Cymwysiadau Clinigol Presennol Therapi Genynnau Mewn Vivo Gydag AAVs Rhan 3

GAN

Mae GAN yn anhwylder niwroddirywiol enciliol awtosomaidd o'r system nerfol ganolog ac ymylol sydd fel arfer yn cyflwyno gwendid cynyddol ac atacsia. Mae unigolion hefyd yn dioddef colled synhwyraidd a cholli symudiad ac yn ildio i fethiant anadlol.62

Mae etifeddiaeth enciliol a chof yn ddau bwnc sy'n ymddangos nad oes ganddynt unrhyw gysylltiad uniongyrchol, ond mae perthynas agos rhyngddynt. Mae etifeddiaeth enciliol yn cyfeirio at y ffenomen etifeddiaeth enetig sy'n bodoli yn y genom ond nid yw'n achosi newidiadau ffenoteipaidd amlwg. Mae cof yn cyfeirio at allu bodau dynol i gaffael, storio, ac adalw gwybodaeth yn ystod prosesau gwybyddol. Felly, sut mae'r ddau bwnc hyn yn gysylltiedig?

Yn gyntaf oll, mae etifeddiaeth enciliol a chof yn gynnyrch y system nerfol. Mae degau o biliynau o niwronau yn ein hymennydd, sy'n trosglwyddo gwybodaeth trwy'r substantia nigra preganglionig a synapsau. Mae'r cysylltiad rhwng niwronau ac effeithlonrwydd trosglwyddo synapsau i gyd yn cael eu heffeithio gan enynnau. Felly, gallwn ddweud bod datblygiad a swyddogaeth y system nerfol yn bont rhwng etifeddiaeth enciliol a chof.

Yn ail, mae etifeddiaeth enciliol a chof hefyd yn cael perthynas dylanwad cilyddol. Mae rhai astudiaethau wedi dangos y gall amrywiad genynnau effeithio ar berfformiad y cof. Er enghraifft, gall colli neu dreiglad genynnau penodol effeithio ar ffurfiant a sefydlogrwydd synapsau yn yr ymennydd, a thrwy hynny effeithio ar gof pobl. Ar yr un pryd, gall hyfforddiant cof hefyd effeithio ar etifeddiaeth enciliol. Mae rhai arbrofion wedi dangos, o dan rai amgylchiadau, y gall plastigrwydd cof effeithio ar fynegiant a threiglad genynnau penodol, a thrwy hynny newid nodweddion ffenoteipaidd epil unigol.

Yn olaf, gellir newid a gwella etifeddiaeth enciliol a chof. Er na allwn newid ein genom, gallwn wella ein cof trwy greu amgylchedd ac arfer ffafriol. Er enghraifft, gall ffordd iach o fyw, cwsg da, a hyfforddiant gwybyddol wella cof. Yn yr un modd, gellir defnyddio rhai technolegau a thriniaethau newydd, megis golygu genynnau a therapi genynnau, i drin a gwella cyflyrau sy'n gysylltiedig ag etifeddiaeth enciliol.

I grynhoi, mae perthynas agos rhwng etifeddiaeth enciliol a chof. Er na allwn reoli ein hetifeddiaeth enetig yn llwyr, gallwn newid a gwella ein cof trwy greu amgylchedd ac arfer ffafriol, sydd hefyd yn rhywbeth y dylem fod yn gadarnhaol yn ei gylch. Gellir gweld bod angen i ni wella ein cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd gall Cistanche hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf, sy'n bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo cyflenwad ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn cael maeth ac egni digonol, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Yn seiliedig ar astudiaethau niwropatholegol, mae mynegiant gigatons yn cael ei golli sy'n effeithio ar y cortecs cerebellar, asgwrn yr ymennydd, a cholofnau ôl y llinyn asgwrn cefn, gan ei wneud yn anhwylder ymgeisydd delfrydol ar gyfer trosglwyddo genynnau AAV9 yn fewnthecal (a adolygwyd gan Bailey et al.63).

