Effeithlonrwydd yr Is-uned Protein COVID-Adjuvanted-19 Brechlyn, SCB-2019: Treial Amlganolfan Cam 2 A 3, Dwbl-ddall, Hap, a Reolir gan Blasbo

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Crynodeb

Cefndir

Mae angen ystod o frechlynnau diogel ac effeithiol yn erbyn SARS CoV 2 i fynd i’r afael â phandemig COVID 19. Ein nod oedd asesu diogelwch ac effeithiolrwydd yCOVID{0}}brechlyn SCB-2019.

Dulliau

Cynhaliwyd y treial parhaus cam 2 a 3 dwbl-ddall hwn, a reolir gan blasebo, mewn oedolion 18 oed a hŷn a oedd mewn iechyd da neu â chyflwr iechyd cronig sefydlog, mewn 31 safle mewn pum gwlad (Gwlad Belg, Brasil, Colombia, Philippines , a De Affrica). Neilltuwyd 1:1 ar hap i'r cyfranogwyr gan ddefnyddio system hapleoli rhyngrwyd ganolog i dderbyn dau 0·5 mL dos mewngyhyrol o SCB{{10}} (30 µg, wedi'u cynorthwyo gyda 1·50 mg CpG-1018 a 0·75 mg alum) neu blasebo (0·9 y cant sodiwm clorid ar gyfer pigiad a gyflenwir mewn ampylau 10 ml) 21 diwrnod ar wahân. Cafodd holl staff yr astudiaeth a chyfranogwyr eu cuddio, ond nid oedd gweinyddwyr brechlynnau. Y pwyntiau terfyn cynradd oedd effeithiolrwydd brechlyn, wedi'i fesur gan RT-PCR wedi'i gadarnhauCOVID{0}}o unrhyw ddifrifoldeb gyda dyfodiad o 14 diwrnod ar ôl yr ail ddos ​​yn y cyfranogwyr seronegative gwaelodlin SARS-CoV-2 (y ​​boblogaeth fesul-protocol), a diogelwch a digwyddiadau niweidiol lleol a systemig a ddeisyfwyd yn is-set cam 2. Mae'r astudiaeth hon wedi'i chofrestru ar EudraCT (2020-004272-17) a ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

manteision cistanche deserticolaymlaenimiwnedd

Canfyddiadau

Roedd 30 174 o gyfranogwyr wedi'u cofrestru o 24 Mawrth, 2021, tan y dyddiad cau, sef 10 Awst, 2021, y derbyniodd 30 128 eu brechlyn penodedig cyntaf (n=15 064) neu chwistrelliad plasebo (n{). {7}}). Roedd y boblogaeth fesul-protocol yn cynnwys 12355 o gyfranogwyr naïf llinell sylfaen SARS-CoV (6251 o frechlynnau a 6104 o dderbynwyr plasebo). Roedd y rhan fwyaf o waharddiadau (13 389 [44·4 y cant ]) oherwydd seropositifrwydd ar y llinell sylfaen. Cadarnhawyd 207 o achosion fesul-protocol oCOVID{0}}14 diwrnod ar ôl yr ail ddos, 52 brechlyn yn erbyn 155 o dderbynwyr plasebo, ac effeithiolrwydd brechlyn cyffredinol yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb COVID-19 o 67·2 y cant (95·72 y cant CI 54·3–76·8), 83· 7 y cant (97·86 y cant CI 55·9–95·4) yn erbyn cymedrol-i-difrifolCOVID{0}}, ac 100 y cant (97·86 y cant CI 25·3–100·0) yn erbyn COVID difrifol-19. Roedd pob achos COVID-19 o ganlyniad i amrywiadau firws; effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb COVID-19 oherwydd y tri amrywiad pennaf oedd 78·7 y cant (95 y cant CI 57·3–90·4) ar gyfer delta, 91·8 y cant (44·9–99·8) ar gyfer gama, a 58·6 y cant (13·3–81·5) ar gyfer mu. Ni ddaeth unrhyw faterion diogelwch i'r amlwg yn y cyfnod dilynol ar gyfer y dadansoddiad effeithiolrwydd (canolrif o 82 diwrnod [IQR 63-103]). Arweiniodd y brechlyn at gyfraddau uwch o boen safle pigiad ysgafn-i-gymedrol yn bennaf na'r plasebo ar ôl y cyntaf (35·7 y cant [287 o 803] yn erbyn 10·3 y cant [81 o 786]) a'r ail (26·9 y cant [ 189 o 702] yn erbyn 7·4 y cant [52 o 699]) dosau, ond roedd cyfraddau digwyddiadau anffafriol lleol a systemig y gofynnwyd amdanynt yn debyg rhwng y grwpiau.

Dehongliad

Mae dau ddos ​​o frechlyn SCB ynghyd â CpG ac alum yn darparu amddiffyniad nodedig yn erbyn sbectrwm difrifoldeb cyfan oCOVID{0}}a achosir gan firysau SAR-CoV-2 sy'n cylchredeg, gan gynnwys yr amrywiad delta amlycaf.

Rhagymadrodd

Ar ôl ymddangosiad SARS-CoV-2 yn Wuhan, Tsieina,1 a'r lledaeniad byd-eang dilynol, bu bron i 265 miliwn o achosion o COVID-19 gan arwain at 5·2 miliwn o farwolaethau erbyn Rhagfyr 3, 2021.2 Mawr mae ymdrechion ymchwil wedi arwain at fwy na brechlynnau 130 mewn datblygiad clinigol, gyda'r rhan fwyaf yn targedu'r glycoprotein pigyn (protein S), y prif brotein firaol sy'n cymell gwrthgyrff niwtraleiddio,3 gyda bron i 10 biliwn dos o'r brechlynnau hyn wedi'u gweinyddu hyd yn hyn.2,4 Defnyddir yn helaeth mae brechlynnau gydag effeithiolrwydd a ddangosir yn cynnwys brechlynnau firws cyfan anweithredol,5,6 brechlynnau mRNA sy'n codio ar gyfer y protein S sydd wedi'i amgáu mewn nanoronynnau lipid, 7,8 neu fectorau firaol sy'n mynegi'r protein S.9,10 Mae protein S ailgyfunol, wedi'i gynorthwyo hefyd wedi'i ddangos i fod yn effeithiol ond nid yw wedi'i awdurdodi i'w ddefnyddio eto.11 Mae Clover Biopharmaceuticals wedi datblygu ymgeisydd brechlyn, SCB-2019, sy'n cynnwys protein SARS-CoV-2 ailgyfunol wedi'i sefydlogi yn y cydffurfiad trimerig prefusion brodorol gan ddefnyddio ei perchnogol Tri mer-Tag technoleg.12

Mae astudiaethau rhag-glinigol wedi dangos bod SCB cynorthwyol-2019 yn ennyn ymatebion gwrthgyrff niwtraleiddio amddiffynnol yn erbyn her SARS-CoV-2 mewn primatiaid nad ydynt yn ddynol.13 Dangosodd astudiaeth cam 1 mewn oedolion ymatebion imiwn cadarn gyda SCB{6 }} pan gaiff ei gynorthwyo gyda'r agonydd derbynnydd tebyg i dollau CpG-1018 wedi'i gyfuno ag alum,14 gyda gwrthgyrff yn parhau ar fwy na'r llinell sylfaen am 6 mis ar ôl y brechiad.15 Rydym yn adrodd yma ar ganlyniadau cam 2 ac astudiaeth barhaus cam 3 gwerthuso Effeithiolrwydd Amddiffynnol a diogelwch brechlyn-19 Ailgyfunol Trimeric Clover's sy'n seiliedig ar brotein a COVID{15}} (SPECTRA). Mae'r astudiaethau hyn yn cael eu cynnal mewn oedolion heb unrhyw dystiolaeth o gysylltiad blaenorol â SARS-CoV-2 i gael data ar ddiogelwch a goddefgarwch dau ddos ​​o SCB-2019 ynghyd â CpG-1018 ac alum a eu heffeithiolrwydd o ran atal COVID symptomatig a gadarnhawyd gan RT-PCR-19.

