Mae Datblygu Cyffuriau'n Helpu i Wella Rhagolygon Hirdymor o Neffropathi IgA
Jul 24, 2023
Ar hyn o bryd, neffropathi IgA (IgAN) yw'r glomerulonephritis cynradd mwyaf cyffredin yn Tsieina a hyd yn oed y byd. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos y bydd mwy nag un rhan o dair o gleifion IgAN sy'n oedolion Tsieineaidd yn symud ymlaen i gam olaf clefyd yr arennau (ESKD) o fewn 20 mlynedd[1]. Ar hyn o bryd, mae'r dulliau triniaeth glinigol ar gyfer IgAN yn gyfyngedig iawn, ac mae angen clinigol enfawr heb ei ddiwallu.
Cliciwch i cistanche organig ar gyfer clefyd yr arennau
Gosododd Canllawiau Ymarfer Clinigol 2021 ar gyfer Rheoli Clefydau Glomerwlaidd y Sefydliad Gwella Canlyniadau Arennau Byd-eang (KDIGO) [2] darged rheoli proteinwria i<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high.
Mae sut i leihau proteinwria ymhellach mewn cleifion IgAN, sefydlogi swyddogaeth arennol, a gwella prognosis hirdymor y clefyd wedi dod yn ffocws sylw cyffredin meddygon a chleifion. Mae'r erthygl hon yn seiliedig ar ymchwil yr Athro Jonathan Barratt a chynnydd ymchwil cyffuriau sy'n gysylltiedig ag IgAN a ddatgelwyd yng nghyfarfod blynyddol 2023 Cymdeithas Neffroleg Ewrop (ERA). Rydym yn gwahodd arbenigwyr yn y maes i ddadansoddi statws presennol triniaeth IgAN yn Tsieina, edrych ymlaen at y dyfodol, ac archwilio'r ateb gorau posibl i IgAN.
Mae'r ymchwil diweddaraf sy'n seiliedig ar dystiolaeth yn datgelu'r gwir am brognosis hirdymor cleifion IgAN[3]
IgAN yw prif achos clefyd cronig yn yr arennau (CKD) ac ESKD, ac mae'r rhan fwyaf o gleifion yn ei ddatblygu mewn oedolion ifanc (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >Yn 70 oed, mae Tsieina yn dal i fod yn brin o ddata asesu hirdymor ar brognosis clefydau hirdymor sy'n para am ddegawdau.
Er mwyn deall prognosis hirdymor cleifion IgAN yn well, dadansoddodd yr Athro Jonathan Barratt, neffrolegydd byd-enwog, y berthynas rhwng proteinwria a llethr cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) a risg oes ESKD yn seiliedig ar ddata clinigol cleifion IgAN. o'r Gofrestrfa Clefydau Arennau Prin (RaDaR). Roedd yr astudiaeth yn cynnwys 2,439 o gleifion IgAN (cadarnhawyd IgAN gan fiopsi arennol, proteinwria > 0.5 g/d neu eGFR < 60 ml/mun·1.73 ㎡), gan gynnwys 2,299 o oedolion a 140 o blant dan oed.
Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth nad yw prognosis hirdymor cleifion IgAN yn optimistaidd. Ar ôl apwyntiad dilynol canolrif o 5.9 mlynedd (3.0-10.5), datblygodd 50 y cant o gleifion ESKD neu bu farw. Y cyfnod goroesi arennol canolrifol oedd 11.4 (10.5-12.5) o flynyddoedd, a dim ond 48 oed oedd oedran cyfartalog ESKD/marwolaeth.
Yn seiliedig ar eGFR ac oedran adeg diagnosis, mae bron pob claf mewn perygl o gamu ymlaen â chlefyd i ESKD o fewn eu disgwyliad oes. Yn benodol, ar gyfer cleifion â llethr eGFR Yn fwy na neu'n hafal i 3 ml/mun/1.73 m2/blwyddyn ac oedran adeg diagnosis Llai na neu'n hafal i 40 mlynedd, mae risg oes ESKD yn 100 y cant; tra ar gyfer cleifion â llethr eGFR 1 ml / min / 1.73 m2 / blwyddyn ac oedran ar ôl diagnosis Llai na neu'n hafal i 50 mlynedd, mae risg oes ESKD tua 40 y cant.
Datgelodd yr astudiaeth ymhellach y berthynas rhwng proteinwria a chanlyniadau arennol. Dangosodd dadansoddiad o broteinwria amser-cyfartaledd po uchaf yw'r proteinwria amser-cyfartaledd, y gwaethaf yw'r goroesiad arennol a'r cyflymaf y bydd y dirywiad eGFR. Yn benodol, roedd gan gleifion IgAN â phroteinwria amser-cyfartalog o 0.44-0.88 g/d risg o 30 y cant o ESKD o fewn 10 mlynedd; cleifion â phroteinwria amser-cyfartaledd<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.
