Dehongliad Cyflawn o Fecanwaith HIF-PHI

Mae clefyd cronig yn yr arennau (CKD) wedi dod yn glefyd cronig mawr sy'n niweidio Tsieina a'r byd. Mae'r data diweddaraf yn dangos bod nifer y cleifion CKD yn Tsieina yn fwy na 82 miliwn [1]. Fel amlygiad clinigol cyffredin o gleifion clefyd yr arennau, mae anemia nid yn unig yn gymhlethdod pwysig o glefyd yr arennau ond hefyd yn glefyd comorbid cyffredin. Mae ei ddigwyddiad a'i ddatblygiad yn effeithio'n ddifrifol ar iechyd cleifion clefyd yr arennau. Mae ansawdd bywyd hefyd yn hyrwyddo dilyniant clefyd yr arennau ac yn cynyddu'r risg o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd a marwolaeth [2].

Cliciwch i Cistanche am glefyd yr arennau

Yn y gorffennol, defnyddiwyd asiantau ysgogol erythropoiesis (ESA) a haearn yn bennaf yn glinigol i drin anemia arennol. Fodd bynnag, mae cyfradd cydymffurfio hemoglobin cleifion yn dal yn isel, ac mae angen datblygu cyffuriau mwy effeithiol a chyfleus mewn ymarfer clinigol ar frys. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae datblygiad llwyddiannus atalydd prolyl hydroxylase ffactor hypocsia (HIF-PHI) wedi dod â chyfeiriad newydd i faes cyffuriau therapiwtig arloesol ar gyfer anemia arennol byd-eang ar ôl 30 mlynedd ac wedi agor cyfnod newydd o driniaeth anemia ar gyfer CKD. cleifion. cyfnod.

Mae'r sefyllfa'n ddifrifol ac mae angen gwella triniaeth safonol

Mae anemia arennol yn cyfeirio at anemia a achosir gan glefydau arennau amrywiol sy'n arwain at gynhyrchu absoliwt neu gymharol annigonol o erythropoietin (EPO), a thocsinau uremig sy'n effeithio ar gynhyrchiant a hyd oes celloedd gwaed coch. Am gyfnod hir, mae nifer yr achosion o anemia mewn cleifion CKD yn fy ngwlad i wedi bod yn sylweddol uwch nag yn y boblogaeth gyffredinol. Wrth i swyddogaeth arennol cleifion leihau, mae nifer yr achosion o anemia arennol yn cynyddu, ac mae graddau anemia hefyd yn gwaethygu. Cyfradd gyffredinol anemia mewn cleifion CKD nad ydynt yn ddialysis yn fy ngwlad yw 28.5%-72.0%, ac mae nifer yr achosion o anemia mewn cleifion dialysis hyd yn oed mor uchel â 91.6%{{{{{{{}). 7}}.2%[2].

Er bod nifer y cleifion anemia yn parhau i fod yn uchel, nid yw diagnosis clinigol a statws triniaeth anemia arennol yn Tsieina yn optimistaidd o hyd. Yn ôl y "Canllawiau Ymarfer Clinigol ar gyfer Diagnosis a Thrin Anemia Arennol yn Tsieina" [2], y targed haemoglobin (Hb) ar gyfer triniaeth claf yw Hb Yn fwy na neu'n hafal i 110g/L, ond dim mwy na 130g/L. Fodd bynnag, dangosodd canlyniadau astudiaeth 2016 [3] mai dim ond 39.8% o'r cleifion anemig a gafodd driniaeth EPO ymhlith 2420 o gleifion CKD Tsieineaidd nad oeddent yn ddialysis, a derbyniodd 27.1% o'r cleifion therapi haearn. Ar ôl triniaeth, cyrhaeddodd yr Hb 110 ~ 120 g/ Dim ond 8.2% o gleifion oedd yn L, sy'n dangos bod lle mawr i wella o hyd o ran diagnosis a thrin anemia arennol yn Tsieina.