Dulliau

Astudio dylunio a chyfranogwyr

Mae SPECTRA yn astudiaeth barhaus, dwbl-ddall, ar hap, wedi'i rheoli gan blasebo, cam 2 a 3 sy'n cael ei chynnal mewn 31 o ganolfannau (canolfannau brechu clinigol) mewn pum gwlad (Gwlad Belg, Brasil, Colombia, Philippines, a De Affrica). Cafodd gwirfoddolwyr iach (a gafodd eu monitro am arwyddion o COVID-19) eu recriwtio gan yr ymchwilwyr gan ddefnyddio hysbysebion lleol. Yn yr adroddiad hwn, rydym yn cyflwyno'r dadansoddiad o'r data a gafwyd rhwng Mawrth 24, 2021 (pan gofrestrwyd y cyfranogwr cyntaf), a'r toriad interim rhagnodedig ar Awst 10, 2021, pan oedd 150 o achosion cymwys o COVID-19 wedi'u canfod. i ganiatáu asesiad o'r amcan effeithiolrwydd sylfaenol mewn oedolion. Ar gyfer y dadansoddiad hwn, roedd y cyfranogwyr cymwys yn oedolion gwrywaidd neu fenywaidd 18 oed a hŷn a oedd mewn iechyd da neu â chyflwr iechyd cronig sefydlog. Roedd carfan glasoed (12-18 oed) yn ychwanegiad hwyr at y protocol a bydd canlyniadau’r grŵp hwnnw’n cael eu hadrodd unwaith y byddant wedi’u cwblhau. Y prif feini prawf gwahardd oedd beichiogrwydd, derbyn unrhyw therapi gwrthimiwnedd parhaus, hanes o anaffylacsis i unrhyw gydran o'r brechlyn, neu dderbyn unrhyw frechlyn COVID-19 arall yn flaenorol. Roedd yn ofynnol i fenywod â photensial i gael plant ddefnyddio dull atal cenhedlu cymeradwy o 30 diwrnod cyn eu dos cyntaf tan 90 diwrnod ar ôl eu hail ddos. Roedd yn ofynnol i ddynion ddefnyddio dull atal cenhedlu cymeradwy o ddiwrnod eu dos cyntaf hyd at 6 mis ar ôl eu hail ddos ​​ac roedd yn ofynnol iddynt beidio â rhoi sberm yn ystod y cyfnod hwn. Darperir meini prawf cynhwysiant a gwahardd manwl yn yr atodiad (tt 2-3).

Cynlluniwyd yr astudiaeth gyda chydweithrediad y Glymblaid ar gyfer Arloesedd Parodrwydd Epidemig, a ddarparodd gyllid ar gyfer datblygu brechlyn, a chytunwyd ar weithdrefnau'r astudiaeth a'r meini prawf effeithiolrwydd ag awdurdodau rheoleiddio (Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd, Meddyginiaethau, ac Asiantaeth Rheoleiddio Cynhyrchion Gofal Iechyd y Gymdeithas). DU, Canolfan Tsieina ar gyfer Gwerthuso Cyffuriau, Anvisa Brasil, a Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau Philippines) cyn cychwyn. Cymeradwywyd y protocol gan bob bwrdd adolygu sefydliadol safle ac awdurdodau cenedlaethol cymwys a gwnaed yr astudiaeth yn unol ag egwyddorion Datganiad Helsinki a chanllawiau Arfer Clinigol Da y Cyngor Cysoni Rhyngwladol. Darparwyd goruchwyliaeth gan fwrdd monitro diogelwch data annibynnol heb ei guddio a oedd yn adolygu'r holl ddata diogelwch yn rheolaidd, a dyfarnwyd pob achos gan bwyllgor arbenigol annibynnol wedi'i guddio. Darparodd yr holl gyfranogwyr ganiatâd gwybodus ysgrifenedig wrth gofrestru.

Ar hap a masgio

Haenwyd aseiniad ar hap yn ôl oedran (carfannau 18-64 oed a Mwy na neu'n hafal i 65 oed), absenoldeb neu bresenoldeb cyd-forbidrwydd sy'n gysylltiedig â risg uchel o COVID-19 difrifol-19, a hanes hysbys o COVID{{ 4}}. Defnyddiwyd system Technoleg Ymateb Rhyngweithiol Cenduit (IQVIA, Durham, NC, UDA) i aseinio cyfranogwyr ar hap (1:1), gan ddefnyddio bloc o chwech, i dderbyn dau ddos ​​o naill ai SCB-2019 neu blasebo, gyda 21 diwrnod rhwng dosau. Neilltuwyd blociau'n ddeinamig i bob safle ar gyfer pob haen o bwll bloc canolog ar gofrestriad cyntaf y cyfranogwr i'r haen. Dyrannwyd cyfranogwyr dilynol a gofrestrodd ar haenau'r safle i'r grŵp triniaeth nesaf sydd ar gael yn y bloc ar hap. Cynhyrchwyd y rhestrau hapnodi gan ystadegwyr allanol heb eu cuddio na chwaraeodd unrhyw ran bellach mewn dadansoddiadau diweddbwynt. Cafodd yr holl staff astudio eraill a'r cyfranogwyr eu cuddio i aseiniad grŵp.

Gweithdrefnau

Casglwyd data ar ryw, oedran, risg o COVID-10 difrifol (wedi'i fesur trwy bresenoldeb cyd-forbidrwydd hysbys sy'n gysylltiedig â risg COVID-19), ethnigrwydd, hil, corff mynegai màs, statws SARS-CoV-2, hanes COVID-19, a gwlad ar y llinell sylfaen. Er y bydd fformiwleiddiad masnachol terfynol y brechlyn hwn yn cael ei gyflwyno mewn dwy ffiol (un ar gyfer y brechlyn ac un ar gyfer CpG-1018 ar gyfer cymysgu cyn-gweinyddu), ar gyfer yr astudiaeth arbrofol hon, darparwyd y brechlyn mewn tri chynhwysydd: chwistrell wedi'i llenwi ymlaen llaw yn cynnwys 720 µg SCB-2019 mewn 1·0 mL halwynog byffer ffosffad, y CpG-1018 cynorthwyol (Dynavax Technologies, Emeryville, CA, USA) mewn 2· 0 ffiol mL yn cynnwys 12 mg/mL o 22-mer phosphorothioate oligodeoxynucleotide mewn halwynog wedi'i glustogi Tris (24 mg y ffiol), ac alum mewn ffiolau o 10 mg/mL hydrocsid alwminiwm (Alhydrogel, Croda Health Gofal). Roedd yr holl gydrannau'n cael eu storio mewn oergelloedd ar 2-8 gradd. Roedd gweinyddwyr brechlyn heb eu cuddio na chymerodd ran mewn unrhyw agwedd arall ar yr astudiaeth yn cymysgu'r cydrannau yn unol â llawlyfr y fferyllfa, felly roedd fformiwleiddiad terfynol y brechlyn yn cynnwys 30 µg SCB-2019 cynorthwyol gyda 1·50 mg CpG-1018 a 0·75 mg o alum fesul dos. Cafwyd sampl serwm gyntaf gan y cyfranogwyr i sefydlu eu serostatus mewn perthynas â SARS-CoV-2 gan ddefnyddio prawf protein ELISA S ar gyfer haeniad diweddarach y dadansoddiad i seronegative yn unol â'r protocol. Yna rhoddodd y gweinyddwr ddos ​​o 0·5 ml o'r brechlyn neu blasebo (0·9 y cant sodiwm clorid i'w chwistrellu a gyflenwir mewn ampylau 10 ml oddi wrth weithgynhyrchwyr lleol) trwy chwistrelliad mewngyhyrol yn deltoid y fraich an- ddominyddol. Cafodd y cyfranogwyr eu monitro am 30 munud ar ôl pob pigiad.

