System endocannabinoid A'r Arennau: O Ffisioleg Arennol I Anafiadau Ac Afiechydon

Cyswllt: emily.li@wecistanche.com

Janice T. Chua¹ et al

Haniaethol

Cyflwyniad:Fel yr achosion oarenclefyd yn parhau i godi ledled y byd, mae tystiolaeth gronnus bodarenanafacamweithrediad, boed yn acíwt neu gronig, yn gysylltiedig â chanlyniadau andwyol mawr, gan gynnwys marwolaethau. Yn y cyfamser, opsiynau therapiwtig effeithiol wrth drin acíwtarenanaf (AKI) a chronigarenclefyd(CKD)wedi bod yn brin. Mae llawer o'r triniaethau effeithiol a ddefnyddir yn rheolaidd ar gyfer gwahanol batholegau mewn cleifion heb glefyd yr arennau wedi methu â dangos effeithiolrwydd yn y rhai â chamweithrediad arennol. Felly, mae angen dybryd i ddarganfod llwybrau newydd y gellir eu targedu ar gyfer therapïau clinigol arloesol ac effeithiol mewn cyflyrau clefyd arennol.

Trafodaeth: Bellach mae tystiolaeth gronnus bod y system endocannabinoid (EC) yn chwarae rhan amlwg mewn homeostasis a swyddogaeth arennol arferol. Yn ogystal, mae nifer o astudiaethau diweddar wedi disgrifio mecanweithiau y gall newid yn system y CE gyfrannu at niwed i'r arennau a chlefydau drwyddynt. Mae'r rhain yn cynnwys rôl bosibl ar gyfer derbynyddion cannabinoid mewn difrod tubuloglomerwlaidd a ffibrosis, sy'n nodweddion cyffredin AKI, neffritis interstitial, glomerwlopathi, a chyflyrau eraill sy'n arwain at AKI a CKD.

Casgliad: Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai trin system y CE fod yn strategaeth therapiwtig effeithiol ar gyfer trinarenclefydaanaf. Fodd bynnag, mae angen astudiaethau mecanistig pellach i amlinellu'n llawn rôl y system hon mewn amodau amrywiol sy'n effeithio ar yarennau. At hynny, er bod y rhan fwyaf o'r llenyddiaeth gyfredol yn canolbwyntio ar rôl system y CE yn ei chyfanrwydd mewn pathoffisioleg arennol, bydd angen i astudiaethau yn y dyfodol hefyd egluro cyfraniad pob cydran o'r system hon, gan gynnwys cyfryngwyr y CE, yn pathogenesisarenclefyda'u rôl bosibl fel rhan o strategaeth therapiwtig.

Geiriau allweddol: aciwtarenAnaf; cronigarenclefyd; endocannabinoid; ffibrosis;llid; neffropathi