Yn benodol, nododd yr astudiaeth fod ar gyfer y cleifion hynny yn gyffredinol yn ystyried "risg isel," hy, proteinwria<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.
C1 Dangosodd astudiaeth carfan yr Athro Jonathan Barratt yn seiliedig ar boblogaeth Prydain y bydd y rhan fwyaf o gleifion IgAN yn symud ymlaen i ESKD o fewn 10-15 o flynyddoedd, a bod y canlyniad clinigol yn gyffredinol wael. Ar y cyd â'r data hwn, a allech chi siarad am statws presennol rheolaeth hirdymor cleifion IgAN yn Tsieina?
Yr Athro Lu Jicheng:
The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d neu eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1.8g/d) yn symud ymlaen i ESKD ar ôl 10 mlynedd.
Mae'r ddwy astudiaeth garfan hon o Tsieina yn awgrymu y gallai prognosis cleifion IgAN yn Tsieina fod yn waeth na phrognosis cleifion y Gorllewin. Mae hyn yn ein hatgoffa bod angen i ni weithio ar IgAN mewn sawl ffordd:
1. Optimeiddio'r strategaeth driniaeth gyfredol a hyrwyddo safoni diagnosis a thriniaeth;
2. Er mwyn gwella prognosis cleifion, parhau i gryfhau ymchwil cyffuriau newydd;
3. Symud ymlaen ag amseriad biopsi arennol i gael diagnosis a thriniaeth gynnar gymaint â phosibl.
C2 Mae canlyniadau ymchwil yr Athro Jonathan Barratt yn dangos hynny ar gyfer cleifion IgAN “risg isel” â phroteinwria<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?
Yr Athro Lu Jicheng:
Y nod rheoli o leihau proteinwria i<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).
C3 O ymchwil yr Athro Jonathan Barratt, rydym yn gwybod bod rheolaeth lem ar lefelau proteinwria yn arwyddocaol iawn i wella prognosis hirdymor cleifion IgAN. Er mwyn cyflawni'r nod o wella prognosis hirdymor cleifion yn well, sut ddylem ni optimeiddio arfer clinigol a chynllun treialon?
Yr Athro Lu Jicheng: Er mwyn rheoli proteinwria mewn cleifion yn well, gallwn weithio ar y tair agwedd ganlynol.
1. Rhowch sylw i reolaeth hirdymor cleifion. Mae'r aren yn "organ dawel", ac mae dilyniant afiechyd yn aml yn digwydd yn anweladwy, felly ni ellir rheoli clefydau cleifion yn seiliedig ar symptomau clinigol yn unig. Wrth reoli cleifion, dylid cyfathrebu cleifion yn llawn i'w gwneud yn ymwybodol o bwysigrwydd hunan-fonitro pwysedd gwaed, monitro protein wrinol yn rheolaidd (o leiaf bob 3 mis o dan reolaeth sefydlog), a phwysigrwydd monitro swyddogaeth arennol yn rheolaidd.
2. Optimeiddio yn seiliedig ar driniaeth draddodiadol i reoli lefel y proteinwria cymaint â phosibl. Dangosodd astudiaeth garfan y gall optimeiddio strategaethau triniaeth presennol, megis diet a rheoli pwysedd gwaed, a thriniaeth gefnogol atalydd RAS (RASi) ddigonol, wella proteinwria yn sylweddol mewn cleifion.
3. Talu sylw i ymchwil a datblygu cyffuriau newydd. Nid yw'r mesurau triniaeth presennol yn gallu bodloni'r anghenion triniaeth o hyd. Yn ôl canlyniadau'r astudiaeth TESTING, mae'r risg o fethiant arennol yn y dyfodol yn cynyddu 7.8 y cant bob blwyddyn ar gyfer cleifion nad yw eu proteinwria wedi'i reoli'n dda ar ôl triniaeth gefnogol, hynny yw, bydd bron i 80 y cant o gleifion yn datblygu methiant arennol o fewn 10 mlynedd. . Ar ôl therapi hormonau cyfun, mae'r effaith iachaol yn amlwg ond mae'r adweithiau niweidiol yn cynyddu. Er bod therapi hormonau yn lleihau'r risg o fethiant arennol 40 y cant, mae'r risg o fethiant arennol gweddilliol yn dal i gynyddu 4.9 y cant y flwyddyn, hynny yw, mae 50 y cant o gleifion yn dal i ddatblygu ESKD o fewn 10 mlynedd. Felly, mae arnom angen cyffuriau mwy effeithiol ar frys ar y farchnad i leihau'r risg blynyddol gweddilliol o 4.9 y cant o fethiant arennol i lai nag 1 y cant neu'n is y flwyddyn.