Casglwyd swabiau pharyngeal trwynol mewn tiwbiau cyfrwng cludo firaol ac echdynnwyd RNA. Cafodd RNA wedi'i buro ei drawsgrifio'n ôl yn cDNA a'i ddefnyddio ar gyfer paratoi'r llyfrgell gyda phrotocol Illumina COVIDseq (Illumina, San Diego, CA, UDA). Yn gryno, cafodd cDNA wedi'i syntheseiddio ei chwyddo PCR gyda phyllau preimio penodol SARS-CoV i gynhyrchu 98 o amplicons ar draws y genom SARS-CoV-2 (RPR amlblecs ARTIC, Eurofins Genomics, Louisville, KY, USA). Roedd y pyllau paent preimio hefyd yn cynnwys paent preimio yn targedu RNA dynol i gynhyrchu 11 amplicon fel rheolyddion. Proseswyd darnau chwyddedig PCR ar gyfer clymu addaswyr, cyfoethogi a glanhau. Mesurwyd darnau cyfun, a dadansoddwyd meintiau'r darnau i normaleiddio'r amplicon i grynodiad addasydd. Ar gyfer dilyniannu, cafodd llyfrgelloedd cyfun eu dadnatureiddio, eu niwtraleiddio, a'u llwytho ar lif gwaith Illumina i gynnal dilyniant Illumina. Proseswyd data crai a gynhyrchwyd o lif gwaith Illumina gan ddefnyddio prawf DRAGEN COVIDseq ar gyfer gwiriad ansawdd a dilyniant adrodd ar gydosod cydosod SARS-CoV-2. Defnyddiwyd Pangolin a NextClade ar gyfer adnabod amrywiadau firaol ac adnabod llinachau.

planhigyn cistancheymlaenimiwnedd

Canlyniadau

Roedd dau amcan cyd-sylfaenol gyda diweddbwyntiau cyfatebol: adweithedd y brechlyn mewn astudiaeth cam 2 wedi'i fewnosod, ac effeithiolrwydd SCB-2019 yn erbyn COVID{3}} ymhlith cyfranogwyr nad oeddent wedi dod i gysylltiad â SARS-CoV o'r blaen -2 yn yr astudiaeth cam 3.

Roedd y pwynt terfyn adweithedd cynradd yn seiliedig ar astudiaeth cam 2 wedi'i hymgorffori a gynlluniwyd ar gyfer y 1600 o gyfranogwyr cyntaf a gofrestrwyd, 800 yr un yn y grwpiau brechlyn a phlasebo. Cwblhaodd y cyfranogwyr yn y garfan hon ddyddiaduron electronig (ePRO; Castor, Hoboken, NJ, UDA) yn gofyn am adweithiau lleol a digwyddiadau niweidiol systemig am 7 diwrnod ar ôl pob pigiad, ac unrhyw ddigwyddiadau niweidiol digymell hyd at ddiwrnod astudio 43 (14 diwrnod ar ôl yr ail ddos) . Cyflwynir data fel canrannau o bob grŵp astudio gyda digwyddiad yn ôl y difrifoldeb uchaf. Mae diogelwch yn cael ei asesu mewn dilyniant diogelwch parhaus a gynlluniwyd ar gyfer 12 mis ar ôl yr ail frechiad yn y set ddiogelwch sy'n cynnwys unrhyw gyfranogwr a gafodd o leiaf un dos o frechlyn neu blasebo. Roedd pawb a gymerodd ran yn y set ddiogelwch i hysbysu eu canolfan astudio ar unwaith os bydd unrhyw ddigwyddiad andwyol difrifol, digwyddiad andwyol o ddiddordeb arbennig, neu unrhyw ddigwyddiad anffafriol a fynychwyd yn feddygol trwy gydol yr astudiaeth.

Roedd y dadansoddiad effeithiolrwydd sylfaenol yn seiliedig ar ddata COVID{0}} a gafwyd hyd at y dyddiad cau o Awst 10, 2021, yn y boblogaeth fesul-protocol yr oedd eu cyfranogwyr cymwys yn rhai heb unrhyw wyriad protocol mawr a allai effeithio ar ganlyniadau'r effeithiolrwydd. dadansoddiad ac roeddent yn seronegative ar gyfer protein SAR-CoV-2 S ar y llinell sylfaen heb unrhyw hanes meddygol o COVID-19.16 Amcangyfrifwyd effeithiolrwydd hefyd ar gyfer y set ddadansoddi lawn, a oedd yn cynnwys pawb a gafodd bigiad a darparu data ar gyfer y dadansoddiad effeithiolrwydd, waeth beth fo'u serostatus gwaelodlin. Disgrifir gweithdrefnau ar gyfer sefydlu effeithiolrwydd yn yr atodiad (t 3). Yn gryno, cafodd achosion COVID-19 eu nodi mewn dwy ffordd. Defnyddiodd y cyfranogwyr y system ePRO i adrodd yn ddigymell am symptomau a ragnodwyd neu asesodd tîm yr astudiaeth symptomau a amheuir ar un o'r cysylltiadau unwaith yr wythnos (atodiad t 4). Yn ogystal, cafodd yr holl gyfranogwyr becynnau Profi Antigen ar gyfer COVID-11 Cyflym (Roche Diagnostics, Basle, y Swistir) ar gyfer hunan-brofi unwaith yr wythnos ar ôl hyfforddiant helaeth yn ystod ymweliadau safle cychwynnol. Rhoddwyd gwybod i'r ganolfan astudio am unrhyw brawf positif gyda neu heb symptomau i'w brofi ymhellach. Pan ddilyswyd y symptomau neu pan oedd Profion Antigen COVID Cyflym-19 yn bositif, casglwyd swab trwynoffaryngeal o fewn 2-5 diwrnod i'r cychwyniad ar gyfer cadarnhad RT-PCR o SARS-CoV-2. Roedd cyfranogwyr â COVID-19 wedi'u cadarnhau yn cael eu monitro'n ddyddiol am 10 diwrnod neu hyd nes y bydd yr achos wedi'i ddatrys, gyda chofnodi dyddiol o dymheredd y corff, cyfradd curiad y galon, a dirlawnder ocsigen trwy ocsimetreg curiad y galon. Asesodd yr ymchwilwyr ddifrifoldeb unrhyw achos COVID-19 4 wythnos ar ôl iddo ddechrau yn unol â'r diffiniadau yn yr atodiad (tt 5–6). Dyfarnwyd pwyntiau terfyn effeithiolrwydd sylfaenol ac eilaidd pob achos er mwyn sicrhau cysondeb a chydymffurfiaeth â diffiniadau achos gan bwyllgor dyfarnu pwynt terfyn annibynnol a oedd yn cynnwys arbenigwyr annibynnol a gafodd eu cuddio i aseiniad grŵp astudio pob achos.

Y canlyniadau eilaidd allweddol a archwiliwyd gennym, a oedd wedi'u pennu a priori yn y cynllun dadansoddi ystadegol ac a adroddir arnynt yma, gan gynnwys effeithiolrwydd yn y boblogaeth fesul-protocol yn erbyn COVID-19 a COVID-cymedrol-i-ddifrifol a difrifol{{4} }}derbyniadau cysylltiedig i’r ysbyty, ac effeithiolrwydd brechlyn yn ôl llinach firws a nodwyd yn y boblogaeth fesul-protocol. Fe wnaethom hefyd ddadansoddi effeithiolrwydd yn erbyn pob a gwahanol ddifrifoldeb o COVID-19 yn y set ddadansoddi lawn, yn cynnwys yr holl gyfranogwyr a dderbyniodd eu pigiadau ar amser heb unrhyw wyriadau protocol mawr.