Mae angen Gigaxonin i drefnu a diraddio ffilamentau canolradd ac yn arwain at acsonau chwyddedig gyda ffilamentau canolradd wedi'u bwndelu'n ddwys (adolygwyd gan Bailey et al.63).

Mae astudiaeth uwchgyfeirio dos cam 1 o AAV9/GAN intrathegol ar y gweill yn y Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol (NIH; ClinicalTrials.gov: NCT02362438).

Rhagolygon y Dyfodol

Bron i 2 ddegawd ar ôl y treialon trosglwyddo genynnau mewngroenol cychwynnol gan ddefnyddio AAV2, mae dulliau trosglwyddo genynnau i'r CNS wedi ehangu'n fawr. Pan ddymunir trosglwyddo genynnau ffocal, megis ar gyfer PD acAADC, gellir trosglwyddo genynnau mwy cywir i gyfaint mwy o feinwe'r ymennydd gyda fectorau AAV2 gan ddefnyddio dulliau megis danfoniad wedi'i wella gan ddarfudiad dan arweiniadMRI.64–66

Fodd bynnag, yn ddelfrydol byddai angen trosglwyddo genynnau eang ac effeithlon i'r CNS cyfan ar gyfer anhwylderau CNS. Mae darganfod capsidau AAV mwy newydd, megis AAV9, wedi caniatáu gradd llawer ehangach o drosglwyddo genynnau na phigiadau stereotacsig lluosog.9,10,67-69 Ar wahân i astudiaethau niferus mewn modelau anifeiliaid, dangoswyd treialon inclinical ar ôl pigiad intrathegol wrth gymhwyso AAV9. (fel ar gyfer GAN) neu drwy chwistrelliad anfewnwythiennol (fel ar gyfer SMA13).

Rhagwelir y bydd y defnydd o AAV9 neu gapsidau AAV tebyg yn ehangu'r defnydd o therapi genynnau i fwy o anhwylderau CNS yn fuan. Fodd bynnag, er bod AAV9 wedi ehangu'n fawr y gallu i drin nifer fwy o anhwylderau CNS, mae'n dal i dargedu lleiafrif o gelloedd trwy gydol yr ymennydd.70

Wrth edrych ymlaen, byddai cenhedlaeth fwy newydd o gapsidau AAV gyda mwy o CNS sy'n targedu effeithlonrwydd yn cynyddu effeithiolrwydd triniaethau therapi genynnol a gyfeirir gan CNS, yn ogystal ag ehangu nifer y clefydau y gellid eu trin â therapi genynnau o bosibl.

Therapi Genynnol In Vivo Clinigol ar gyfer Anhwylderau Ociwlaidd

Enillodd therapi genynnol ei le mewn ymarfer meddygol prif ffrwd ar ôl i'r FDA gymeradwyo Luxturna, triniaeth seiliedig ar AAV ar gyfer epitheliwm pigment retinol (RPE) clefyd y retin a etifeddwyd (IRD)65-LCA (LCA2).

Seiliwyd y llwyddiant hwn ar ddegawdau o waith gan grwpiau lluosog, ac aeth un ohonynt ymlaen i fasnacheiddio'r cynnyrch.71–76 Dangosodd cleifion a gafodd driniaeth welliannau a newidiodd eu bywydau mewn sensitifrwydd golau ac ymddygiad dan arweiniad gweledol.

