Golygyddol: Ysgogi Imiwnedd Cynhenid Gan Alergenau A Ffynonellau Alergenaidd

Golygyddol ar y Pwnc Ymchwil

Ysgogi Imiwnedd Cynhenid gan Alergenau a Ffynonellau Alergenig

Mae llid alergaidd yn anhwylder imiwn math 2 a nodweddir gan ddadreoleiddio interleukin-4 (IL-4), IL-5, IL-9, ac IL-13, y cyfeirir atynt gyda'i gilydd fel cytocinau math 2, trwy ddatblygu celloedd Th2 a chynhyrchu lefelau uchel o wrthgyrff IgE sy'n benodol i alergenau (1).

Fodd bynnag, mae'r ysgogiadau a'r mecanweithiau sy'n dylanwadu ar gychwyn ymatebion imiwn cynhenid math 2 yn parhau i fod yn aneglur ac ar hyn o bryd ymchwilir iddynt yn ddwys (2-7). Yn nodweddiadol, mae macroffagau, celloedd lymffoid cynhenid grŵp 2 (ILC2s), neutrophils, celloedd mast (MCs), eosinoffiliau, basoffiliau, yn ogystal â chelloedd di-imiwn cysylltiedig (ee, celloedd epithelial) yn ymwneud ag imiwnedd cynhenid math 2 trwy ddarparu amgylchedd. sy'n cefnogi gweithrediad dilynol imiwnedd addasol. Mae actifadu celloedd cynhenid o'r fath yn cael ei gyfryngu'n bennaf gan dderbynyddion adnabod patrwm (PRRs) (ee, derbynyddion tebyg i doll, TLRs; derbynyddion lectin math-C, CLRs; derbynyddion tebyg i NOD, NLRs), sy'n ffurfio rhyngwyneb synhwyraidd y cynhenid. system imiwnedd (8).

Nod cyntaf firysau sy'n mynd i mewn i'r corff yw dod o hyd i gelloedd cynnal, a rhaid i'r system imiwnedd eu hadnabod a'u dileu cyn gynted â phosibl i amddiffyn y corff rhag haint. "Mae'r broses hon fel helfa gan yr heddlu, ond mae'r dadleoliad mewn amser a gofod yn darparu lle i'r firws ddianc, felly mae gwella imiwnedd y corff dynol yn bwysig iawn. Yn yr astudiaeth, canfuwyd y gall Cistanche deserticola wella'r firws yn effeithiol. imiwnedd y corff dynol Gall polysacaridau cistanche deserticola a verbascoside wella gweithgaredd ensymau meinwe'r galon a'r ymennydd, gwella swyddogaeth ffagosytig celloedd peritoneol, ac ymateb amlhau lymffocytau i wella imiwnedd y corff.

cistanche

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Dangoswyd bod yr alergen ei hun a signalau perygl, sy'n bresennol yn y ffynhonnell alergen neu'r amgylchedd, yn actifadu PRRs yn uniongyrchol (9-11). Gall actifadu derbynyddion adnabod patrymau ar gelloedd dendritig (DCs) hyrwyddo ymsefydlu celloedd TH2 llidiol yn uniongyrchol. Mae derbynyddion adnabod patrymau hefyd yn cael eu mynegi ar gelloedd epithelial ac mae eu hysgogiad yn arwain at secretion lymffopoietin stromal thymig (TSLP), GM-CSF, a cytocinau gwahanol, a all ysgogi actifadu DC yn anuniongyrchol ac yna ymsefydlu Th2.

Daeth y dystiolaeth gyntaf ar gyfer cynnwys PRRs mewn sensiteiddio alergaidd o'r sylw y gallai Der p 2 weithredu fel dynwared swyddogaethol o ffactor gwahaniaethu myeloid 2 (MD-2), cydran rhwymol lipopolysaccharide (LPS) y TLR -4 cymhlyg signalau. Er p 2-Gallai cymhlyg LPS actifadu signalau TLR4 mewn llygod diffygiol MD a phresenoldeb MD-2, hwylusodd Der p 2 signalau dibynnol ar LPS, gan ddangos ei weithgarwch awto-gynorthwyol ( 12, 13).