Dadansoddiad ystadegol

Sbardunwyd maint sampl yr astudiaeth gan y prif amcan effeithiolrwydd. Y targed ar gyfer dadansoddiad terfynol oedd 15{10}} o achosion cymwys o unrhyw COVID a gadarnhawyd gan RT-PCR-19 yn y boblogaeth fesul-protocol, a fyddai'n darparu pŵer o tua 90 y cant i wrthod y rhagdybiaeth nwl (effeithiolrwydd brechlyn Llai na neu'n hafal i 30 y cant ar gyfer COVID-19 gydag unrhyw ddifrifoldeb), gan dybio bod gwir effeithiolrwydd y brechlyn yn o leiaf 60 y cant . Gyda chyfradd ymosodiad ar gyfer unrhyw straen COVID-19 o 0·60 y cant y mis yn y grŵp plasebo, a chyfranogwyr wedi'u dilyn am tua 2·04 mis ar gyfer y pwynt terfyn effeithiolrwydd sylfaenol, cofrestrwyd 30 174 o gyfranogwyr, gan dybio bod y diffyg gwerthuso yn 40 y cant neu lai.

Y pwynt terfyn effeithiolrwydd sylfaenol oedd y digwyddiad cyntaf o COVID-19 wedi’i gadarnhau gan RT-PCR o unrhyw ddifrifoldeb, gan ddechrau o leiaf 14 diwrnod ar ôl yr ail frechiad (y pwynt pan ddisgwylir i’r ymateb imiwn brig i’r brechlyn fod a gyflawnwyd) yn y boblogaeth fesul-protocol sy'n cynnwys cyfranogwyr a oedd yn seronegative ar gyfer SARS-CoV-2 ar y llinell sylfaen ac a dderbyniodd bob pigiad astudio ar amser yn unol â chanllawiau Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (FDA).16 Ar gyfer y pwynt terfyn cynradd , y rhagdybiaeth null (H10) oedd bod effeithiolrwydd brechlyn yn hafal i neu'n llai na 30 y cant a'r rhagdybiaeth amgen (H1a) oedd bod effeithiolrwydd brechlyn yn fwy na 30 y cant. Cyfrifir effeithiolrwydd brechlyn fel 100 × (cymhareb cyfradd mynychder 1). Y gyfradd mynychder yw nifer y cyfranogwyr ag unrhyw COVID-19 a gadarnhawyd gan RT-PCR-19 o unrhyw ddifrifoldeb wedi'i rannu ag amser person dilynol cronnus ymhlith yr holl gyfranogwyr sydd mewn perygl. Dangosir effeithiolrwydd brechlyn, yn y dadansoddiad terfynol, os yw terfyn isaf y CI wedi'i addasu ar gyfer effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn COVID-19 o unrhyw ddifrifoldeb yn fwy na 30 y cant . Gwerthusir y prif amcan hwn ar sail yr union ddull binomaidd a'r CI wedi'u haddasu math 1.

Bwriadwyd cynnal un dadansoddiad effeithlonrwydd interim dim ond pan oedd 50 y cant o'r digwyddiadau targed (75 o achosion o RT-PCR wedi'u cadarnhau o COVID-19) wedi'u hadrodd ar draws y grwpiau gweithredol a rheoli. Ar gyfer y dadansoddiad interim, defnyddiwyd swyddogaeth gwariant gama (–2) ar gyfer manyleb terfyn effeithiolrwydd. Roedd y dadansoddiad interim hwn yn gwerthuso'r prif amcan effeithiolrwydd yn unig. Roedd effeithiolrwydd brechlyn i'w ddatgan os oedd y prif amcan yn cael ei fodloni yn y cyfamser; fel arall, roedd yr astudiaeth i'w pharhau. Defnyddiodd y dadansoddiad interim hwn alffa o 0·0067 gyda CI wedi'i addasu math 1 o 98·66 y cant . Ar gyfer y dadansoddiad terfynol gyda 150 o achosion, defnyddiwyd 0·0214 gyda CI wedi'i addasu math 1 o 95·72 y cant . Gyda gwall math 1 o 0·0067 ar gyfer y dadansoddiad interim a 0·0214 ar gyfer y dadansoddiad effeithiolrwydd terfynol, cedwir gwall math 1 cyffredinol ar 0·025 (unochrog).

Adroddwyd bod effeithiolrwydd brechlyn yn lleihau risg cymharol a'r gostyngiad risg absoliwt, sef y gwahaniaeth absoliwt mewn cyfraddau ymosodiad (canran y boblogaeth mewn perygl sy'n dal y clefyd yn ystod cyfnod amser penodol) gyda brechlyn a heb frechlyn ar ei gyfer. cyfrifwyd y CI o 95 y cant gan y dull Clopper-Pearson.17 Cyflwynir data fel lleiniau Kaplan-Meier o achosion o COVID-10 mewn poblogaethau mewn perygl yn y garfan fesul-protocol a'r set ddadansoddi lawn. Mynegwyd effeithiolrwydd brechlynnau hefyd fel y nifer sydd eu hangen i frechu i atal un achos o COVID-19, sef yr un modd â’r gostyngiad absoliwt mewn risg (1/lleihau risg absoliwt).

Gwerthuswyd effeithiolrwydd yn y boblogaeth fesul-protocol yn erbyn derbyniadau cysylltiedig â COVID-10 cymedrol-i-ddifrifol a COVID-19- gyda CI wedi'u haddasu o'r math 1-. Gwerthuswyd effeithiolrwydd brechlyn yn ôl llinach firws a nodwyd gyda 95 y cant CI yn ogystal ag effeithiolrwydd yn erbyn pob a gwahanol ddifrifoldeb o COVID-19 yn y set ddadansoddi lawn. Yn unol ag argymhellion FDA yr UD,16 y maen prawf rhagosodedig ar gyfer dangos effeithiolrwydd brechlyn mewn dadansoddiadau eilaidd oedd a oedd terfyn isaf y CI wedi'i addasu ar gyfer effeithiolrwydd brechlyn yn fwy na 0 y cant . Gwnaed dadansoddiadau ystadegol gan ddefnyddio SAS 9.4.

Cynullwyd bwrdd monitro data a diogelwch annibynnol i adolygu data'r astudiaeth gronnus i werthuso diogelwch, ymddygiad yr astudiaeth, dilysrwydd gwyddonol, a chywirdeb data'r astudiaeth i asesu ei chynnydd a darparu argymhellion i'r noddwr yn ystod cyfnod cyfan yr astudiaeth. Mae'r astudiaeth hon wedi'i chofrestru ar EudraCT (2020-004272-17) a ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

Rôl y ffynhonnell ariannu

Cymerodd awduron sy'n weithwyr Clover Biopharmaceuticals (IS, HHH, PLi, JL, a BH) neu gynghorwyr gwyddonol ar gyfer yr astudiaeth (FR, RC, DA, PR, a GS) ran yn y gwaith o ddylunio a datblygu'r protocol, dadansoddi data, a dehongli. Adolygodd y cyllidwr (y Glymblaid ar gyfer Arloesedd Parodrwydd Epidemig) y protocol. Bu IS, HHH, PLi, FR, ac RC yn gweithio gydag awdur meddygol a ariannwyd gan Clover Biopharmaceuticals i baratoi llawysgrif drafft cyntaf a adolygwyd ac a ddiwygiwyd gan bob awdur i greu'r drafft terfynol.