Mae crynodebau manwl o fioleg RPE65, astudiaethau rhag-glinigol mewn modelau anifeiliaid, a thriniaeth LCA2 gyda therapi genynnau gan grwpiau lluosog wedi'u cyhoeddi eisoes.77,78

Llwyddiant dramatig y rhaglen hon catalyzedacademia a diwydiant fel ei gilydd i sefydlu prawf cysyniad y gallai therapi genynnau adfer neu gadw golwg mewn modelau anifeiliaid o glefydau retinol eraill, gan gynnwys, ond heb fod yn gyfyngedig i, AMD, choroideremia, ACHM, retinitis pigmentosa, a XLRS.79– 85

Yn ddiddorol, fodd bynnag, nid yw'r llwyddiannau rhag-glinigol hyn wedi trosi'n gyson i ganlyniadau clinigol mor gadarn â'r rhai a welwyd mewn cleifion LCA2.86–92 Er nad yw'r rhesymau dros yr anghysondeb hwn wedi'u hegluro'n llawn eto, nid yw mynegiant trawsgen annigonol wedi'i gyfryngu gan AAV yn y celloedd targed a/neu ymateb imiwn yn debygol o chwarae rhan.

Bydd llwyddiant yn y gofod therapi genynnol retina a maes therapi genynnau ehangach yn y dyfodol yn dibynnu ar nodi ystodau dos therapiwtig dichonadwy sy'n seiliedig ar y gallu profedig i (1) dargedu'r math priodol o gelloedd mewn retina primataidd a (2) gyrru lefelau digonol o fynegiant trawsgen therapiwtig . Tra bod llawer o ffactorau'n cyfrannu at dropiaeth AAV, effeithlonrwydd trawsgludo, ac ymateb imiwn cysylltiedig yn y retina, mae'r llwybr danfon yn arbennig o allweddol. Trafodir isod grynodeb o ddulliau cyfredol a rhai sy'n datblygu, eu manteision a'u hanfanteision, ac enghreifftiau clinigol perthnasol.

Chwistrelliad Isretinol (SRI)

Defnyddir SRI yn y mwyafrif o dreialon clinigol oherwydd ei fod yn caniatáu lleoli'r therapiwtig yn y fan a'r lle (mewn gofod a grëwyd gan lawdriniaeth rhwng ffotoreceptors (PRs) ac RPE y cyfeirir ato fel "bleb" subretinal").

Mae mwyafrif yr IRDs yn cael eu hachosi gan fwtaniadau mewn genynnau PR-benodol. Yn ogystal â'i agosrwydd at y celloedd targed clinigol mwyaf cyffredin (hy, RPE a chysylltiadau cyhoeddus), mae SRI yn ddeniadol oherwydd braint imiwnedd yr adran hon. Yn wahanol i AAV a gyflenwir yn systemig, mae fectorau a gyflenwir yn is-retinol yn ennyn ymateb imiwn cymharol lai i wyriad imiwnedd blaenorol sy'n gysylltiedig â siambr (ACAID).93,94

Fodd bynnag, mae SRI yn dechneg heriol, a ddisgrifir fel "bron yn is-arbenigedd iddo'i hun."95 Mae angen fitrectomi (tynnu hiwmor gwydrog) a retinotomi (teithio'r nodwydd trwy'r retina), a all fod yn gysylltiedig â chymhlethdodau, megis dagrau retina. , dilyniant cataract, neu hemoredd retinol/coroidal.96

Er mwyn creu'r bleb isretinol mae angen datgysylltu'r retina oddi wrth yr RPE gwaelodol. Thecone-exclusive fovea yn arbennig o sensitif i ddatgysylltu. Arweiniodd SRI o fector o dan fovea rhai cleifion LCA2 at deneuo'r retin canolog a cholli craffter gweledol.75

Gwelwyd gostyngiadau tebyg mewn trwch retinol mewn cleifion choroideremia.96Mae techneg lawfeddygol therapi genynnau isretinol yn seiliedig ar weithdrefnau isretinol sefydledig, megis pigiad actifadu plasminogen meinwe isretinol (tPA) ar gyfer hemorrhage isretinol sy'n gysylltiedig ag AMD neofasgwlaidd.96

