Golygyddol: Ailraglennu Llinedd Celloedd Imiwnedd mewn Canser
Jul 24, 2023
Geiriau allweddol:
Imiwnedd tiwmor, celloedd T rheoleiddiol, celloedd T cynorthwyol, macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor, celloedd lladd naturiol, rheoleiddio epigenetig, ailraglennu llinach, ac imiwnotherapi canser.
Mae osgoi imiwnedd canser, o ganlyniad i imiwnedd amlwg, yn rhwystr mawr i imiwnedd gwrth-tiwmor effeithiol ac imiwnotherapi. Mae celloedd imiwn addasol a chynhenid mewn canser wedi dangos ansefydlogrwydd ffenotypig a swyddogaethol trwy ailraglennu i wahanol is-setiau celloedd neu gyflyrau sy'n effeithio ar dwf tiwmor, dilyniant, neu fetastasis. Mae Ein Pwnc Ymchwil wedi denu 18 o gyfraniadau gan 145 o awduron, sydd gyda’i gilydd yn rhoi darlun cyflawn i raddau helaeth o’n dealltwriaeth gyfredol o ailraglennu celloedd imiwnedd a’r mecanweithiau cysylltiedig mewn canser, gyda neu heb ymyriadau therapiwtig.
Gyda phandemig byd-eang y coronafirws newydd, mae pobl yn poeni mwy a mwy am eu himiwnedd. Mae imiwnedd yn cyfeirio at wrthwynebiad y corff i bathogenau tramor, gan gynnwys systemau amddiffyn fel celloedd, meinweoedd, organau, a sylweddau biocemegol yn y corff. Yn y frwydr yn erbyn y coronafirws newydd, mae gan bobl ag imiwnedd cryfach wrthwynebiad uwch i'r firws.
Mae astudiaethau wedi dangos y gall cael digon o gwsg, bwyta diet iach, ymarfer corff yn gymedrol, lleihau straen a rhoi'r gorau i ysmygu, a chyfyngu ar alcohol gryfhau imiwnedd y corff, a thrwy hynny wella gallu'r corff i wrthsefyll firysau. Felly, gallwn wella ein imiwnedd trwy welliannau syml i ffordd o fyw, a all ein helpu i ymdopi'n well â firws newydd y goron.
Yn ogystal, mae gwyddonwyr yn datblygu ac yn astudio brechlynnau a all gynyddu imiwnedd y corff yn erbyn y coronafirws newydd. Hyd yn oed os nad oes gennym ni imiwnedd cryf ein hunain, bydd cael ein brechu yn cryfhau ein system imiwnedd ac yn lleihau'r risg o haint.
I gloi, mae perthynas sylweddol rhwng y coronafirws newydd ac imiwnedd. Trwy ffordd iach o fyw a brechiadau, gallwn roi hwb i'n imiwnedd i frwydro yn erbyn firysau a chadw'n iach a diogel. Gellir gweld bod angen inni wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol oherwydd gall y polysacaridau yn Cistanche reoleiddio ymateb imiwn y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella effaith bactericidal celloedd imiwnedd.
Cliciwch atodiad cistanche deserticola
AIL-raglennu CELLOEDD Imiwnedd ADDASU MEWN CANSER
Fel un o'r prif lymffocytau T sytotocsig gwrth-tiwmor (CTLs), mae CD8 ynghyd â chelloedd T yn gyffredinol yn byw yn y tiwmor gyda chyflyrau blinedig a chamweithredol (1). Mae CD8 ynghyd â gorludded celloedd-T yn bwnc dadleuol ym maes ymchwil canser, gan fod dau fodel yn cael eu cynnig i esbonio'r ffurfiant hwn: un, athreulio celloedd effeithydd ar ysgogiad antigen cronig, a dau, llinach flinedig mewn tumorigenesis yn ymledu'n gynnar. (1, 2).