Canlyniadau

O'r {{0}} o wirfoddolwyr a sgriniwyd, 30 174 wedi'u cofrestru a'u haseinio ar hap i grŵp rhwng Mawrth 24 a Gorffennaf 19, 2021 (ffigur 1). Roedd gan gyfanswm o 30 155 ddata serolegol gwaelodlin dilys, ac roedd 13 389 (44·4 y cant ) ohonynt yn seropositif; roedd cyfraddau seropositifrwydd ar gyfer y gwahanol wledydd yn 11·3 y cant (80 o 709) yng Ngwlad Belg, 25·0 y cant (1992 o 7974) ym Mrasil, 36·7 y cant (2456 o 6696) yng Ngholombia, 61·5 y cant (8406 o 13 676) yn Ynysoedd y Philipinau, a 41·4 y cant (455 o 1100) yn Ne Affrica. Derbyniodd cyfanswm o 30128 y dos cyntaf o SCB-2019 (15064 o gyfranogwyr) neu blasebo (15 064 o gyfranogwyr); yr holl gyfranogwyr hyn oedd y set ddiogelwch (tabl 1). Ar ôl gwaharddiadau o'r grŵp hwn, roedd y set ddadansoddi lawn yn cynnwys 25 812 o gyfranogwyr a dderbyniodd y ddau ddos ​​(12 989 yn y grŵp brechlyn a 12823 yn y grŵp plasebo) ac a ddadansoddwyd ar gyfer effeithiolrwydd brechlynnau. O'r rhain, roedd 6251 yn y grŵp brechlyn a 6104 yn y grŵp plasebo yn unigolion seronegative llinell sylfaen a gafodd eu cynnwys yn y dadansoddiadau effeithiolrwydd poblogaeth fesul-protocol. Yr oedran cymedrig yn y set ddiogelwch oedd 32·1 oed, yn amrywio o 18 i 86 o flynyddoedd, ac roedd 18·1 y cant (5463 o 30 128) yn gwybod am gyd-forbidrwydd sylfaenol, gan eu rhoi mewn mwy o berygl o clefyd COVID-19 difrifol yn unol â chanllawiau FDA yr UD.16

Wrth ddyfarnu ffeiliau achos a gafwyd cyn 10 Awst, 2021, canfuwyd 248 o achosion o COVID-19 a gadarnhawyd gan RT-PCR-19 a ddigwyddodd o leiaf 14 diwrnod ar ôl yr ail ddos ​​yn y boblogaeth set dadansoddi lawn, a 207 o achosion wedi’u cadarnhau gan RT-PCR -19 achosion COVID yn y boblogaeth fesul-protocol (tabl 2). Samplau firaol o 213 ( 86 y cant ) o achosion yn y set ddadansoddi lawn a 179 ( { { }} y cant ) o'r achosion yn y boblogaeth fesul-protocol wedi eu dilyniannu a llinach wedi ei nodi mewn 169 (68 y cant) o achosion yn y set dadansoddiad llawn a 146 (71 y cant ) yn y boblogaeth fesul-protocol. Nid oedd yr un o'r firysau a nodwyd yn straen gwreiddiol WH Human1 SARS-CoV-2; roedd yr holl linachau a nodwyd o gyfranogwyr set dadansoddiad llawn yn amrywiadau, y rhan fwyaf ohonynt yn delta (73 o achosion [43 y cant o'r amrywiadau a nodwyd]), mu (38 o achosion [22 y cant ]), a gama (13 o achosion [8 y cant ]; Tabl 2). Roedd amrywiadau llai cyffredin eraill a nodwyd yn cynnwys alpha, B.1.623, beta, lambda, a theta. Gwelwyd dosbarthiad tebyg yn yr achosion fesul-protocol (tabl 3).

Y prif amcan a aseswyd yn y 207 achos a ddyfarnwyd yn y boblogaeth seronegyddol fesul-protocol gwaelodlin SARS-CoV-2, 52 yn y grŵp brechlyn (cyfradd ymosodiad 0·88 y cant) a Roedd 155 yn y grŵp plasebo (cyfradd ymosodiad 2·67 y cant), yn effeithiolrwydd brechlyn o 67·2 y cant (95·72 y cant CI 54·3–76·8) yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb o COVID a gadarnhawyd gan RT-PCR{{20 }} clefyd (ffigur 2A; Tabl 3). Y gostyngiad risg absoliwt - sef y gwahaniaeth rhwng cyfraddau ymosodiad gyda brechlyn a hebddo - oedd 1·79 y cant (95 y cant CI 1·31–2·30). O ganlyniad, y nifer yr oedd angen eu brechu i atal un achos arall o COVID-19 oedd 56 (95 y cant CI 44-77). Yn y boblogaeth fesul-protocol, roedd chwe achos o'r clefyd cymedrol-i-ddifrifol mewn brechlynnau a 36 mewn derbynwyr plasebo, gan roi effeithiolrwydd brechlyn o 83·7 y cant (97·{{{{{{}}) y cant CI 55·9– 95·4). Nid oedd unrhyw achosion o COVID difrifol-19 mewn brechlynnau yn erbyn wyth achos yn y grŵp plasebo, gan ddangos effeithiolrwydd brechlyn o 100 y cant (97·86 y cant CI 25·3–100). Derbyniwyd wyth cyfranogwr i'r ysbyty gyda COVID-19, saith â COVID-19 difrifol, ac un â COVID cymedrol-19 â niwmonia; ni chafodd un cyfranogwr â COVID-19 difrifol-19 ei dderbyn i'r ysbyty. Digwyddodd pob achos o gleifion a dderbyniwyd i'r ysbyty mewn derbynwyr plasebo, gan ddangos effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn derbyniad i'r ysbyty o 100 y cant (95 y cant CI 42·7–100·0). Digwyddodd tair marwolaeth yn ymwneud â COVID, hefyd oll mewn derbynwyr plasebo.

Effeithlonrwydd brechlyn yn erbyn COVID{{{{0}} o unrhyw ddifrifoldeb oherwydd y tri amrywiad pennaf yn unigol yn y boblogaeth fesul-protocol oedd 78·7 y cant (95 y cant CI 57·3–90·4) ar gyfer delta, 58 ·6 y cant (13·3–81·5) ar gyfer mu, a 91·8 y cant (44·9–99·8) ar gyfer gama. Ar gyfer y 40 achos o COVID-19 a oedd oherwydd llinachau eraill neu lle na ellid adnabod y firws, ac o'r rhain roedd 13 achos mewn brechlynnau a 27 o achosion yn y grŵp plasebo, effeithiolrwydd y brechlyn oedd 55·0 y cant (95 y cant CI 24·9–73·8) yn erbyn COVID-19 o unrhyw ddifrifoldeb a 90·2 y cant (31·2–99·8) yn erbyn clefyd cymedrol-i-ddifrifol.

O'u haenu ar gyfer eu risg sylfaenol o COVID-19 oherwydd presenoldeb cyd-forbidrwydd hysbys, roedd 52 achos o unrhyw ddifrifoldeb o COVID-19 yn y rhai â risg uchel: 14 o 1027 o gyfranogwyr yn y grŵp brechlyn a 38 o 949 o gyfranogwyr yn y grŵp plasebo (tabl 3). Roedd effeithiolrwydd brechlyn yn y grŵp hwn â risg uchel yn 65·9 y cant (95 y cant CI 35·7–82·9) yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb o glefyd COVID-19 a gadarnhawyd gan RT-PCR a 78·7 y cant (22·3 –96·1) yn erbyn afiechyd cymedrol i ddifrifol. Roedd saith achos o afiechyd difrifol a chwech a arweiniodd at dderbyniad i'r ysbyty, a digwyddodd pob un ohonynt yn y grŵp plasebo.

Roedd effeithiolrwydd y brechlyn yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb o COVID{{{0}} yn gyson yn yr ystod o 66·0–67·6 y cant (tabl 3) pan aseswyd yn y boblogaeth fesul-protocol yn ôl oedran (ar gyfer y rhai oedrannus 18-59 oed), rhyw gwrywaidd neu fenywaidd, neu’r mynegai gordewdra a dderbynnir yn gyffredinol (mynegai corff-màs Mwy na neu’n hafal i 30 kg/m²). Nid oedd niferoedd digonol yn y grŵp oedran hŷn (mwy na neu'n hafal i 60 oed) ar gyfer asesiad ystyrlon.