Efallai mai’r rheswm am y cyfyng-gyngor clinigol hwn yw, ar y naill law, nad oes gan glinigwyr ddigon o asesiad systematig o anemia arennol a defnydd afresymol o gyffuriau. Ar y llaw arall, mae gan gyffuriau therapiwtig traddodiadol rai cyfyngiadau hefyd, megis amsugno a defnyddio haearn llafar yn wael. Mae cyfradd ymateb isel, hirdymor a chyfradd darged yn annigonol [12,13]; gall y defnydd o ESA dos uchel arwain at fwy o bwysedd gwaed, strôc, a mwy o risg o ddatblygiad tiwmor, a pho uchaf yw'r dos, yr uchaf yw'r risg [14].

Felly, mae safoni diagnosis a thriniaeth anemia arennol a hyrwyddo defnydd rhesymol o feddyginiaeth mewn cleifion ag anemia arennol yn hanfodol i wella statws clinigol. Yn ogystal, ni all ESA a therapi haearn, fel triniaethau clinigol traddodiadol ar gyfer anemia arennol, reoleiddio llwybrau lluosog anemia arennol yn gynhwysfawr. Mae datblygu cyffuriau gyda mecanweithiau arloesol a all drin anemia arennol yn effeithiol ac yn gyfleus hefyd yn fater clinigol brys. cwestiwn.

Mecanwaith Gwobr Nobel, Dehongliad Llawn o Lwybr HIF

Nid yw ffactor hypocsia-anwythol (HIF) yn newydd i'r gymuned academaidd. Cyn gynted â'r 1990au [15], roedd HIF wedi'i ddarganfod mewn celloedd canser yr afu hypocsig. Yn 2019, dyfarnwyd Gwobr Nobel mewn Ffisioleg neu Feddygaeth i dri gwyddonydd am eu cyfraniadau rhagorol wrth ddarganfod ac egluro "synhwyro ac addasu ocsigen cellog."

Fel ffactor trawsgrifio cymhleth dimeric allweddol yn y corff dynol sy'n ymwneud â rheoleiddio celloedd ac effeithlonrwydd cludo ocsigen, mae HIF yn cynnwys is-uned (HIF-) ac is-uned (HIF-) [16]. Mae'n ysgogi celloedd targed trwy actifadu llwybrau signalau i lawr yr afon. Mynegiant genynnau, gan gynnwys erythropoiesis, prosesau angiogenesis, ac ati Mae HIF yn bodoli'n eang yn y corff o dan amodau hypocsig ac yn cynnal homeostasis amgylchedd mewnol y corff. Mae ganddo arwyddocâd biolegol pwysig mewn prosesau ffisiolegol a pathoffisiolegol megis tiwmorau, anemia, ymateb llidiol, isgemia cardiaidd ac cerebral, a datblygiad embryonig.

Mae ysgolheigion wedi canfod bod HIF-1 yn cychwyn mynegiant genynnau mewn amgylchedd hypocsig, a phan fydd celloedd yn trosglwyddo i gyflyrau hyperocsig, mae swm HIF-1 yn gostwng yn sydyn (gweler Ffigur 2). Mae hyn oherwydd, mewn amgylchedd normocsig, mae'r protein genyn atal tiwmor sy'n gyffredin mewn syndrom Hippel-Lindau (VHL) yn clymu i HIF-1 , sy'n rhan o HIF, ac yn cyfarwyddo ei hollbresennol a'i ddiraddio [17]. Canfu ymchwil pellach, mewn amgylchedd normocsig, y bydd atom ocsigen yn cyfuno ag atom hydrogen proline â chyfranogiad prolyl hydroxylase (PHD) i ffurfio grŵp hydrocsyl. Unwaith y bydd y proline hwn yn cael ei ddileu, HIF- Bydd hollbresenoldeb 1 yn cael ei atal [18].

O dan amodau hypocsig, bydd gweithgaredd PHD yn cael ei atal, gan gynyddu lefel HIF-1 a hyrwyddo uwch-reoleiddio EPO a ffactorau cysylltiedig eraill. Mae gwyddonwyr wedi canfod y gall cyffuriau HIF-PHI efelychu ymateb ffisiolegol y corff yn ystod hypocsia, atal gweithgaredd PHD, sefydlogi lefelau HIF, ysgogi uwch-reoleiddio mynegiant HIF yn gyflym ac yn wrthdroadwy, a hyrwyddo ffurfio dimers sefydlog rhwng HIF- a HIF - . , yn actifadu HIF ac yn ysgogi mynegiant genynnau targed, yn hyrwyddo cynhyrchiad EPO mewndarddol, yn uwchreoleiddio mynegiant derbynnydd EPO, yn hyrwyddo amsugno haearn dwodenol, yn gwella amsugno a defnydd haearn, yn hyrwyddo erythropoiesis yn effeithiol, ac felly'n gwella anemia.