Gan ddefnyddio dau fodel tiwmor trawsgenig a thrawsblanadwy derbynnydd cell-T (TCR), Sullivan et al. dangos, er bod gwylwyr CD8 amhenodol tiwmor a thiwmor amhenodol yn traffig celloedd T i diwmorau solet trwy'r derbynnydd chemokine CXCR3, mae'r cyn-gelloedd wedi blino'n lân, tra bod y celloedd olaf o fewn yr un micro-amgylchedd tiwmor (TME) yn cadw cof a gweithgaredd swyddogaethol , sy'n cefnogi'r syniad mai ysgogiad TCR cronig yw gyrrwr canolog gorludded celloedd T.
Mewn cyferbyniad, mae Busselaar et al. darparu persbectif newydd bod y preimio cynnar heb CD4 ynghyd â chymorth celloedd T yn gwahaniaethu CD8 a chelloedd T i gyflwr camweithredol i fynegi'r ffactor trawsgrifio TCF-1 a derbynyddion cyd-atal, megis PD-1 (3 ). Mae ysgogiad antigen dilynol yn gyrru eu gwahaniaethu i mewn i gelloedd TCF -1 - sydd wedi disbyddu'n derfynol yn dibynnu ar y ffactor trawsgrifio TOX (4, 5).
Yn bwysig, gallai blocâd PD-1 ynghyd â chostio CD27 a dulliau amgen eraill sy'n ailadrodd CD4 ynghyd â chymorth celloedd T achub y cyflwr camweithredol yn llawn, gan awgrymu strategaethau newydd ar gyfer imiwnotherapi canser. Yn ddiddorol, adroddwyd gan wyliwr cof CD8 ynghyd â Tcells gan Sullivan et al. peidiwch â mynegi lefelau uchel o PD-1.
Nid yw'n glir a yw'r celloedd hyn yn ymateb i rwystr PD-1 mor effeithlon â CD8 camweithredol ynghyd â chelloedd T. Serch hynny, mae'r astudiaethau hyn yn amlygu plastigrwydd CD8 intratumoral ynghyd â chelloedd T y gellid eu hecsbloetio ar gyfer imiwnotherapi canser.
Mae celloedd T CD4 ynghyd â chelloedd T nid yn unig yn darparu cymorth i gelloedd CD8 ynghyd â T i wneud y gorau o'r ymateb CTL ond hefyd yn rheoleiddio maint ac ansawdd imiwnedd gwrth-tiwmor yn uniongyrchol (6). Yn ogystal, mae astudiaethau sy'n dod i'r amlwg wedi dangos bod CD4 ynghyd â chelloedd T yn helpu celloedd B i ysgogi ymateb gwrthgyrff humoral gwrth-diwmor a ffurfio strwythurau lymffoid trydyddol tiwmor, sy'n gweithredu fel ffactorau rhagfynegol a prognostig mewn cleifion â chanser a'r rhai sy'n derbyn. imiwnotherapïau (7, 8).
I'r gwrthwyneb, mae'r casgliad o CD4 ynghyd â chelloedd T rheoleiddiol (Tregs) mewn llawer o diwmorau yn nodwedd o TME gwrthimiwnedd (9). Mae amlbwrpasedd gweithgaredd swyddogaethol celloedd-T CD4 yn gorwedd mewn is-setiau heterogenaidd a chyflyrau'r celloedd hyn, fel y'i hadolygwyd gan DiToro a Basu, sydd hefyd yn darparu adolygiad cynhwysfawr o'r rhwydweithiau trawsgrifio cymhleth ac ymatebion deinamig CD4 ynghyd ag is-setiau celloedd T yn y berfeddol. llid a chanser y colon a'r rhefr. Yn ogystal, maent yn mynd i'r afael â thargedu therapiwtig trwy CD4 ynghyd â phlastigrwydd swyddogaethol T-cell, gan gynnwys trin y microbiota colonig.