Yn y set ddadansoddi lawn, gan gynnwys y rhai a oedd yn seropositif ar y llinell sylfaen, roedd 248 o achosion o COVID-19 wedi'u cadarnhau o unrhyw ddifrifoldeb, gyda chanolrif dilynol o 74 diwrnod. Digwyddodd yr achosion hyn mewn 63 o 12 153 o bobl a oedd mewn perygl (107{{40}}·2 o flynyddoedd person o ddilyniant) yn y grŵp brechlyn, a 185 o 11 983 o bobl sydd mewn perygl (1045·8 person-mlynedd o apwyntiad dilynol) yn y grŵp plasebo (ffigur 2B; atodiad t 7), gan roi effeithiolrwydd brechlyn i SCB-2019 o 66·7 y cant (95) y cant CI 55·5–75·4) yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb o glefyd COVID-19 a gadarnhawyd gan RT-PCR yn annibynnol ar y serostatus gwaelodlin. Yn y set ddadansoddi lawn, roedd effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn COVID-19 difrifol neu dderbyniadau i ysbyty yn gysylltiedig â COVID-19 yn 100 y cant (42·7–100·0). Yn erbyn y tri amrywiad pennaf, roedd y cyfraddau effeithiolrwydd yn debyg i’r rhai yn y boblogaeth fesul-protocol: 78·8 y cant (61·0–89·3) ar gyfer delta, 91·9 y cant (45·0–99·8) ar gyfer gama, a 60·2 y cant (17·1–82·2) ar gyfer mu (atodiad t 7).

Aseswyd adweithedd yn is-set cam 2 o 1601 o gyfranogwyr: 808 o frechlynnau a 793 a gafodd blasebo. Dangosodd yr asesiad hwn fod y brechiad yn cael ei oddef yn dda ar y cyfan, gyda 290 (36·1 y cant ) o 803 o frechlynnau ac 89 (11·3 y cant ) o 786 o dderbynwyr plasebo yn adrodd am adweithiau niweidiol lleol ar ôl y dos cyntaf (atodiad t 8). Roedd y gwahaniaeth rhwng y grwpiau oherwydd mwy o adroddiadau o boen safle pigiad ysgafn i gymedrol yn bennaf; mewn 287 (35·7 y cant) o 803 o frechlynnau yn erbyn 81 (10·3 y cant ) o 786 o dderbynwyr plasebo (atodiad tt 9–10). Roedd cyfraddau adweithiau niweidiol lleol y gofynnwyd amdanynt (28·2 y cant mewn brechlynnau ac 8·2 y cant yn y grŵp plasebo) yn is ar ôl yr ail ddos, hefyd yn bennaf oherwydd poen safle pigiad lleol (yn 189 [26·9 y cant] o 702). brechlynnau yn erbyn 52 [7·4 y cant ] o 699 o dderbynwyr plasebo). Roedd y cyfraddau a adroddwyd o ddigwyddiadau niweidiol systemig y gofynnwyd amdanynt yn y brechlyn (288 [36 y cant ] o 803) a grwpiau plasebo (268 [34 y cant ] o 786) ar ôl y dos cyntaf yn debyg ac yn gyffredinol is ar ôl yr ail ddos ​​(162 [23). y cant ] o 702 yn y grŵp brechlyn a 147 [21 y cant ] o 699 yn y grŵp plasebo). Disgrifiwyd y rhan fwyaf o adweithiau lleol y gofynnwyd amdanynt a digwyddiadau niweidiol systemig fel rhai ysgafn neu gymedrol, gyda rhai digwyddiadau andwyol difrifol dros dro yn cael eu hadrodd yn y grwpiau brechlyn (n=34) a phlasebo (n=48) (atodiad t 10).

Mae asesiad diogelwch yn mynd rhagddo ym mhob un o'r 30128 o gyfranogwyr yn rhan cam 3 yr astudiaeth a dderbyniodd y dos cyntaf o'r brechlyn neu blasebo (atodiad t 9), a bydd dadansoddiad manwl o ddiogelwch yn cael ei adrodd ar wahân. , gan gynnwys effaith amlygiad blaenorol i SARS-CoV-2. Nid yw’r bwrdd monitro diogelwch data annibynnol wedi nodi unrhyw bryderon a oedd yn cyfiawnhau saib neu addasiad yn yr astudiaeth. Hyd yn hyn, mae'r achosion o ddigwyddiadau niweidiol digymell wedi'u cydbwyso rhwng y ddau grŵp (12·3 y cant mewn brechlynnau o'i gymharu â 12·4 y cant mewn derbynwyr plasebo). O'r 16 marwolaeth a adroddwyd hyd at y dyddiad terfyn diogelwch, roedd tair yn y grŵp brechlynnau ac 13 yn y grŵp plasebo, gan gynnwys y tair yn ymwneud â chlefyd COVID-19 (atodiad t 8). Mae 49 o 150 o 15064 (0·3 y cant) o frechlynnau a 59 o 15 064 (0·4 y cant) o dderbynyddion plasebo wedi adrodd am ddigwyddiadau andwyol difrifol, ond prin oedd yr achosion yn ymwneud â brechlynnau. Ystyriwyd bod gan bum cyfranogwr ddigwyddiadau cysylltiedig â thriniaeth: ar ddad-fagio, canfuwyd bod y rhain yn cynnwys pedwar brechlyn lle roedd achosion unigol o orsensitifrwydd cymedrol, parlys ysgafn Bell, erthyliad digymell yn digwydd 31 diwrnod ar ôl y brechiad cyntaf, ac adwaith anaffylactig 3 diwrnod ar ôl yr ail frechiad. Roedd y pumed yn achos o COVID a oedd yn bygwth bywyd-19 gyda methiant anadlol a niwmonia 53 diwrnod ar ôl yr ail chwistrelliad plasebo.

beth yw cistanchecanysimiwnedd

Trafodaeth

Dangosodd yr astudiaeth barhaus hon effeithiolrwydd brechlyn o 67·2 y cant (95·72 y cant CI 54·3–76·8) yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb o COVID{{10}} a gadarnhawyd gan RT-PCR, a 83·7 y cant (97·86 y cant CI 55·9–95·4) effeithiolrwydd yn erbyn COVID-cymedrol-i-ddifrifol-19 yn y boblogaeth fesul-protocol o gyfranogwyr heb gysylltiad blaenorol â SARS-CoV{24 }}. Roedd effeithiolrwydd yn erbyn derbyniadau i ysbyty yn 100 y cant ac nid oedd unrhyw farwolaethau cysylltiedig â COVID yn y grŵp brechlyn, er bod y niferoedd isel o achosion o'r fath yn y derbynwyr plasebo yn golygu bod gan yr amcangyfrifon hyn CI eang iawn. Ar ben hynny, dangosodd yr astudiaeth hefyd effeithiolrwydd brechlyn o 66·7 y cant (95 y cant CI 55·5–75·4) effeithiolrwydd yn erbyn unrhyw COVID difrifol-19 a 82·5 y cant (60·3-93·4) yn erbyn COVID-19 cymedrol-i-ddifrifol-19 ym mhoblogaeth yr astudiaeth gyfan yn annibynnol ar serostatus gwaelodlin, sy'n cynrychioli senario byd go iawn. Mae'r amcangyfrifon hyn yn gyson â'r effeithiolrwydd a ragwelir yn seiliedig ar gymharu'r crynodiadau gwrthgyrff sy'n rhwymo protein S ar ôl SCB-2019 â rhai pedwar brechlyn awdurdodedig y gwyddys eu bod yn effeithiol.18 Cyflawnwyd y canlyniadau hyn yng nghyd-destun yr holl achosion lle nodwyd llinachau. oherwydd amrywiadau SARS-CoV-2 a chyfradd ymosodiad o 2·67 y cant yn y derbynwyr plasebo seronegative, sy'n llawer uwch nag mewn astudiaethau effeithiolrwydd blaenorol o frechlynnau awdurdodedig.7–11 Y nifer sydd eu hangen i frechu yw 56 ( Mae 95 y cant CI 44–77) ar gyfer SCB-2019 yn is na’r ystod o werthoedd amcangyfrifedig o 78–119 ar gyfer y brechlynnau awdurdodedig mRNA-1273, BNT162b2, ChAdOx1 nCov-19, ac Ad26. COV2.s.19 Y gostyngiad risg absoliwt ar gyfer SCB-2019 oedd 1·79 y cant (95 y cant CI 1·31–2·30), sy'n uwch na'r ystod o werthoedd, 0·84–1·3 y cant , wedi'i gyfrifo ar gyfer y brechlynnau awdurdodedig a grybwyllwyd uchod.19