Atal clefyd cronig yn yr arennau

Rhagymadrodd

Mae'r arennau'n chwarae rhan ganolog yn homeostasis arferol y corff trwy amrywiaeth o swyddogaethau, gan gynnwys cael gwared ar sgil-gynhyrchion metaboledd, clirio tocsinau, rheoleiddio statws cyfaint y corff, electrolytau a hemodynameg systemig, a chynhyrchu hormonau fel erythropoietin a fitamin D gweithredol. Felly, nid yw'n syndod bod niwed i'r arennau'n gysylltiedig â morbidrwydd a marwolaethau sylweddol. Mae'r olaf yn wir a yw'r dirywiad mewn swyddogaeth arennol yn rhan o brosesau acíwt fel anaf acíwt i'r arennau (AKI) oherwydd necrosis tiwbaidd, neu broses fwy cronig fel clefyd cronig yn yr arennau (CKD) a achosir gan orbwysedd (HTN) neu ddiabetes. Ymhellach, mae'r mecanweithiau sy'n gyfrifol am anaf arennol yn gymhleth a gellir eu hamrywio. Er bod y mecanweithiau hyn yn cael eu categoreiddio'n rheolaidd yn seiliedig ar y math o anaf (acíwt neu gronig) a rhan anatomig y neffron yr effeithir arno (gan gynnwys y glomerwlws, tiwbiau, mesangium, fasgwlaidd), nid oes gorgyffwrdd sylweddol rhwng y categorïau hyn. Er enghraifft, mae tystiolaeth yn dangos y gall AKI arwain at CKD. Yn ogystal, mae gorgyffwrdd aml rhwng y gwahanol safleoedd anatomaidd o anafiadau o ystyried y gall difrod i un rhan o'r neffron dros gyfnod o amser arwain at anaf i safleoedd eraill. Er enghraifft, er bod clefyd diabetig yr arennau yn aml yn amlygu ei hun gydag anaf glomerwlaidd a phroteinwria, dros gyfnod estynedig o amser mae hefyd yn arwain at niwed tubulointerstitial a ffibrosis sy'n arwain at CKD cynyddol a chlefyd yr arennau cam olaf. Felly, gall deall y llwybrau sylfaenol y gall eu newidiadau arwain at wahanol fathau o niwed ac anaf i'r arennau chwarae rhan bwysig wrth ddyfeisio therapïau effeithiol i atal a thrin clefyd yr arennau. Yn hyn o beth, mae tystiolaeth gronnus sy'n dangos bod y system endocannabinoid (EC) yn chwarae rhan fawr mewn ffisioleg arennol arferol. Yn ogystal, mae data ar gael sy'n dangos y gall newidiadau i'r llwybr hwn arwain at bathogenesis clefyd acíwt a chronig yr arennau. Felly, gall gwerthuso'r system fod yn faes darganfod addawol, a all arwain at gynhyrchu therapïau a allai fod yn newydd gyda'r nod o drin gwahanol fathau o glefyd yr arennau.

Mae system y CE yn cynnwys ligandau mewndarddol sy'n deillio o asid brasterog, eu derbynyddion, a'r ensymau sydd eu hangen ar gyfer eu biosynthesis a'u diraddio.1 Yr ECs mwyaf nodweddiadol yw N-arachidonoyl ethanolamide, a elwir hefyd yn anandamid (AEA), a {{4} }arachidonoyl sn-glyserol (2-AG).2 Mae'r moleciwlau hyn sy'n deillio o lipid yn cael eu cynhyrchu ar-alw gan fetaboledd ffosffolipidau pilen mewn ymateb i ysgogiadau amrywiol, gan gynnwys calsiwm mewngellol uchel neu actifadu derbynnydd metabotropig.3 Ar ôl cynhyrchu, maent yn rhwymo'r derbynyddion canabinoid lleol mewn modd awtocrin neu baracrin, er y gellir canfod crynodiadau mesuradwy o'r ligandau hyn hefyd yn y gwaed, hylif serebro-sbinol, a lymff.4 Tra bod gweithredoedd endocrin posibl y VECs hyn yn parhau i fod yn faes ymchwil gweithredol, mae'n wedi'i hen sefydlu eu bod yn gweithredu'n lleol trwy rwymo dau dderbynnydd canabinoid a astudiwyd yn eang, is-deip cannabinoid-1 (CB1)ac isdeip-2 (CB2).5 Gall AEA a 2-AG fod yn ta wedyn yn cael ei ddal gan gelloedd trwy fecanwaith derbyn affinedd uchel6,7 ac yn diraddio'n gyflym trwy weithrediad yr ensymau, asid brasterog amide hydrolase (FAAH), a monoacylglycerol lipas (MGL), yn y drefn honno.1