Fodd bynnag, rhaid rhoi ystyriaeth benodol i addasu'r dechneg i nodweddion penodol strwythur y retina sy'n bresennol mewn IRDs. Mae llawfeddygon fitreoretinol hyddysg mewn therapi genynnau isretinol wedi adrodd am ddefnyddioldeb tomograffeg cydlyniad mewnlawdriniaethol (OCT), gan ganiatáu adborth amser real in vivo yn ystod achosion llawfeddygol.97

Mae creu'r subretinalbleb gyda micronodwydd (fel arfer medrydd 38- i 41-, wedi'i flaenio gan Teflon, naill ai'n estynadwy neu'n anestynadwy, caniwla sy'n cael ei osod trwy apars plana trocar) yn heriol a beirniadol. cam yn y drefn.98

Mae gan y cam treiddiad nodwydd ymyl gwall cul: gall treiddiad rhy ddwfn i flaen y nodwydd arwain at hemorrhage, rhwystr i flaen y caniwla, cyflwyno fector yn anfwriadol aruwchoroidol, neu anaf RPE parhaol; fodd bynnag, gall treiddiad nodwyddau rhy fas greu retinoschisis trwy hydradiad mewnretinol yn ystod ffurfio bleb.97

Mae rhai llawfeddygon yn creu "pre-bleb" wedi'i wneud â hydoddiant halen cytbwys (BSS) cyn chwistrellu'r fector i'r gofod hwn, a all atal colli'r fector i'r geudod gwydrog yn ystod y broses o greu bleb.

Ystyriaeth lawfeddygol arall yw anhawster cynhenid ​​danfoniad cyfaint unffurf a chywir sy'n gysylltiedig â'r dull cyflwyno trawsbynciol isretinol presennol.

Gall cyfaint fector gael ei effeithio gan y defnydd o ragbleb BSS, colli fector o allanfa vitreous o'r safle retinotomi, a chyflwyniad cyfaint targed fector anghyflawn oherwydd disgresiwn y llawfeddyg (pryder am ymestyn ffoveal neu ffurfio twll macwlaidd neu ystyriaethau diogelwch eraill).

Mewn treialon clinigol lle mae penderfyniadau cynyddu dos yn cael eu gwneud gyda niferoedd bach o bynciau, gall fod yn heriol gwneud penderfyniadau diogelwch neu effeithiolrwydd yn briodol oni bai y gellir cadarnhau cyflenwad cyfaint fector manwl gywir ac unffurf ym mhob claf a ddosiwyd.

Mae hefyd yn bwysig nodi, er gwaethaf ei fraint imiwnedd gymharol, bod fectorau AAV yn dal i allu cyrraedd lefel effaith andwyol a chael ymatebion celloedd gwesteiwr yn y gofod isretinol.

Yng ngham I/II treialon clinigol ar gyfer RPE{0}}LCA yng Ngholeg Prifysgol Llundain(ClinicalTrials.gov: NCT00643747), nodwyd llid llygadol yn dilyn SRI o 1 1012 vg o AAV2-RPE65.71,99

Nodwyd dim llid yn nhreial Prifysgol Pennsylvania/Prifysgol Florida (ClinicalTrials.gov: NCT00481546). Yn nhreial Ysbyty Prifysgol Nantes (ClinicalTrials.gov: NCT01496040), a ddefnyddiodd gapsid AAV gwahanol yn arbennig (AAV4), nodwyd llid yn 4.8 1010 vg.100 Yn nhreial cam III Spark Therapeutics (ClinicalTrials.gov: NCT00999609), roedd llid yn ysgafn arsylwyd ar 1.5 1011 vg.76,101 Gwelwyd llid sylweddol hefyd yn 1 1011 vg mewn treialon clinigol ar gyfer choroideremia.90,102

Gall y dosau gwahanol y mae llid wedi'i arsylwi arnynt yn glinigol guro'r gwahaniaethau mewn cynhyrchu a nodweddu fector, capsid AAV, a chyflwr clefyd y retina sylfaenol.