Mae ymchwil yn cefnogi y gallai gweithrediad HIF fod yn fuddiol

Mae yna hefyd astudiaethau arsylwi blaenorol [20] a oedd yn cymharu canlyniadau cleifion CKD mewn ardaloedd uchder uchel ac ardaloedd uchder isel, ac yn gwerthuso canlyniadau anemia cleifion CKD mewn pedwar categori uchder, gan gynnwys cyfradd defnyddio ESA ac atchwanegiadau haearn, a chyfran y cleifion sy'n eu defnyddio.

Canfu canlyniadau'r astudiaeth, o gymharu ag ardaloedd uchder isel (0-1499 troedfedd uwchben lefel y môr), bod cyfran y cleifion sy'n derbyn ESA a therapi haearn mewn ardaloedd uchder uchel (drychiad Mwy na neu'n hafal i 4500 troedfedd) wedi gostwng. 13.9% a 10.1% yn y drefn honno, ac roedd nifer cyfartalog y cleifion mewn ardaloedd uchder uchel lefelau Hb yn uwch; o ran dosau cyffuriau, roedd cleifion ar uchderau uchel yn defnyddio dosau is o ESA, tra nad oedd gwahaniaeth arwyddocaol yn y dos o haearn. Mae'r canlyniad hwn yn awgrymu, er gwaethaf defnydd is o ESA mewn cleifion ar uchderau uchel, nid yw'r Hb uwch y maent yn ei gyflawni yn ganlyniad i fwy o therapi haearn mewnwythiennol.

Mae'n werth nodi bod yr ymchwilwyr wedi dod o hyd i berthynas gynyddol undonog rhwng uchder uwch a llai o achosion o ragrith ESA. Roedd nifer yr achosion o hyporesponse ESA mewn cleifion ar uchderau uchel bron i 50% yn is nag mewn cleifion ar uchderau is (3.5% o'i gymharu â 7.6%), yn gyfatebol, gostyngodd mynegai gwrthiant EPO cymedrig a chanolrifol (ERI) yn raddol wrth i uchder gynyddu.

Mae'r ymchwilwyr yn awgrymu y gallai'r canlyniadau triniaeth anemia gwell mewn cleifion ar uchderau uwch ac yn y rhai ar uchderau is fod oherwydd effeithiau buddiol posibl actifadu HIF ar uchderau uchel. Mae actifadu HIF yn cynyddu synthesis EPO yn fewndarddol trwy symud haearn o byllau storio, a thrwy hynny leihau'r angen am feddyginiaethau anemia mewn cleifion yr astudiaeth sy'n byw ar uchderau uchel.

crynodeb

Mae diagnosis a thriniaeth safonol anemia arennol yn Tsieina bob amser wedi bod yn fater clinigol mawr y mae angen ei ddatrys ar frys. Fodd bynnag, mae nifer o ffactorau'n gyrru anemia arennol. Ni all ychwanegu at ESA a/neu haearn yn syml reoleiddio a datrys problemau amrywiol. Gall HIF-PHI, sydd â mecanweithiau lluosog, hyrwyddo cynhyrchu crynodiadau ffisiolegol o EPO yn fewndarddol, ysgogi erythropoiesis, a chynnal lefelau EPO [21]. Ar hyn o bryd, mae wedi'i argymell gan ganllawiau / consensws lluosog ar gyfer trin anemia arennol [2,21 , dau ddeg dau]. Credwn y gall dyfodiad a defnydd clinigol safonol o gyffuriau arloesol HIF-PHI ddod â dewisiadau a buddion newydd i gleifion ag anemia arennol!

Sut Mae Cistanche yn Trin Clefyd yr Arennau?

Cistancheyn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd traddodiadol a ddefnyddiwyd ers canrifoedd i drin cyflyrau iechyd amrywiol, gan gynnwysarenclefyd. Mae'n deillio o'r coesau sych oCistancheanialwch, planhigyn sy'n frodorol i anialwch Tsieina a Mongolia. Prif gydrannau gweithredol cistanche ywffenylethanoidglycosidau, echinacoside, aacteosid, y canfuwyd eu bod yn cael effeithiau buddiol arareniechyd.