Er bod rôl y system CE wedi bod yn ffocws ymchwil helaeth yn y system nerfol ganolog i ddechrau, dros y ddau ddegawd diwethaf, mae nifer sylweddol o astudiaethau wedi cadarnhau ei bresenoldeb a'i bwysigrwydd yn yr organau ymylol, gan gynnwys yr arennau. Yn hyn o beth, mae crynodiadau sylweddol o ECS, y peiriannau sydd eu hangen ar gyfer eu biosynthesis a'u diraddio, yn ogystal â derbynyddion CB wedi'u canfod ym meinwe'r arennau.8,9 Mae'r effeithiau a gynhyrchir gan weithredoedd y system hon yn amodau arferol a patholegol y nid yw'r aren, fodd bynnag, wedi'u hamlinellu'n llawn o ystyried y cymhlethdodau niferus sy'n gysylltiedig â chynhyrchu a chwalu ligandau'r CE.8–11 Yn ogystal, mae dosbarthiad gwahaniaethol a gweithredoedd y derbynyddion CB1 a CB2 mewn strwythurau amrywiol ac isdeipiau celloedd yn yr aren yn gallu yn y pen draw yn arwain at ganlyniadau signalau amrywiol y bydd eu heffaith gyffredinol yn anodd ei rhagweld. Yn unol â hynny, mae nodi rolau ffisiolegol a phathoffisiolegol y system ym maes neffroleg yn parhau i fod yn faes archwilio gweithredol.

System y CE a Ffisioleg Arennol Normal

Dangoswyd bod CB1 a CB2 yn perthyn i ddosbarth o saith derbynnydd trawsbilen parth G-protein-gypledig sy'n dibynnu'n ymarferol ar actifadu proteinau heterotrimeric Gi/G0.11 Er bod actifadu'r ddau dderbynnydd yn arwain at ataliad yr ensym adenylyl cyclase a mwy o weithgaredd o kinase protein-activated mitogen (MAPK), dangoswyd bod actifadu CB1 hefyd yn ysgogi synthase nitrig ocsid a rheoli gweithrediad sianeli ïon yn uniongyrchol. Mae'r olaf yn cynnwys y sianeli potasiwm allanol sy'n unioni'n fewnol a math A, sianeli potasiwm allanol math-D, a sianeli calsiwm math N a math P/Q.^10,12,13Er gwaethaf yr is-uned protein G cyffredin a rennir rhwng derbynyddion CB1 a CB2, gall eu hactifadu gynhyrchu effeithiau biolegol gwrthgyferbyniol mewn cyflyrau normal ac afiach, yn rhannol oherwydd helaethrwydd a lleoliad y derbynyddion cannabinoid hyn a'u ligandau CE.

Er y credwyd i ddechrau bod y derbynnydd CB1 wedi'i leoli i'r system nerfol ganolog ac ymylol,^12,14dangoswyd ei fod yn bresennol mewn organau ymylol fel yr arennau.15,16 Er enghraifft, mae presenoldeb derbynyddion CB1 swyddogaethol wedi'i ddangos mewn tiwbiau troellog procsimol, tiwbiau distal, a chelloedd rhyngosodedig y ddwythell gasglu yn yr aren ddynol13 ( Ffig. 1). Ar ben hynny, mae mynegiant derbynnydd CB1 hefyd wedi'i ganfod mewn rhannau eraill o'r neffron mewn cnofilod, megis y rhydwelïol afferol ac echrydus,17 coesau esgynnol trwchus (TAL) dolen Henle,18 a glomeruli,^19–23yn ogystal ag mewn amrywiol isdeipiau celloedd yr arennau megis podocytes glomerwlaidd, 24,25 o gelloedd epithelial tiwbaidd, 13,15,20,21,24,26-29 a chelloedd mesangial diwylliedig.^30,31Yn yr un modd, mae mynegiant derbynyddion CB2, er y credwyd yn flaenorol ei fod yn bennaf mewn celloedd imiwn,32 hefyd wedi'i ddangos mewn meinwe arennol.33 Er enghraifft, mae mynegiant derbynnydd CB2 wedi'i leoleiddio i podocytau,²⁵celloedd tiwbyn procsimol,^26,33,34, a chelloedd mesangial31 mewn samplau cortecs arennol dynol a llygod mawr.