Mewn astudiaeth a gynhaliwyd gan Fraga et al., mae rhai cleifion â charsinoma celloedd cennog y geg (OSCC) wedi cynyddu cynorthwyydd T sy'n ymdreiddio tiwmor (TH) 2-fel andCCR8 ynghyd â chelloedd effeithydd (Teff) a Tregs, sy'n is-setiau gysylltiedig â phrognosis gwael. Mae profion cyd-ddiwylliant a dadansoddiadau proteomig o'r secretome gan OSCC wedi nodi ymhellach gysylltiad pwysig â chynhyrchiad cynyddol o brostaglandin E2 a signalau fitamin D wedi'i actifadu i ffenoteip TH2-fel Treg a Teff ac ymsefydlu CCR8 ond ataliad cytocin. secretion yn Teff.
At hynny, mae samplau malaen OSCC yn mynegi CCL18 uchel, y ligand CCR8, i hyrwyddo dadreoleiddio CCR8 yn Teff, gan ffurfio dolen adborth gwrthimiwnedd. Darperir adolygiad mwy penodol o Tregs gan Dixon et al., sydd wedi trafod sefydlogrwydd a swyddogaeth ataliol Tregs tiwmor, gan gynnwys is-set o effeithydd Tregs, celloedd T rheoleiddiol ffoliglaidd (TFR) sy'n gysylltiedig â rheoleiddio gwrth-diwmor. ymateb humoral (10), a'r potensial therapiwtig trwy dargedu ailraglennu Treg ar gyfer triniaethau canser.
AIL-raglennu CELLOEDD Imiwnedd Cynhenid MEWN CANSER
Yn ogystal â'r system imiwnedd addasol, mae cydrannau'r system imiwnedd gynhenid yn cyfrannu at dwf tiwmor, dilyniant, ac ymateb i imiwnotherapi.
Mae yna fathau amrywiol o gelloedd imiwnedd cynhenid. Mae rhai yn dangos gallu i ladd tiwmor, tra bod eraill yn arddangos priodweddau pro-tumoral. Mae celloedd lladd naturiol (NK) oherwydd eu sytowenwyndra naturiol yn hanfodol i reoli gwahanol fathau o ganser. Roedd Hu et al. rhoi trosolwg o sut mae'r TME yn newid ffenoteip celloedd NK, swyddogaeth, metaboledd, a mudo, tra bod Xia et al. canolbwyntio ar reoleiddio epigenetig heterogenedd celloedd NK mewn canser, a thrafod epi-gyffuriau a ddefnyddir i dargedu imiwnedd gwrth-tiwmor wedi'i gyfryngu gan NK.
Fel lymffocytau ataliol, mae celloedd myeloid cynhenid, gan gynnwys celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSC) a macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAMs), hefyd yn cronni mewn sawl math o diwmorau. Mae nifer o ffactorau trawsgrifio, megis C / EBPb a c-Rel, yn cael eu hadrodd i reoleiddio gwahaniaethu MDSC a swyddogaeth (11, 12), ond mae'r rheolydd llinach-benodol yn parhau i fod yn aneglur.
Mae Fultang et al. cynnig enhanceosome c-Rel-C/EBPb yn cynnwys y ffactorau trawsgrifio hysbys hyn mewn rhagsylweddion myeloid fel mecanwaith unedig ar gyfer rheoleiddio genynnau llofnod MDSC yn ystod eu gwahaniaethu mewn ymateb i signalau cytocin llidiol afreolus, gan awgrymu strategaethau therapiwtig posibl trwy dargedu MDSC yn benodol. Cyflwynir adolygiad manwl o TAMs gan Ricketts et al. a Pan et al., sydd wedi trafod plastigrwydd TAM a dulliau sy'n targedu TAMs i wella'r ymateb gwrth-tiwmor.
Mae'r cyntaf hefyd wedi cyflwyno cwestiynau rhagweithiol diddorol trwy nodi na all y model arbrofol in vitro M1/M2 gynrychioli heterogenedd TAM mewn-tumoraidd yn gywir, tra byddai technolegau newydd, megis dilyniannu RNA un-gell a lleoleiddio gofodol, yn helpu i fireinio ein dealltwriaeth. o TAMs.