Gan fod y ffocws bellach wedi symud i werthuso therapïau genynnau ar gyfer IRDs lle mae'r celloedd targed yn gysylltiadau cyhoeddus, mae'n werth ystyried y berthynas rhwng helaethrwydd y cynnyrch disodli genynnau a dos fector.

Er mwyn i unrhyw therapi genynnol fod yn llwyddiannus, rhaid cyflawni lefelau trawsgene mynegiant therapiwtig digonol (ee, protein) ar ddosau nad ydynt yn achosi llid na ellir ei reoli. Yn ddelfrydol, dylai ystod ddigonol fodoli rhwng y dogn effeithiol lleiaf mewn modelau anifeiliaid a'r NOAEL (lefel effaith andwyol na ellir ei gweld) fel y gellir cynnal astudiaeth cynyddu dos cam I/II.

Mae rhesymeg yn nodi y gallai therapi genynnol fynd i'r afael â IRDs a achosir gan ddiffygion mewn proteinau retina a fynegir ar lefelau cymharol isel yn haws.

Mae cymhariaeth o ganfyddiadau rhag-glinigol mewn modelau anifeiliaid mawr o IRD yn erbyn canlyniadau clinigol yn cefnogi'r cysyniad hwn, er bod canlyniadau clinigol cyhoeddedig yn parhau i fod yn brin. Gwerthusodd astudiaethau rhag-glinigol a noddir gan AGTC AAVRPGR (rheoleiddiwr retinitis pigmentosa GTPase) yn y model canine afiach o retinitis pigmentosa (XLRP) RPGR sy'n gysylltiedig â X (XLRP). ni welwyd hyd nes dos o 4.5 1011 vg.103 Cyflwynwyd canlyniadau treial clinigol cam I/II cyfnod I/II Biogen o 6-mis AAV-RPGR yng nghyfarfod ASGCT eleni.

Adroddodd welliannau yn y meysydd gweledol mewn chwe chlaf XLRP a gafodd eu trin, "gwelliant gweledol eithriadol," a "thystiolaeth o adfywiad segment allanol posibl" mewn un claf a gafodd ei drin ar y dos uchel (5 1011 vg). Dim ond yn y grŵp dos uchel hwn y gwelwyd llid y gellir ei reoli.

Er nad yw wedi'i gyflwyno/cyhoeddi eto, mae datganiad i'r wasg AGTC104 (dyddiad cyrchu 6-12-20) yn nodi bod 9 allan o 17 o gleifion a gafodd eu trin wedi profi gwelliannau mewn golwg, fel y'i mesurwyd gan ficroperimetreg a/neu graffter gweledol wedi'i gywiro orau (BCVA) ar ôl y pigiad 3 mis. Dim ond cleifion â phigiadau submacwlaidd a ddangosodd y gwelliant hwn.

Ar ôl y pigiad 6 mis, roedd gwelliannau yn y naw claf hynny yn sefydlog. Mewn pedwar o'r cleifion hyn (profwyd 4/8), bu gwelliannau mewn sensitifrwydd gweledol (hy, microperimetreg).

Mae dadansoddiad proteomig yn datgelu bod tua 2,000 moleciwlau oRPGR fesul ciliwm synhwyraidd PR (PSC), sy'n golygu mai hwn yw'r 1,087fed protein sydd wedi'i gyfoethogi fwyaf mewn gwiail.105 Mewn cyferbyniad, mae astudiaethau rhag-glinigol sy'n gwerthuso AAV-cylchol is-uned sianel gatiau niwcleotid beta 3 (CNGB3) mewn model adog o CNGB3 ACHM datgelu dim ond gwelliannau bach mewn swyddogaeth retina ar 5 1010 vg a llid yn 5 1011 vg.