Yn ddiddorol, dangoswyd bod plyg strwythurol yr alergen chwilod duon Bla g 1 yn rhwymo lipidau amrywiol gan gynnwys asid lipoteichoic, sy'n clymu'n benodol i TLR2 (14, 15). Mae'r defnydd gan dderbynyddion carbohydrad (ee, derbynnydd mannose, MR; DC-SIGN), mecanwaith a enghreifftir gan allu Ara h 1 sy'n ddibynnol ar glycan i rwymo DC-SIGN ac i gymell gwahaniaethu Th2 o gelloedd T naïf, hefyd wedi'i gynnig ( 16, 17).

Mae'r pwnc ymchwil presennol yn crynhoi saith cyfraniad sy'n mynd i'r afael â rôl imiwnedd cynhenid wrth lunio ymatebion imiwn addasol i alergenau amrywiol. Gyda'i gilydd, maent yn cefnogi'r farn bod ysgogiadau, derbynyddion a mecanweithiau amrywiol yn ymwneud â chychwyn imiwnedd cynhenid math 2 gan ffynonellau alergenau (11, 18, 19).

Mae'r erthygl gan Buelow et al. canolbwyntio ar swyddogaeth Alternaria alternata (Alt) wrth gychwyn alergedd cnau daear mewn llygod newydd-anedig gyda threigladau heterosygaidd mewn genynnau gan amgodio'r proteinau rhwystr croen ffilagrin a matrics [llygod cynffon sgleiniog (FT plus /−)]. Mae'r llygod hyn yn arddangos anaffylacsis a achosir gan gnau daear trwy'r geg ar ôl i'r croen ddod i gysylltiad â Alt, echdyniad cnau daear (PNE), a glanedydd. Dangosodd yr awduron fod Alt wedi ysgogi cynnydd yn y mynegiant o IL-33, sef cytocin sy'n gweithredu fel larwm ac sy'n chwarae rolau pwysig mewn imiwnedd cynhenid math 2 trwy actifadu eosinoffiliau, basoffilau, MCs, macroffagau, ac ILC2s. Yn ogystal, ysgogodd Alt lwybr yn cynnwys oncostatin M ac amphiregulin, a oedd yn gweithredu ar y cyd ag IL-33 a PNE i gymell alergedd bwyd mewn llygod â threigladau rhwystr croen ond nid mewn babanod newydd-anedig gwyllt.

Mae sffingolipidau a'u deilliadau (ee, sphingosine1-ffosffad, ceramid-1-ffosffad, b-glucosylceramide) yn ymwneud â llawer o brosesau cellog ac yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio bioleg celloedd a homeostasis organebol trwy hybu goroesiad celloedd, mudo , a gwahaniaethu.

Ar ben hynny, dangoswyd bod sphingolipids yn chwaraewyr pwysig mewn imiwnedd oherwydd effeithiau modiwlaidd ar broffil cytocin celloedd imiwnedd cynhenid ac addasol. Mae adolygiad Dias-Perales et al. yn cyflwyno trosolwg o rôl sphingolipids yn natblygiad sensiteiddio alergaidd a llid alergaidd trwy actifadu celloedd imiwnedd sy'n byw mewn meinweoedd a'u rôl mewn ailfodelu rhwystrau ac anaffylacsis. Trafododd yr awduron sut mae newidiadau yn lefelau sffingolipidau a'u derbynyddion yn cyfrannu at ddadreoleiddio imiwnedd a hyrwyddo sensiteiddio alergaidd. Felly, cynigiodd yr awduron y gallai'r sffingolipidau rhwymo i foleciwlau alergen fel y rhyngweithio rhwng ffytosphingosine a Pru p 3, y LTP eirin gwlanog (20) chwarae rhan bwysig mewn sensiteiddio alergaidd.