C4 Yn seiliedig ar yr oleuedigaeth a gyflwynwyd gan ymchwil yr Athro Jonathan a'r statws diagnosis a thriniaeth glinigol bresennol, pa gyfeiriadau ymchwil a datblygu cyffuriau ydych chi'n meddwl y gellir eu disgwyl yn y dyfodol?
Yr Athro Lu Jicheng:
Mae triniaeth IgAN traddodiadol yn seiliedig yn bennaf ar driniaethau amhenodol, megis cyffuriau gwrthhypertensive, RASi, hormonau, ac ati Nawr mae'n seiliedig ar pathogenesis IgAN, ac mae datblygiad cyffuriau newydd yn bennaf yn cynnwys tri chategori.
Mae'r dosbarth cyntaf o gyffuriau yn chwarae rhan therapiwtig trwy atal cynhyrchu IgA i fyny'r afon, yn bennaf gan gynnwys gwrthgyrff monoclonaidd sy'n targedu ligand sy'n achosi ymlediad (EBRILL), targedu atalyddion deuol ffactor actifadu celloedd B (BAFF) / EBRILL, ac imiwnyddion coluddol.
Mae'r ail ddosbarth o dargedau cyffuriau yn ategu. Ar ôl i'r cymhleth imiwnedd gael ei ffurfio a'i adneuo yn yr aren, bydd yn actifadu'r cyflenwad ac yn achosi niwed i'r arennau. Felly, mae amrywiaeth o gyffuriau sy'n targedu cyflenwad cyflenwad wedi'u harchwilio'n weithredol, yn bennaf gan gynnwys atalydd ffactor B LNP023, niwcleotidau antisense, a chyffuriau sy'n targedu atalyddion serine protease sy'n gysylltiedig â lectin sy'n rhwymo lectin (MASP{-2).
The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 y cant.
Mae gennym reswm i ragweld, yn y dyfodol, y disgwylir i'r defnydd cyfunol o'r tri math uchod o gyffuriau leihau'n sylweddol y risg o fethiant arennol gweddilliol mewn cleifion ag IgAN.
Gweler gobaith o gynnydd cyffuriau IgAN ERA 2023
Er bod y status quo o reolaeth neffropathi IgAN yn dal yn denau, mae gwawr gobaith yn fflachio o'n blaenau. Yn y 60fed Gyngres ERA a gynhaliwyd yn 2023, mae ymchwil ar gyffuriau newydd sy'n targedu targedau amrywiol i wella triniaeth IgAN yn parhau i ddod i'r amlwg.
Fe'i defnyddir yn ffynhonnell y "taro pedwarplyg" i dargedu cynhyrchu Gd-IgA i fyny'r afon, ac mae wedi denu llawer o sylw fel cyffur therapiwtig. Rhyddhawyd Zigakibart (BION-1301), gwrthgorff monoclonaidd newydd wedi'i ddyneiddio (mAb) sy'n clymu ac yn blocio EBRILL [4] Dangosodd canlyniadau dadansoddiad interim yr astudiaeth glinigol cam I/II diweddaraf fod ym mhob claf yn y cyfuniad dadansoddiad o garfanau 1 a 2, gallai triniaeth BION-1301 leihau proteinwria ar gyfartaledd o 20 y cant ar 12 wythnos, 39 y cant ar 24 wythnos, a 67 y cant ar 52 wythnos. Ar yr un pryd, dangosodd yr astudiaeth hefyd y gall triniaeth estynedig gyda BION-1301 ddod â manteision clinigol parhaus i gleifion: ar 76 wythnos o driniaeth, gostyngodd proteinwria cyfartalog 7 claf 67 y cant; ar ôl 100 wythnos o driniaeth, gostyngodd proteinwria cyfartalog 5 claf 72 y cant.
Roedd y cyffur VIS649, sydd hefyd yn wrthgorff monoclonaidd gwrth-EBRILL, hefyd yn dangos effeithiolrwydd da wrth leihau proteinwria. Dangosodd canlyniadau dadansoddiad interim ei astudiaeth Cam II, o gymharu â'r grŵp plasebo, fod triniaeth VIS649 am 36 wythnos wedi lleihau proteinwria yn sylweddol 43 y cant [5].
Yn ogystal, dangosodd canlyniadau astudiaeth glinigol cam 2b (TARDDIAD) o ffactor actifadu celloedd B (BAFF) / atalydd deuol Atacicept wrth drin cleifion IgAN, ar ôl 36 wythnos o driniaeth Atacicept, fod y newidiadau mewn proteinwria wedi'u hasesu gan UPCR eu gostwng ar gyfartaledd o 35 y cant o gymharu â gwaelodlin [6].
