathi monoclonaidd.Am J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi: 10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Microangiopathi thrombotic sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd.Arennau Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Cyflenwol-ddibynnol, monoclonaidd-gysylltiedig microangiopathi thrombotig gammopathi.Arennau Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Tad
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Mae trin anhwylder cell B yn gwella canlyniadau arennol cleifion â glomerwlopathi C3 monoclonaidd sy'n gysylltiedig â gammopathi.Gwaed. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/gwaed-2016-08-737163

8. Nwyddau THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Syndrom uremig hemolytig annodweddiadol a glomerwlopathi C3: casgliadau o a

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylion:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

CAEL DYFYNIAD O'R CISTANCHE ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER Haint YR ARennau