Yn ogystal â mynegiant gwahaniaethol derbynyddion CB mewn gwahanol feinweoedd a chelloedd, mae rheoleiddio cymhleth y biosynthesis a diraddio lefelau gwaelodol uchel yr arennau o ECS trwy ensymau i lawr yr afon yn cyfrannu at effeithiau signalau amrywiol y ligandau hyn.^{20,31,35–39}Er bod y cortecs arennol yn dangos lefelau tebyg o AEA a 2-AG, dangoswyd bod AEA wedi'i gyfoethogi ym medwla'r arennau o'i gymharu â'r cortecs, tra bod lefelau 2-AG yn y medwla yn debyg i rai o y ddau EC yn y cortecs.39 At hynny, mae AEA yn bresennol mewn celloedd endothelaidd arennol a mesangial diwylliedig ar lefelau isel a gellir ei syntheseiddio o asid arachidonic ac ethanolamine a'i gataboleiddio gan AEA amidase yn yr isdeipiau celloedd arennau hyn.³¹Dangoswyd bod mynegiant FAAH yn cael ei ychwanegu at y cortecs arennol (ee, yn y glomerwlws, system tiwbaidd, a dwythellau casglu) o'i gymharu â'i lefelau mynegiant isel yn y medwla.³⁹

O ystyried lleoliad amrywiol yr ECS a'u derbynyddion, yn ogystal â'r cymhlethdodau sy'n gysylltiedig â'u synthesis a'u cataboliaeth, gall y system hon chwarae rolau amrywiol yn yr arennauswyddogaeth. O dan amodau arferol, mae system y CE yn gallu rheoleiddio homeostasis arennol fel y dangosir gan ei reolaeth dros hemodynameg arennol, adamsugniad sodiwm tiwbaidd, ac ysgarthiad protein wrinol. Mae'r effeithiau hyn wedi cael eu trosglwyddo i raddau helaeth trwy actifadu'r derbynnydd CB1. 17,18,31,39-41 Yn yr adrannau dilynol, rydym yn disgrifio rhai effeithiau actifadu system y CE ar swyddogaeth ffisiolegol arennol (Ffig. 1).

hemodynameg arennol

O dan amodau ffisiolegol arferol, mae system y CE yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio hemodynameg arennol. Er enghraifft, dangoswyd bod gweinyddu mewnwythiennol o AEA wedi gostwng cyfradd hidlo ffitiad glomerwlaidd a mwy o gymal gwaed arennol mewn cnofilod, yn annibynnol ar newidiadau mewn pwysedd gwaed.17 Dangosodd astudiaethau in vitro y gall AEA fasodilate rhydwelïol afferol neu echrydus cyfochrog17,31 trwy a CB1-proses ddibynnol, fel arfer yn cael ei hatal gan nitric ocsid synthase,31 i reoleiddio cyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR). Mae gweithredoedd system signalau AEA yn debygol o gael eu cynnal trwy gelloedd mesangial, sy'n gallu cynhyrchu a metaboleiddio AEA,31 yn ogystal â thrwy hyperpolareiddio celloedd cyhyrau llyfn trwy actifadu sianeli potasiwm.42 Dylid nodi bod yna hefyd mecanweithiau nad ydynt yn CB1 sy'n ddibynnol ar dderbynyddion lle gall ECS gyfryngu effaith fasodilatory ac felly reoleiddio hemodynameg arennol.43 Mae angen i astudiaethau yn y dyfodol egluro ymhellach rôl y mecanweithiau olaf mewn cartrefostasis ffisiolegol arennol arferol.

Cludiant sodiwm tiwbaidd

Dangoswyd bod AEA yn cael effaith reoleiddiol ar gludiant sodiwm tiwbaidd. Yn TAL medullary dolen Henle, dangoswyd bod AEA (trwy ryngweithio â'r derbynnydd CB1) yn ysgogi cynhyrchu ocsid nitrig, gan arwain at ataliad o gludiant sodiwm trwy'r cludwr apical Na plus /H plus a Na plus /K plus /2Cl- co -cludwr. Roedd hyn hefyd yn gysylltiedig â llai o ocsigen yn y gyfran TAL o'r neffron.¹⁸Mae hyn yn awgrymu y gall actifadu derbynyddion CB trwy AEA reoleiddio llif gwaed arennol yn ogystal â thrin hydoddion tiwbaidd, a all yn y pen draw effeithio ar glirio halen a dŵr arennol.