Mae clefyd yr arennau, a elwir hefyd yn glefyd arennol, yn cyfeirio at gyflwr lle nad yw'r arennau'n gweithio'n iawn. Gall hyn arwain at groniad o gynhyrchion gwastraff a thocsinau yn y corff, gan arwain at symptomau a chymhlethdodau amrywiol. Gall Cistanche helpu i drin clefyd yr arennau fel trwy sawl mecanwaith.

Yn gyntaf, canfuwyd bod gan cistanche briodweddau diuretig, sy'n golygu y gall gynyddu cynhyrchiant wrin a helpu i ddileu cynhyrchion gwastraff o'r corff. Gall hyn helpu i leddfu'r baich ar yr arennau ac atal tocsinau rhag cronni. Trwy hybu diuresis, gall cistanche hefyd helpu i Leihau pwysedd gwaed uchel, un o gymhlethdodau cyffredin clefyd yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau gwrthocsidiol. Mae straen ocsideiddiol, a achosir gan anghydbwysedd rhwng cynhyrchu radicalau rhydd ac amddiffynfeydd gwrthocsidiol y corff, yn chwarae rhan allweddol yn natblygiad clefyd yr arennau. ies yn helpu i niwtraleiddio radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol, a thrwy hynny amddiffyn yr arennau rhag difrod. Mae'r glycosidau ffenylethanoid a geir mewn cistanche wedi bod yn arbennig o effeithiol wrth chwilio am radicalau rhydd ac atal perocsidiad lipid.

Yn ogystal, canfuwyd bod gan cistanche effeithiau gwrthlidiol. Mae llid yn ffactor allweddol arall yn natblygiad a dilyniant clefyd yr arennau. Mae priodweddau gwrthlidiol Cistanche yn helpu i leihau cynhyrchu cytocinau pro-llidiol ac yn atal actifadu llwybrau gorfodol llid, gan liniaru llid yn yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau imiwnofodwlaidd. Mewn clefyd yr arennau, gall y system imiwnedd gael ei dadreoleiddio, gan arwain at lid gormodol a niwed i feinwe. Mae Cistanche yn helpu i reoleiddio'r ymateb imiwn trwy fodiwleiddio cynhyrchiad a gweithgaredd celloedd imiwnedd, megis celloedd T a macroffagau. Mae'r rheoliad imiwnedd hwn yn helpu i leihau llid ac atal niwed pellach i'r arennau.

Ar ben hynny, canfuwyd bod cistanche yn gwella swyddogaeth arennol trwy hyrwyddo adfywiad tiwbiau arennol â chelloedd. Mae celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn chwarae rhan hanfodol wrth hidlo ac adamsugno cynhyrchion gwastraff ac electrolytau. Mewn clefyd yr arennau, gall y celloedd hyn gael eu niweidio, gan arwain at ddifrodi swyddogaeth arennol. Mae gallu Cistanche i hyrwyddo adfywiad y celloedd hyn yn helpu i adfer gweithrediad arennol priodol a gwella iechyd cyffredinol yr arennau.

Yn ogystal â'r effeithiau uniongyrchol hyn ar yr arennau, canfuwyd bod cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill yn y corff. Mae'r agwedd gyfannol hon at iechyd yn arbennig o bwysig mewn clefyd yr arennau, gan fod y cyflwr yn aml yn effeithio ar organau a systemau lluosog. dangoswyd bod che yn cael effeithiau amddiffynnol ar yr afu, y galon, a'r pibellau gwaed, y mae clefyd yr arennau yn effeithio arnynt yn gyffredin. Trwy hybu iechyd yr organau hyn, mae cistanche yn helpu i wella gweithrediad cyffredinol yr arennau ac atal cymhlethdodau pellach.

I gloi, mae cistanche yn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddir ers canrifoedd i drin clefyd yr arennau. Mae gan ei gydrannau gweithredol effeithiau diuretig, gwrthocsidiol, gwrthlidiol, immunomodulatory ac adfywiol, sy'n helpu i wella swyddogaeth arennol ac amddiffyn yr arennau rhag difrod pellach. , mae cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill, gan ei wneud yn ddull cyfannol o drin clefyd yr arennau.