Mae'r astudiaeth gan Walker et al. canolbwyntio ar hunaniaeth ffactorau mamol mamau alergaidd sy'n newid ymatebolrwydd epil i alergenau. Mae'n hysbys bod lipidau'n cael eu newid yn ystod ymatebion alergaidd ac yn cael eu cludo i'r ffetws ar gyfer twf a ffurfio pilenni ffetws. Felly, roedd yr awduron yn rhagdybio bod lipidau pro-llidiol yn cael eu dyrchafu mewn mamau alergaidd, yn cael eu cludo i'r ffetws, ac yn rheoleiddio datblygiad imiwnedd y ffetws.

Yn wir, dangosodd mamau alergaidd gynnydd deublyg sylweddol mewn -glucosylceramides (GlcCer), a gludwyd ar draws y brych o blasma'r fam i'r ffetws ac mewn llaeth y fron i'r epil. Yn bwysig, roedd rhoi GlcCer i famau nad oedd ganddynt alergedd yn ddigon ar gyfer ymatebion plant i alergenau. Yn ogystal, roedd rhoi atalydd ffarmacolegol o GlcCer synthase i'r fam yn normaleiddio lefelau GlcCer yn y mamau alergaidd a'u plant ac yn rhwystro ymatebolrwydd alergenau'r epil. Mae nodi GlcCer fel ffactor risg a achosir gan amlygiad i alergenau mewn mamau ag alergedd yn fewnwelediad newydd pwysig i'n dealltwriaeth o ryngweithiadau amgylchedd-groesawgar a ffactorau risg ar gyfer clefyd alergaidd yn gynnar mewn bywyd.

cistanche uk

Dau adolygiad cynhwysfawr gan Jacquet a chan Keshavarz et al. crynhoi gwybodaeth gyfredol am ymatebion imiwn cynhenid i widdon llwch tŷ (HDM) a'u halergenau. Canolbwyntiodd Jacquet ar y drafodaeth ar rwystrau a chyfyngiadau a nodwyd yn y maes ymchwil hwn. Gwnaeth yr awdur sylwadau ar anawsterau oherwydd (i) presenoldeb gwahanol ysgogiadau imiwnedd cynhenid analergenig (gwiddonyn egsgerbydol) ac anghynhenid (micro-organebau amgylcheddol ac endosymbiotig, llygryddion), (ii) graddau purdeb paratoadau alergenau, (iii) plygu'r ailgyfunol yn gywir cynhyrchu alergenau HDM, (iv) argaeledd cyfyngedig ac amrywioldeb cynhenid samplau epithelial dynol a ddefnyddiwyd yn yr arbrofion, a (v) cyfieithu annigonol o ddata a gafwyd mewn modelau llygoden i fodau dynol. Nododd yr adolygiad manwl hwn hefyd y meysydd lle mae angen ymchwil pellach i fynd i’r afael â bylchau hanfodol mewn gwybodaeth ac amlygodd bwysigrwydd sefydlu perthnasedd clinigol llwybrau imiwnedd cynhenid mewn alergedd i HDM.

Mae Keshavarz et al. cyflwynodd eu hadolygiad bersbectif gwahanol, a oedd yn canolbwyntio ar rôl imiwnedd cynhenid wrth lunio ymatebion addasol i HDM a throgod. Dangoswyd bod brathiadau trogod yn achosi math o oedi wrth alergedd i gig mamalaidd wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff IgE i'r galactos oligosaccharide.1, 3-galactose (a-Gal) (21).