Awdurdodwyd brechlynnau a ddefnyddir ar hyn o bryd ar sail amcangyfrifon effeithiolrwydd a sefydlwyd ar ddiwedd 2020,7–9 pan oedd y firws COVID-19 cylchredeg bron yn gyfan gwbl y firws WH-Human1 gwreiddiol, gyda chyfraniadau cynyddol o amrywiadau alffa a beta.20 Mae'r epidemioleg bellach wedi newid wrth i amrywiadau newydd ddod i'r amlwg: delta (B.1.617.2) yn India ym mis Medi 2020; gama (P.1) ym Mrasil ym mis Tachwedd 2020; a mu (B.1.621) yng Ngholombia ym mis Ionawr, 2021.21 Dylai asesiadau effeithiolrwydd clinigol o frechlynnau SARS-CoV-2 newydd ystyried yr esblygiad hwn o'r pandemig oherwydd treiglad parhaus ac ymddangosiad amrywiadau. Mae’r epidemioleg newidiol hwn i’w weld yn glir yn ein hastudiaeth ar draws pedwar cyfandir lle na chanfuwyd unrhyw haint gyda’r firws WH-Human1 gwreiddiol. Roedd pob achos o COVID-19 o ganlyniad i amrywiadau firaol, yn fwyaf nodedig yr amrywiad delta, a achosodd 73 (34 y cant) o 213 o achosion lle nodwyd y llinach. Mae'r canfyddiad hwn yn gyson ag epidemioleg esblygol amrywiadau SARS-CoV-2; o 18 Tachwedd, 2021, mae'r data'n awgrymu bod COVID-19 yn fyd-eang yn agosáu at fod yn 100 y cant oherwydd yr amrywiad delta.20 Ers hynny mae amrywiad newydd o bryder, omicron (B.1.1.529), a adroddwyd i ddechrau yn Ne Affrica ar Dachwedd 24, 2021, wedi'i nodi'n fyd-eang wedi hynny.22 Felly, mae'r amcangyfrifon eilaidd o effeithiolrwydd yn erbyn unrhyw ddifrifoldeb o COVID-19 oherwydd amrywiad delta o 78·7 y cant yn y boblogaeth fesul-protocol a Efallai mai 78·8 y cant yn y boblogaeth set dadansoddiad llawn yw'r dangosydd mwyaf perthnasol o effeithiolrwydd tebygol SCB-2019 os caiff ei ddefnyddio'n eang nawr. Mae hon yn ystyriaeth bwysig oherwydd bod yr amrywiad delta yn gysylltiedig â throsglwyddiad cynyddol a difrifoldeb COVID-19.23 Mae'r data hyn yn debyg i'r rhai o frechlynnau cymeradwy; Mae amcangyfrifon rhagarweiniol o effeithiolrwydd yn erbyn COVID symptomatig-19 oherwydd yr amrywiad delta yn dangos, ar ôl dau ddos, bod gan y brechlyn mRNA BNT162b2 effeithiolrwydd 88 y cant a bod gan y brechlyn fector, ChAdOx1 nCoV-19, 67·0 y cant. 24 Mae hefyd yn galonogol bod gan SCB-2019 effeithlonrwydd o 58·6 y cant (yn y boblogaeth fesul-protocol) a 60·2 y cant (yn y set dadansoddi llawn) yn erbyn y straen mu a ddaeth i'r amlwg yn ddiweddar (B.1.621) , oherwydd yr adroddwyd bod y straen newydd hwn yn gallu gwrthsefyll gwrthgyrff o samplau serwm cleifion COVID-162b2 a brechlynnau mRNA BNT162b2.25 Er bod yr amcangyfrifon effeithiolrwydd brechlynnau hyn ar gyfer yr amrywiadau yn seiliedig ar niferoedd isel o achosion, roeddent yn ddigon i â therfynau CI is o fwy na 0 y cant , y maen prawf rhagnodedig yr ystyrir ei fod yn dangos effeithiolrwydd llwyddiannus yn y dadansoddiadau eilaidd hyn.16 O dan yr amgylchiadau hyn, mae effeithiolrwydd SCB-2019 mewn bron i 50 y cant o boblogaeth yr astudiaeth a gafodd eu heithrio o'r dadansoddi cynradd fod bydd achos seropositifrwydd gwaelodlin o amlygiad blaenorol SARS-CoV{-2 yr un mor bwysig â'r boblogaeth fesul-protocol. Bydd y dadansoddiadau parhaus o amddiffyniad a roddwyd gan haint blaenorol a'r effeithiolrwydd ychwanegol a achosir gan y brechlyn yn y boblogaeth hon yn cael eu hadrodd ar wahân.

Ar ôl y dos cyntaf, roedd cyfraddau digwyddiadau anffafriol lleol (36·1 y cant ) a systemig y gofynnwyd amdanynt (35·9 y cant ) yn is na'r rhai a adroddwyd yn flaenorol ar gyfer y brechlyn mRNA,7,8 fector,9,10 a brechlynnau is-uned eraill11 y mae 49 ar eu cyfer - Roedd 84 y cant o'r dosau cyntaf yn gysylltiedig ag adweithiau lleol y gofynnwyd amdanynt a 46-72 y cant â digwyddiadau niweidiol systemig. Gostyngodd y cyfraddau hyn ar ôl yr ail ddos, er yr adroddwyd eu bod yn cynyddu ar ôl ail ddos ​​rhai o'r brechlynnau awdurdodedig.8,11 Mae data cychwynnol yn awgrymu bod SCB-2019 yn ddiogel, gyda chyfraddau isel o ddigwyddiadau andwyol difrifol neu digwyddiadau niweidiol a fynychwyd yn feddygol. Er bod y cyfnod gwyliadwriaeth yn gymharol fyr, gyda chymedr o 82 diwrnod o apwyntiad dilynol, ac mae angen ei gadarnhau gan ddadansoddiadau manwl o'r wyliadwriaeth barhaus y bwriedir iddo barhau hyd at 12 mis ar ôl yr ail frechiad, mae'r proffil cychwynnol hwn yn addawol. . Bydd yr astudiaeth arfaethedig bellach hefyd yn cynnwys dadansoddiad o'r ymatebion imiwn gan is-setiau o gyfranogwyr yn yr astudiaeth i ymchwilio i broffil cinetig yr ymateb imiwn a thraws-adweithedd gyda'r amrywiadau.