Dangosodd 2-canlyniadau dilynol blwyddyn o astudiaeth NeflgArd cam III o gapsiwlau oedi-rhyddhau budesonide ar gyfer imiwnedd coluddol (Nefecon), o gymharu â'r grŵp plasebo, fod gan grŵp Nefecon 16mg UPCR sylweddol is o'r gwaelodlin (30.7 y cant o'i gymharu ag 1 y cant )[7], a gostyngiad sylweddol is mewn eGFR o'r gwaelodlin (-6.11 yn erbyn -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).
Mae Atrasentan, sy'n targedu ac yn blocio derbynyddion endothelin math A (ETA), yn gyffur ymchwil sydd wedi denu llawer o sylw yn y maes. Yn y gynhadledd ERA hon, cyhoeddwyd dyluniad astudiaeth ASSIST sy'n archwilio therapi cyfuniad Atrasentan a SGLT2i [8], y disgwylir iddo gyfoethogi ymhellach y strategaeth di-imiwnotherapi ar gyfer IgAN. Mae Atrasentan yn gyffur newydd addawol ar gyfer IgAN. Mae canlyniadau ei astudiaeth glinigol cam II (AFFINITY) yn dangos y gall Atrasentan leihau proteinwria yn barhaus ac yn sylweddol, gyda gostyngiad cyfartalog mewn proteinwria 54.7 y cant ar ôl 24 wythnos o driniaeth, a'i fod yn ddiogel ac yn cael ei oddef yn dda[9].
Mae astudiaeth carfan yr Athro Jonathan Barratt wedi rhoi llawer i ni feddwl amdano. Mae'r astudiaeth hon yn dangos bod yn draddodiadol ystyried "risg isel" cleifion â phroteinwria<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.
Ar hyn o bryd, mae amrywiaeth o gyffuriau newydd gyda gwahanol fecanweithiau yn dod â gobaith inni. Mae'r cyffuriau hyn yn cynnwys targedu gwrthgyrff monoclonaidd EBRILL, atalyddion deuol BAFF/EBRILL, a gwrthimiwnyddion berfeddol sy'n atal cynhyrchu IgA i fyny'r afon; targedu atalyddion ffactor cyffuriau ategol a thargedu atalyddion MASP-2; cyffuriau newydd amhenodol y gellir eu defnyddio ar gyfer triniaeth hirdymor- blocwyr derbynyddion endothelin Atrasentan, Sparsentan, a SGLT2i, ac ati Mae'r cyffuriau hyn wedi dangos effeithiolrwydd da wrth leihau proteinwria yn yr ymchwil. Credir, gyda datblygiad mwy o astudiaethau clinigol, y bydd mwy o gyffuriau newydd yn dod i mewn i gais clinigol, sy'n sicr o "dorri" cyfyng-gyngor triniaeth bresennol IgAN a gwella prognosis hirdymor cleifion IgAN.
Cyfeirnod:
[1]Le W, et al. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2012 Ebrill; 27(4):1479-1485.
[2] 2021 Canllawiau Ymarfer Clinigol Sefydliad Byd-eang Gwella Canlyniadau Arennau (KDIGO) ar gyfer Neffropathi IgA.
[3]Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Ebrill 13.
[4] Ar ôl y "priodas" gyda Novartis, daeth Chinook dau asedau craidd i "ffrwydro'r maes" cyfarfod blynyddol ERA. Meddygaeth Ciwb Rubik, 20 23.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A
[5]Kieran McCafferty, et al. Ymatebion Brechlyn Covid Yn ystod Triniaeth Sibeprenlimab o Neffropathi IgA (IgAN): Dadansoddiad Interim. Wedi'i gyflwyno yn ERA2023.
[6]Richard Lafayette, et al. 36-Wythnos Effeithiolrwydd a Diogelwch Atacicept 150 mg yn yr Astudiaeth Cam 2b ar Hap, Dwbl-ddall, a Reolir gan Blasbo mewn IgAN a Proteinwria Parhaus ORIGIN. Wedi'i gyflwyno yn ERA2023.
[7]Richard Lafayette, et al. Y budd arennol hirdymor dros 2 flynedd gyda Nefecon wedi'i ddilysu: Canlyniadau treial llawn Cam III NefIgArd. Wedi'i gyflwyno yn ERA2023.
[8]Hiddo Lambers Heerspink, et al. Dyluniad Astudiaeth ASSIST: Astudiaeth Drawsdros o Atrasentan mewn Cleifion â Neffropathi IgA (IgAN) ar Hap, Dwbl-ddall, a Reolir gan Blasbo, ar SGLT2i. Wedi'i gyflwyno yn ERA2023.
[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.
[10] WCN'23 venue express 丨 3 canlyniadau ymchwil pwysig yn cael eu diweddaru, ac ysbrydoliaeth glinigol yn parhau. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html