Er bod sensiteiddio i ronynnau fecal HDM yn digwydd yn bennaf trwy'r llwybr anadlol a brathiadau trogod trwy'r croen, mae dwy nodwedd amlwg yn gyffredin i'r ddwy ffynhonnell alergenig: (i) danfon PAMPs/DAMPs lluosog i ardal leol o'r croen neu'r mwcosa a (ii) gweithgaredd tarfu epithelial. Trafododd yr awduron yn helaeth rôl a chyfraniadau ffactorau a moleciwlau a nodwyd o ronynnau fecal HDM a phoer trogod i imiwnedd alergaidd. Er gwaethaf cynnydd sylweddol yn y maes hwn, mae angen mwy o wybodaeth am Th2-hyrwyddo PAMP/DAMPs ffynhonnell-benodol, eu rhyngweithio â chelloedd cynnal, a ffactorau lletyol anwythol i ddeall tarddiad a datblygiad imiwnedd alergaidd.

Yn yr astudiaeth a gyflwynwyd gan Pointner et al., archwiliwyd rôl TLR4 mewn actifadu DC trwy echdyniad paill bedw (BPE) a'i berthnasedd wrth gychwyn ymatebion imiwn addasol. Cafodd gweithrediad Murine a DCs dynol a ysgogwyd gan naill ai BPE neu LPS ei atal gan yr antagonist TLR4 neu gan polymyxin B (PMB) a'i ddiddymu mewn DCs diffygiol yn deillio o fêr esgyrn (BMDCs) murine TLR4- o gymharu â math gwyllt. BMDCs. In vivo, achosodd imiwneiddio â BPE polareiddio Th2 sylweddol, tra bod gweinyddu BPE wedi'i ddeori ymlaen llaw gyda PMB yn dangos tueddiad gostyngol. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod TLR4 yn llwybr mawr y mae BPE yn sbarduno actifadu DC sy'n ymwneud â chychwyn ymatebion imiwn addasol. Fodd bynnag, mae union natur y cynorthwyydd TLR4 sy'n deillio o BP yn parhau i fod yn aneglur a dylid rhoi sylw iddo mewn astudiaethau yn y dyfodol.

Yn olaf, mae Srivastava a Kaplan yn crynhoi datblygiadau diweddar mewn ffactorau trawsgrifio (TFs) sy'n ymwneud â datblygu MCs ledled y corff a meinweoedd penodol, yn ogystal â'r rhai sy'n ymwneud ag ymatebion i ysgogiadau milieu allgellog. Er bod MCs yn cael eu hadnabod fel y prif gelloedd effaith mewn adweithiau alergaidd wedi'u cyfryngu gan IgE, maent hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn imiwnedd cynhenid. Mae celloedd mast yn adnabod pathogenau ac yn cael eu hactifadu yn ystod ymatebion imiwn cynhenid gan fecanweithiau lluosog gan gynnwys TLRs a derbynyddion ar gyfer cyflenwad (22). Darparodd yr awduron ddisgrifiad manwl o rwydweithiau TF sy'n effeithio ar swyddogaethau MC yn ystod llid alergaidd, dirywiad celloedd, a secretiad cytocin.

cistanche capsules

Yn ogystal, tynnodd yr awduron sylw at yr angen am astudiaethau pellach yn canolbwyntio ar y mecanwaith sy'n rheoleiddio rhwydweithiau TF yn ogystal ag ar rôl cromatin a phroteinau sy'n addasu cromatin mewn MC o wahanol safleoedd meinwe. Mae angen mewnwelediadau pellach yn y meysydd hyn i gael gwell dealltwriaeth o swyddogaethau meinwe-benodol a pro-alergaidd MCs.

CYFRANIADAU AWDUR

FF ddyluniodd ac ysgrifennodd yr erthygl. Dyluniodd GM, SG, a MW-K yr erthygl yn gyfartal, ei darllen, a gwneud sylwadau ar y llawysgrif. Cyfrannodd pob awdur at yr erthygl a chymeradwyo'r fersiwn a gyflwynwyd.

cistanche wirkung

DIOLCHIADAU

Rydym yn ddiolchgar iawn i'r holl awduron a chydweithwyr am eu cyfraniadau i'r pwnc ymchwil hwn.