Roedd cyfyngiadau’r astudiaeth hon yn ymwneud yn bennaf â ffactorau y tu hwnt i’n rheolaeth: lledaeniad cyflym y pandemig SARS-CoV-2 gyda chyfraddau amrywiol o heintiau asymptomatig, cynnydd ymgyrchoedd brechu torfol byd-eang sy’n dechrau mewn poblogaethau hŷn, a natur newidiol o'r firws SARS-CoV-2 heintiol. Arweiniodd y gyfradd uchel o drosglwyddo SARS-CoV-2 yn lleoliadau’r astudiaeth at fod cyfrannau mawr o’r cyfranogwyr yn seropositif ar y llinell sylfaen fel mai dim ond 41 y cant (12 355 o 30128) o’r roedd y boblogaeth a gafodd ei thrin yn gymwys ar gyfer y dadansoddiad fesul protocol. Fodd bynnag, roedd yr amcangyfrifon effeithiolrwydd brechlyn ar gyfer y set ddadansoddi lawn a'r boblogaeth fesul protocol yn debyg. Ymhellach, arweiniodd y cyfraddau ymosod uchel a chyfran sylweddol o gyfranogwyr â chyd-forbidrwydd (18 y cant) at nifer digonol o achosion o afiechyd difrifol (0·14 y cant) mewn derbynwyr plasebo seronegyddol i ddangos effeithiolrwydd sylweddol yn erbyn afiechyd difrifol. Roedd brechiad torfol gyda brechlynnau awdurdodedig yn targedu oedolion hŷn i ddechrau, gan olygu mai ychydig o gyfranogwyr hŷn heb eu brechu oedd ar gael ar gyfer yr astudiaeth. Fodd bynnag, mae'n werth nodi bod y pum achos COVID-19 ymhlith cyfranogwyr 65 oed neu hŷn i gyd wedi digwydd mewn derbynwyr plasebo. Yn olaf, rydym wedi dangos effeithiolrwydd clinigol ystyrlon yn erbyn yr amrywiadau sydd wedi disodli'r firws WH-Human1 gwreiddiol ac a oedd mewn cylchrediad ar adeg ein hastudiaeth, yn fwyaf nodedig yr amrywiad Delta. Bydd y gwyliadwriaeth hirdymor barhaus yn sefydlu hyd effeithiolrwydd o'r fath ac yn darparu dadansoddiad diogelwch manylach. Cyfyngiad arall yw'r gofyniad i rag-gymysgu'r cydrannau brechlyn a gyflenwir ar wahân, oherwydd nid yw'r llinellau amser ar gyfer y datblygiad clinigol hwn, yn y brys a osodwyd gan y pandemig COVID-19, wedi caniatáu i'r broses weithgynhyrchu gael ei chwblhau ers y penderfyniad clinigol. gwnaed i ddefnyddio'r fformiwleiddiad hwn yn seiliedig ar ganlyniadau astudiaeth cam 1.14,15 Rhagwelir astudiaeth glinigol i bontio'r data imiwnogenedd o'r fformiwleiddiad arbrofol hwn â data'r fformiwleiddiad masnachol terfynol.

Mae'r astudiaeth hon yn dangos bod gan SCB-2019 plws CpG ac alum effeithiolrwydd tua 67 y cant yn erbyn unrhyw COVID difrifol-19 ac effeithiolrwydd 84 y cant yn erbyn COVID cymedrol i ddifrifol-19, a 100 y cant effeithiolrwydd yn erbyn clefyd difrifol a derbyniadau i'r ysbyty oherwydd SARS-CoV-2, gan gynnwys afiechyd oherwydd yr amrywiadau pennaf sy'n cylchredeg ar hyn o bryd. Mae ganddo broffil diogelwch ac adweithedd ffafriol o'i gymharu â rhai o'r brechlynnau sydd ar gael ar hyn o bryd, a bydd y gofynion ar gyfer storio ar dymheredd oergelloedd arferol yn hwyluso ei ddosbarthiad a'i ddefnydd ledled y byd yn fawr o'i gymharu â rhai o'r brechlynnau hynny sydd angen tymereddau llawer is ar gyfer storio.

manteision stem cistancheymlaenimiwnedd

Cyfeiriadau

1 Wu F, Zhao S, Yu B, et al.A coronafirws newydd sy'n gysylltiedig â chlefyd anadlol dynol yn Tsieina. Natur 2020; 579:265-69. Mae'r

2 Prifysgol Meddygaeth Johns Hopkins. Dangosfwrdd-19 COVID.

3 WHO.Drafft tirwedd a thraciwr brechlynnau ymgeiswyr COVID-19. Tachwedd 16, 2021.

4 Ein Byd mewn Data. Ystadegau ac ymchwil: brechiadau coronafeirws (COVID-19).

5 Jara A, Undurraga EA, Gonzalez C, etal. Effeithiolrwydd brechlyn SARS-CoV2 anweithredol yn Chile. N Eng J Med 2021;385: 875-84.

6 Tanriover MD, Dofanay HL, Murat Akova M, et al. Effeithlonrwydd a diogelwch SARS-CoV virion cyfan anweithredol.

7 BNT162b2 mRNA COVID-19 brechlyn. N Saesneg I Med 2020; 383:2603-15.

8 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Effeithlonrwydd a diogelwch y brechlyn mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Saesneg I Med 2021; 384:403-16.

9 Diogelwch ac effeithiolrwydd Cam 3 Falsey AR,Sobieszczyk ME,Hirsch I,etal. Eng I Med Newydd 2021; 385: 2348-60.

10 Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al.Diogelwch ac effeithiolrwydd brechlyn Ad26.COV2.S dos sengl yn erbyn COVID-19. N Eng J Med 2021; 384:2187-201.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, et al. Diogelwch ac effeithiolrwydd brechlyn NVX-CoV2373 COVID-19. N Eng J Med 2021; 385:1172-83.

12 Ma J, Su D, Sul Y, et al. Strwythur microsgopeg cryo-electron STrimer, ymgeisydd brechlyn is-uned ar gyfer COVID-19. I Vrol 2021; 95: e00194-21.

13 Liang JG, Su D, Cân TZ, etal. Mae S-Trimer, ymgeisydd brechlyn is-uned COVID, yn achosi imiwnedd amddiffynnol mewn primatiaid annynol. Nat Commun 2021; 12: 1346.

14 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et al. Diogelwch ac imiwnogenigrwydd S-Trimer (SCB-2019), ymgeisydd brechlyn is-uned protein ar gyfer COVID-19 mewn oedolion iach: treial cam 1, ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan blasebo. Lancet 2021; 397: 682–94.

15 Richmond P, Hatchuel L, Pacciarini F, et al. Dyfalbarhad yr ymatebion imiwn a gweithgarwch traws-niwtralaidd gydag amrywiadau sy'n peri pryder yn dilyn dau ddos ​​o frechlyn SCB-2019 COVID-19 cynorthwyol. J Infect Dis 2021; 224: 1699–706.

16 Gweinyddu Bwyd a Chyffuriau. Datblygu a thrwyddedu brechlynnau i atal COVID-19: canllawiau i ddiwydiant. Mehefin 2020.

17 Newcombe RG. Amcangyfrif cyfwng ar gyfer y gwahaniaeth rhwng cyfrannau annibynnol: cymhariaeth o un ar ddeg o ddulliau. Ystad Med 1998; 17:873–90.

18 Ambrosino D, Han HH, Hu B, et al. Imiwnogenigrwydd brechlyn clefyd coronafeirws 2019 SCB o gymharu â 4 brechlyn cymeradwy. J Infect Dis 2021; cyhoeddwyd ar-lein Tach

19 Torreele E, Vaillant M. Effeithiolrwydd ac effeithiolrwydd brechlyn COVID—yr eliffant (ddim) yn yr ystafell. Microb Lancet 2021; 2: e279–80.

20 Y straen nesaf. Epidemioleg genomig SARS-CoV-2 gydag is-samplu byd-eang.

21 PWY. Tracio amrywiadau SARS-CoV-2. Medi 2, 2021.

22 PWY. Dosbarthiad omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 amrywiad sy'n peri pryder. Tachwedd 26, 2021. https://www.who.int/news/item/26-11-2021- dosbarthiad-of-omicron-(B.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of- pryder (fel ar 3 Rhagfyr, 2021).

23 Bernal JL, Andrews N, Gŵyr C, et al. Effeithiolrwydd brechlynnau COVID-19 yn erbyn yr amrywiad B.1.617.2 (delta). N Eng J Med 2021; 385:585–94.

24 Ong SWX, Chiew CJ, Ang LW, et al. Nodweddion clinigol a firolegol amrywiadau SARS-CoV-2 sy'n peri pryder: astudiaeth garfan ôl-weithredol yn cymharu B.1.1.7 (alffa), B.1.315 (beta), a B.1.617.2 (delta). Clin Infect Dis 2021; cyhoeddwyd ar-lein Awst 23.

25 Uriu K, Kimura I, Shirakawa K, et al. Niwtraleiddio'r amrywiad SARS-CoV-2 Mu yn ôl serwm ymadfer a brechlyn. Eng Newydd J Med 2021; 385: 2397–99.