Er na all y casgliad hwn ddarparu rhestr gynhwysfawr o gelloedd imiwnedd cynhenid, mae'r astudiaethau uchod yn amlygu pwysigrwydd rheoleiddio imiwnedd tiwmor yn gynhenid, a'r potensial i harneisio plastigrwydd y celloedd imiwnedd cynhenid hyn ar gyfer therapi canser.
AILRHAGLU'R AMGYLCHEDD TWMOR
Mae canser yn cael ei ystyried yn gynyddol fel "ecosystem tiwmor" lle mae celloedd tiwmor yn rhyngweithio â chelloedd tiwmor eraill, celloedd stromal, a phob math o gelloedd imiwnedd i ffurfio TME gwrthimiwnedd sy'n rhwystr mawr i imiwnedd gwrth-ganser effeithiol. Yn hytrach na chanolbwyntio ar fath penodol o gelloedd imiwn, mae Yang a Wang wedi trafod rheoleiddio epigenetig celloedd tiwmor, celloedd imiwnedd intratumoral, crosstalk tiwmor-imiwn, a heterogeneity TME o safbwynt systemig, gan gynnig cyfuno epi-gyffuriau ac imiwnotherapi. yn strategaeth effeithiol ar gyfer therapi canser.
Mae'r adolygiad hwn hefyd wedi cyflwyno'n fyr sut y gallai signalau neu fetabolion sy'n deillio o ficrobiota reoleiddio'r TME yn epigenetig, maes agored i'w archwilio yn y dyfodol. Mae'r TME yn creu cyflwr sy'n anfanteisiol i gymeriant maetholion a metaboledd celloedd effaith imiwn. Li Y et al. wedi trafod sut mae metabolion sy'n deillio o TME yn ailraglennu celloedd imiwnedd trwy reoleiddio epigenetig, gan gefnogi strategaeth i wella effeithiolrwydd imiwnotherapi gan ddefnyddio addaswyr metabolig. Trosolwg o TME canser yr ofari gan Luo et al. hefyd wedi disgrifio celloedd imiwnedd tiwmor-ymdreiddio sy'n cael eu modiwleiddio gan ffactorau genetig ac epigenetig, yn enwedig nad ydynt yn codio RNAs, yn gynhenid neu'n anghynhenid o gelloedd tiwmor. Mae'r signalau cytocin a chydrannau fel JAK-STATs sy'n cyfryngu rhyngweithiadau tiwmor-imiwn yn y TME hefyd yn ffocws i'r adolygiad hwn.
Mae heterogeneity genomig celloedd tiwmor yn effeithio ar gymhlethdod a phlastigrwydd TME, y gellir ei asesu trwy ddilyniannu cenhedlaeth nesaf wedi'i dargedu. Gan ddefnyddio'r dechnoleg hon, mae Lin et al. yn gallu diffinio heterogenedd gofodol tiwmorau lluosog o garsinoma hepatogellog amlffocal echdoredig. Ar ben hynny, mae DNA heb gylchrediad o waed ymylol cyn-llawdriniaethol cyfatebol i bob pwrpas yn dal y newidiadau genomig hyn, gan wasanaethu fel offeryn addawol i lywio dilyniant canser ac o bosibl arwain y dewis o'r triniaethau gorau, gan gynnwys imiwnotherapïau, ar gyfer cleifion canser.
AILraglennu CELLOEDD Imiwnedd A TME MEWN YMATEB I THERAPI CANSER
Disgwylir i therapïau canser sydd â'r nod o drosi'r TME o wrthimiwnedd (oer) i imiwn-gefnogol (poeth) ysgogi ailraglennu llinach celloedd imiwnedd, y gellir ei dargedu o bosibl ar gyfer ymyriadau therapiwtig newydd oherwydd ei gildroadwyedd. Mae gwahanol ddulliau imiwnotherapiwtig canser yn cael eu defnyddio ar hyn o bryd yn y clinig ac mae atalyddion pwynt gwirio imiwnedd (ICI) sy'n targedu PD{1}}, PD-L1, a CTLA4 wedi dangos y canlyniadau mwyaf addawol, er bod y cyfraddau ymateb cyffredinol yn parhau i fod ar lefelau isel. mewn llawer o fathau o ganser, yn enwedig ar gyfer y canserau hynny sydd â lefelau uchel o gelloedd gwrthimiwnedd yn y TME neu ymdreiddiad annigonol o gelloedd effeithydd i'r tiwmor.