CYFEIRIADAU

1. Paul WE, Zhu J. Sut mae ymatebion imiwn math T(H) yn cael eu cychwyn a'u chwyddo? Nat Parch Immunol. (2010) 10:225–35. doi: 10.1038/nri2735

2. AR Brasach. Mecanweithiau o sut mae imiwnedd cynhenid mwcosol yn effeithio ar ddatblygiad clefyd llwybr anadlu alergaidd. Arbenigwr Parch Respir Med. (2019) 13:349– 56. doi: 10.1080/17476348.2019.1578211

3. Salazar F, Ghaemmaghami AC. Adnabod alergenau gan gelloedd imiwnedd cynhenid: rôl hanfodol celloedd dendritig ac epithelial. Immunol blaen. (2013) 4:356. doi 10.3389/femme.2013.00356

4. Akdis CA. A yw'r rhagdybiaeth rhwystr epithelial yn esbonio'r cynnydd mewn alergedd, hunanimiwn, a chyflyrau cronig eraill? Nat Parch Immunol. (2021) 21:739–51. doi: 10.1038/s41577-021-00538-7

5. Brusilovsky M, Rochman M, Rochman Y, Caldwell JM, Mack LE, Felton JM, et al. Mae alergenau amgylcheddol yn sbarduno llid math 2 trwy actifadu apoptosome. Nat Immunol. (2021) 22:1316–26. doi: 10.1038/s41590-021-01011-2

6. Pointner L, Bethanis A, Thaler M, Traidl-Hoffmann C, Gilles S, Ferreira F, et al. Cychwyn sensiteiddio paill - ffynhonnell gymhleth, mecanweithiau cymhleth. Alergedd Clin Transl. (2020) 10:36. doi: 10.1186/s13601-020-00341-y

7. Smole U, Gour N, Phelan J, Hofer G, Kohler C, Kratzer B, et al. Mae serwm amyloid A yn dderbynnydd adnabod patrwm hydawdd sy'n gyrru imiwnedd math 2. Nat Immunol. (2020) 21:756–65. doi: 10.1038/s41590-020-0698-1

8. Fitzgerald KA, Kagan JC. Derbynyddion tebyg i doll a rheoli imiwnedd. Cell. (2020) 180:1044–66. doi 10.1016/j.cell.2020.02.041

9. Hadebe S, Brombacher F, Brown GD. Derbynyddion lectin math C mewn asthma. Immunol blaen. (2018) 9:733. doi 10.3389/femme.2018.00733

10. Jacquet A, Robinson C. Mae adnabod moleciwlaidd proteolytig, lipidig a polysacarid yn ffurfio ymatebion cynhenid i alergenau gwiddon llwch tŷ. Alergedd. (2020) 75:33–53. doi 10.1111/all.13940

11. Maeda K, Caldez MJ, Akira S. Imiwnedd cynhenid mewn alergedd. Alergedd. (2019) 74:1660–74. doi 10.1111/all.13788

12. Jappe U, Schwager C, Schromm AB, Gonzalez Roldan N, Stein K, Heine H, et al. Alergenau lipoffilig, gwahanol ddulliau o ryngweithio alergen-lipid a'u heffaith ar asthma ac alergedd. Immunol blaen. (2019) 10:122. doi 10.3389/femme.2019.00122

13. Tromped A, S Divanovic, Visintin A, Blanchard C, Hegde RS, Madan R, et al. Alergenedd o ganlyniad i ddynwared swyddogaethol o brotein cymhleth derbynnydd tebyg i Doll. Natur. (2009) 457:585–8. doi: 10.1038/natur07548

14. Foo ACY, Thompson PM, Perera L, Arora S, DeRose EF, Williams J, et al. Mae ligandau hydroffobig yn dylanwadu ar strwythur, sefydlogrwydd a phrosesu'r prif alergen chwilod duon Bla g 1. Cynrychiolydd Sci (2019) 9:18294. doi: 10.1038/s41598-019-54689-8