Cychwynnwyd treialon Cam I/II ar gyfer CNGB3 ACHM yn 2016 gan bothAGTC a MeiraGTx, ond nid yw canlyniadau clinigol wedi'u cyflwyno/cyhoeddi eto. Mae sianeli cylchol â gatiau niwcleotid wedi'u mynegi'n fawr (61,000 moleciwlau fesul PRhA), gan eu gwneud yn llawer mwy niferus na RPGR.105

Datgelodd astudiaethau rhag-glinigol mewn model dafad o is-uned sianel â gatiau cylchol niwcleotid alffa 3 (CNGA3) ACHM welliannau cadarn yng ngweithrediad y retina ar 1.8 1011 vg (y dos prawf isaf) a llid yn 6.0 1011 vg.

Roedd treialon clinigol Cam I/II a gynhaliwyd yn Ysbyty Athrofaol Tuebingen a Ludwig Maximilian, Prifysgol Munich (ClinicalTrials.gov: NCT02610582) yn trin cleifion â'r dosau canlynol: 1 1010 vg, 5 1010 vg, neu1 1011 vg.91

Ni adroddwyd am unrhyw lid na ellir ei reoli, a gwelwyd gwelliannau cymedrol mewn craffter gweledol, sensitifrwydd cyferbyniad, a throthwyau gwahaniaethu cromatig ar bob dos, yn gyson â gweithgaredd biolegol wedi'i gyfryngu gan fector.92

Roedd y dosau sydd eu hangen i roi therapi mewn astudiaethau cyn-glinigol yn uwch yn CNGA3-ACHM o'i gymharu â RPGR-XLRP, er bod canlyniadau clinigol CNGA3-ACHM yn awgrymu y gallai IRDs a achosir gan ddiffygion mewn genynnau uchel eu mynegiant fod yn llwyddiannus o hyd.

Mae rhai IRDs, megis syndrom Usher sy'n gysylltiedig â MYO7A a chlefyd Stargardt sy'n gysylltiedig ag ABCA, yn cael eu hachosi gan ingenau treigladau y mae dilyniannau codio yn rhy fawr ar eu cyfer i ffitio o fewn fector AAV safonol (capasiti pecynnu 5 kb).

Felly dewiswyd Lentivirus, a all gynnwys llwyth tâl mwy (9.7 kb), i fynd i'r afael â'r IRDs hyn mewn treialon clinigol cam I/II a ddechreuodd yn 2011/2012. Nid oes unrhyw adroddiadau o weithgarwch biolegol wedi'u cyhoeddi hyd yma ar gyfer y naill dreial na'r llall.

Credir bod hyn i'w briodoli i'r ffaith bod lentivirus yn trawsnewid cysylltiadau cyhoeddus postmitotig yn wael,106,107 y gell darged yn USH1B a Stargardt. Mae ymdrechion ar y gweill ar hyn o bryd gan grwpiau lluosog i ddatblygu llwyfannau fector AAV deuol a fydd yn hyrwyddo cyflwyno genynnau mawr i PRs.108,109

Y tu hwnt i glefyd monogenig, mae AAV hefyd yn cael ei ddefnyddio i fectoreiddio adweithyddion ffactor twf endothelaidd gwrthfasgwlaidd (VEGF) i'r retina viaSRI i wasanaethu fel triniaeth un-amser ar gyfer ffurf neofasgwlaidd AMD (AMD gwlyb).

Mae hyn yn cynrychioli gwelliant posibl ar y pigiadau mewnfireal misol safonol (IVI) o atalyddion VEGF a all ddioddef o gydymffurfiaeth isel. Yn ddiweddar cwblhaodd REGENXBIO dreial cam I/IIa lle cafodd cleifion ar draws pum carfan ddosau o AAV8-anti VEGF fab rhwng 3 109 vg a2.4 1011 vg fesul llygad. Gwelwyd cynnydd dibynnol dos mewn lefelau mynegiant protein ar 1 mis pi