Yn seiliedig ar y cyswllt mecanistig posibl hwn, gallai triniaethau cyfunol ag ICIs ac atalyddion angiogenesis a all leihau gwrthimiwnedd ond sy'n gwella ymdreiddiad celloedd effaith i diwmorau i ailraglennu'r TME wella canlyniad therapi seiliedig ar ICI (Ren et al.). Mae'r adolygiad hwn hefyd wedi crynhoi'r astudiaethau cyn-glinigol a chlinigol o ddefnyddio'r dull cyfunol ar gyfer trin canser datblygedig yr ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach, yn ogystal â thrafodaeth fanwl ar fecanweithiau signalau ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd wrth osgoi talu imiwnedd tiwmor a dilyniant.
Mewn cyferbyniad â'r effeithiau buddiol, effeithiau andwyol sy'n gysylltiedig ag imiwnedd yw un o'r prif bryderon ar gyfer therapi seiliedig ar ICI. Mae Kim et al. adrodd bod celloedd IFNg ac IL-17 - CD8 ynghyd â T a CXCR3 ynghyd â CCR6 ynghyd â TH17/TH1 celloedd wedi'u cyfoethogi a'u hehangu'n glonaidd yn hylif lavage broncoalfeolar o 11 claf â lewcemia myeloid acíwt a syndrom myelodysplastig ar ôl therapi seiliedig ar ICI, gan awgrymu y gall y celloedd hyn gyfrannu at gymhlethdodau ysgyfeiniol sy'n gysylltiedig â ICI a gwasanaethu fel biomarcwyr rhagfynegol a diagnostig ar gyfer yr effeithiau andwyol hyn.
Yn ddiddorol, mae cyfranogiad rheoleiddio imiwnedd hefyd yn cael ei nodi mewn triniaethau safonol gofal fel echdoriad llawfeddygol a chemotherapi. Mae Shibuya et al. nodi is-set monocyte sy'n hybu atgyweirio meinwe Ym1 ynghyd â Ly6Chi monocyt sy'n deillio o'r llid ar ôl echdoriad y tiwmor cynradd ac sy'n hyrwyddo metastasis yr ysgyfaint o gylchredeg celloedd tiwmor o leiaf yn rhannol trwy fynegi metalloproteinase-9 a CXCR4. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu'r is-set monocyt immunomodulatory penodol hwn fel biomarcwr rhagfynegol ar gyfer ailadrodd metastatig ar ôl echdoriad tiwmor cynradd.
Mae'n hysbys bod cemotherapi cisplatin yn cael ei ddefnyddio'n helaeth mewn tiwmorau lluosog, ond mae'n cynhyrchu sgîl-effeithiau difrifol gan gynnwys niwrowenwyndra a gwrthimiwnedd. Mae angen triniaeth gyflenwol ddiogel ac effeithiol i atal gwenwyndra a chadw hematopoiesis mêr esgyrn ac ymatebion imiwn ymylol. Mae Li S et al. datgelwyd y gall electroaciwbigo gymell niwrofodyliad cyfryngol PAC1- o hematopoiesis a lleddfu gwrthimiwnedd mewn llygod naïf a llygod â thiwmor yn ystod triniaethau cisplatin. Gall yr astudiaeth hon agor llwybr ymchwil diddorol lle gellir trin yr echel niwro-imiwnedd ar gyfer trin canser a sgîl-effeithiau sy'n gysylltiedig â therapi.