15. Mueller GA, Pedersen LC, Lih FB, Glesner J, Moon AF, Chapman MD, et al. Mae gan strwythur newydd yr alergen chwilod duon Bla g 1 oblygiadau ar gyfer asesu alergenedd ac amlygiad. J Alergedd Clin Immunol. (2013) 132:1420–6. doi 10.1016/j.jaci.2013.06.014

16. Shreffler WG, Castro RR, Kucuk ZY, Charlop-Powers Z, Grishina G, Yoo S, et al. Mae'r alergen glycoprotein mawr o Arachis hypogaea, Ara h 1, yn ligand o nonintegrin dendritig cell-benodol sy'n cydio mewn ICAM ac mae'n gweithredu fel cynorthwyol Th2 in vitro. J Immunol. (2006) 177:3677– 85. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3677

17. Smith PK, Masilamani M, Li XM, Sampson HA. Rhagdybiaeth y camrybudd: Mae alergedd bwyd yn gysylltiedig â chynhyrchion terfynol glyciad datblygedig dietegol uchel ac yn ysgogi siwgrau dietegol sy'n dynwared larymau. J Alergedd Clin Immunol. (2017) 139:429–37. doi 10.1016/j.jaci.2016.05.040

18. El-Naccache DW, Hasko G, Gause WC. Mae digwyddiadau cynnar yn ysgogi ymateb imiwn math 2. Tueddiadau Immunol. (2021) 42:151– 64. doi: 10.1016/j.it.2020.11.006

19. Wills-Karp M, Nathan A, Tudalen K, Karp CL. Mewnwelediadau newydd i fecanweithiau imiwnedd cynhenid sy'n sail i alergenedd. Immunol Mwcosol. (2010) 3:104–10. doi 10.1038/mi.200 9.138

20. Cubells-Baeza N, Gomez-Casado C, Tordesillas L, Ramirez-Castillejo C, Garrido-Arandia M, Gonzalez-Melendi P, et al. Adnabod ligand Pru p 3, LTP eirin gwlanog. Planhigyn Mol Biol. (2017) 94:33– 44. doi: 10.1007/s11103-017-0590-z

21. Platts-Mills TAE, Commins SP, Biedermann T, van Hage M, Levin M, Beck LA, et al. Ar achos a chanlyniadau IgE i galactose-alpha-1,3-galactos: Adroddiad gan y Sefydliad Cenedlaethol Alergedd a Chlefydau Heintus Gweithdy ar ddeall alergedd cig mamalaidd-gyfryngol IgE. J Alergedd Clin Immunol. (2020) 145:1061–71. doi 10.1016/j.jaci.2020.01.047

22. Katsoulis-Dimitriou K, Kotrba J, Voss M, Dudeck J, Dudeck A. Swyddogaethau celloedd mast sy'n cysylltu synhwyro cynhenid ag imiwnedd addasol. Celloedd. (2020) 9:2538. doi: 10.3390/cells9122538

Gwrthdaro Buddiannau:

Mae'r awduron yn datgan bod yr ymchwil wedi'i gynnal yn absenoldeb unrhyw berthnasoedd masnachol neu ariannol y gellid eu dehongli fel gwrthdaro buddiannau posibl.

Nodyn y Cyhoeddwr:

Mae’r holl honiadau a fynegir yn yr erthygl hon yn eiddo i’r awduron yn unig ac nid ydynt o reidrwydd yn cynrychioli rhai eu sefydliadau cysylltiedig, na rhai’r cyhoeddwr, y golygyddion, a’r adolygwyr. Nid yw unrhyw gynnyrch y gellir ei werthuso yn yr erthygl hon, neu honiad y gall ei wneuthurwr, ei warantu na'i gymeradwyo gan y cyhoeddwr.