Nid oedd unrhyw AEs a oedd yn gysylltiedig â chyffuriau a dim arwyddion clinigol o ymateb imiwn na llid llygadol yn gysylltiedig â chyffuriau. Er na nodwyd unrhyw arwyddion clir o welliannau yng ngharfan 1 (3 109 vg/llygad) neu garfan 2 (1 1010 vg/llygad), dangosodd cleifion yng ngharfan 3 (6 1010 vg/llygad) welliannau mewn BCVA cymedr a thrwch retinol canolog. Mae 50% o gleifion yng ngharfan 3 yn parhau i fod yn rhydd o chwistrelliadau (hy, dim atalyddion VEGF IVI) am hyd at 2 flynedd ar ôl y driniaeth.

Yn fwyaf diweddar, dangosodd canlyniadau o garfan 5 (2.5 1011 vg/llygad) fod 73% o gleifion wedi aros yn rhydd o bigiadau am o leiaf 9 mis ar ôl y driniaeth. Mae gan REGENXBIO gynlluniau i addasu ei ddull cyflwyno.

Ei nod yw dosbarthu AAV i'r gofod isretinol trwy ficroganwla sy'n cyrchu'r retina yn ddiweddarach o'r gofod uwch-oroidal (gweler yr adran isod) a thrwy wneud hynny, cynyddu hygyrchedd y driniaeth (ni fydd angen fitrectomi / llawdriniaeth lawn). o ddiddordeb ym maes therapi genynnau IRD yw'r dadansoddiad esblygol o risg er budd y dull isretinol.

Enghraifft yw a fyddai'n ddoeth datgysylltu'r ffovea côn-unig trwy SRI. Mewn rhai IRDs a nodweddir gan bresenoldeb diffygion swyddogaethol difrifol er gwaethaf cadw retinol (ee, GUCY2DLCA1), mae SRI y macwla yn peri cymhareb risg-budd ddeniadol.110,111Yn syml, nid oes gan gleifion â chonau ffoveal cwbl gamweithredol risg o risg o ran swyddogaeth a maint mawr. potensial ar gyfer enillion gan fod eu pensaernïaeth laminaidd retina gadwedig yn eu gwneud (1) yn fwy tebygol o oddef datodiad ffofeal llawfeddygol a (2) o bosibl yn fwy parod i dderbyn therapi.

Mae hyn mewn cyferbyniad â chleifion sy'n cadw gweithrediad côn ac sydd â retina sy'n dirywio'n weithredol (hy, retinitis pigmentosa). Yn y senario olaf, gall SRI o AAVs sy'n gallu lledaenu'n ochrol y tu hwnt i ymyl y datodiad gyfryngu lefelau therapiwtig mynegiant genynnau mewn conau ffoveal tra'n osgoi'r risgiau sy'n gysylltiedig â datodiad ffoveal.

Yn wir, roedd SRI all-foveal o fectorau o'r fath (seiliedig ar AAV44.9) yn hyrwyddo trawsgludiad o 98% o gonau foveal mewn macac heb fod angen datgysylltu'r fovea yn ystod llawdriniaeth.112

Yn ogystal, gall y fectorau newydd hyn sy'n ymledu yn ochrol o'r bleb pigiad hefyd alluogi gwelliannau swyddogaethol ar draws ehangder ehangach o'r retina.112 Er gwaethaf cymhlethdod llawfeddygol, mae'r manteision niferus y mae SRI yn eu cynnig (mynegiant genynnau cadarn mewn celloedd retinol allanol, dosbarthu toa yn gymharol imiwn-). safle breintiedig, ei lwyddiant profedig wrth fynd i'r afael ag IRDs, a thechnolegau capsid newydd sy'n cael eu harchwilio i gynyddu ei ddiogelwch ymhellach) yn awgrymu y bydd y dull cyflawni hwn yn parhau i gael ei ddefnyddio am beth amser.

For more information:1950477648nn@gmail.com