CASGLIADAU
Mae'r Pwnc Ymchwil hwn "Ailraglennu Llinellau Celloedd Imiwnedd mewn Canser" yn rhoi'r wybodaeth ddiweddaraf am ddylanwadau ailraglennu llinach celloedd imiwnedd ar gychwyn tiwmor, dilyniant, a chanlyniadau therapi. Er bod imiwnotherapi canser wedi dod i'r amlwg fel dull addawol ar gyfer cleifion canser, mae llawer i'w ddysgu o hyd o ystyried pwysigrwydd rheoleiddio TME sy'n cael ei gymhlethu gan blastigrwydd a heterogenedd celloedd imiwnedd a chelloedd tiwmor. Rydym ni (y golygyddion) yn credu’n gryf y bydd pob erthygl a gyhoeddir o dan y Pwnc Ymchwil hwn yn helpu i ddarganfod ymgeiswyr cellog a moleciwlaidd newydd neu lwybrau ar gyfer datblygu strategaethau yn erbyn canser.
CYFRANIADAU AWDUR
JWL a gychwynnodd a threfnodd y Pwnc Ymchwil. Gwnaeth pob awdur gyfraniadau sylweddol, uniongyrchol a deallusol i'r gwaith, a chymeradwywyd ef i'w gyhoeddi.
CYLLID
Cefnogir JWL gan gronfeydd cychwyn cyfadran Prifysgol Alabama yn Birmingham (UAB), Adran Amddiffyn W81XWH-18-1-0315, a NIH R01AI148711. Cefnogir XW gan grantiau gan Weinyddiaeth Gwyddoniaeth a Thechnoleg Gweriniaeth Pobl Tsieina (2014CB910100) a Sefydliad Cenedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina (81972652). Mae LZS wedi derbyn cyllid ymchwil gan Sefydliad V ar gyfer Ymchwil Canser (V2018- 023), Grant Ymchwil Sefydliadol Cymdeithas Canser America (91-022-19), Varian (cwmni Siemens Healthineers), NIH R21CA230475, R21CA{{{{} 13}}A1, a chronfa Cychwyn Busnes gan yr Adran Oncoleg Ymbelydredd yn UAB.
DIOLCHIADAU
Hoffem ddiolch i'r holl awduron am eu cyfraniadau i'r Pwnc Ymchwil hwn.
CYFEIRIADAU
1.Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. Diffinio 'Dihysbyddiad Cell T'. Nat Parch Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10.1038/s41577-019-0221-9
2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Mae is-setiau o CD8(plws ) Wedi Blino'n lân Mae Celloedd T Yn Gyfryngu'n Wahanol i Reoli Tiwmor ac yn Ymateb i Rhwystr Checkpoint. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6
3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. Intratumoral Tcf1( plws )PD-1( plws )CD8( plws ) Celloedd T Gyda Phriodweddau Coesyn yn Hyrwyddo Rheolaeth Tiwmor mewn Ymateb i Frechu ac Imiwnotherapi Rhwystro Gwirbwynt. Imiwnedd (2019) 50(1):195– 211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021
4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M, et al. Mae TOX yn Rheoleiddiwr Hanfodol ar gyfer Gwahaniaethu Celloedd T sy'n Benodol i Tiwmor. Natur (2019) 571(7764):270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-y
5. Yma H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH, et al. Mae Ffactorau Trawsgrifio TOX a TOX2 yn Cydweithio  Ffactorau Trawsgrifio NR4A i Orfod Gorfodi CD8(plws ) T Cell Exhaustion. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.1905 675116
6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4( plws ) Help Cell T mewn Imiwnoleg Canser ac Imiwnotherapi. Nat Parch Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0
7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Strwythurau Lymffoid Trydyddol yn Oes Imiwnotherapi Canser. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6):307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6
8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. Celloedd B, Celloedd Plasma a Repertoires Gwrthgyrff yn y Microamgylchedd Tiwmor. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10.1038/s41577-019-0257-x
For more information:1950477648nn@gmail.com