Ysgarthiad a modiwleiddio protein wrinol

I archwilio rôl derbynyddion glomerwlaidd CB1 wrth fodiwleiddio ysgarthiad protein wrinol, mae Hsu et al. defnyddioCB1 llygod a llygod mawr trawsenynnol wedi'u trin â gweithydd CB1 detholus.⁴⁰ Cynyddodd actifadu derbynnydd CB1 yn yr aren, ac yn benodol yn y podocytes a chelloedd mesangial y glomerwlws, ysgarthiad protein wrinol.⁴⁰Canfuwyd hefyd bod mwy o actifadu a gorfynegiant o CB1 yn gwella lefelau mynegiant ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) ac o ganlyniad yn lleihau lefelau genynnau nephrin a phrotein, gan awgrymu llwybr posibl ar gyfer dadreoleiddio podocyte a phroteinwria.⁴⁰

System y CE a Chlefyd Arennol

Mae rôl system y CE mewn patholeg arennol a chamweithrediad yn faes ymchwil sy'n dod i'r amlwg, sydd wedi'i astudio'n bennaf yng nghyd-destun derbynyddion CB. Mae newidiadau i fynegiant a gweithgaredd derbynyddion CB wedi'u darganfod mewn amrywiol glefydau arennol megis neffropathi diabetig, CKD, a gwahanol fathau o anafiadau i'r arennau (Ffig. 2). Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn ar bathoffisioleg arennol yn awgrymu y gallai targedu'r system CE fod o werth diagnostig a therapiwtig (Tablau 1 a 2).

Neffropathi diabetig

Mae'n hysbys bod gan ddiabetes gymhlethdodau arennol mawr, gan gynnwys clefyd cynyddol yr arennau a phatholeg, cyflwr a elwir yn neffropathi diabetig. Nodweddir neffropathi diabetig gan hypertroffedd glomerwlaidd a gor-hidlo, a all arwain at albwminwria, ffibrosis arennol, dirywiad GFR, a chlefyd arennol cyfnod olaf.^44,45Mae nifer o astudiaethau wedi archwilio rôl y system EC mewn podocyte sy'n gysylltiedig â diabetes, anaf celloedd mesangial a thiwbaidd, yn ogystal â swyddogaeth actifadu derbynyddion CB ar ganlyniadau niweidiol neffropathi diabetig (Ffig. 2).

Mae gwerthusiad modelau llygoden o glefyd diabetig yr arennau a meinwe arennol gan bobl â neffropathi diabetig datblygedig wedi dangos lefelau uchel o fynegiant derbynnydd CB1 yn yr aren, ac yn enwedig mewn podocytau glomerwlaidd a chelloedd mesangial.^19,30Yn ogystal, mae astudiaethau in vitro wedi dangos upregulation derbynyddion CB1 gydag amlygiad i gynnydd mewn crynodiadau glwcos ac albwmin mewn celloedd mesangial30 a chelloedd tiwbyn procsimol, yn y drefn honno.¹⁵ Ar ben hynny, canfuwyd bod y derbynnydd theCB1 wedi'i or-fynegi mewn podocytau glomerwlaidd mewn llygod arbrofol â neffropathi diabetig.^19,24Dangoswyd canlyniadau posibl y newidiadau olaf mewn astudiaeth arall a ganfu y gall hyperlipidemia, fel y'i hysgogwyd gan neffropathi diabetig, fod yn gysylltiedig ag apoptosis a achosir gan asid palmitig mewn celloedd tiwbaidd procsimol. Mae'r camau hyn yn cael eu cyfryngu trwy fynegiant derbynnydd CB1 wedi'i uwchreoleiddio.²⁹

O ystyried y dystiolaeth sy'n nodi rôl niweidiol i'r derbynnydd CB1 mewn neffropathi diabetig, mae sawl astudiaeth wedi ymchwilio i ddefnyddioldeb antagonist CB1 / gweithyddion gwrthdro fel opsiwn therapiwtig posibl ar gyfer clefyd diabetig yr arennau.^{15,20,24,46,47}

Mewn model llygoden a achosir gan streptozotocin (STZ) o neffropathi diabetig, lleihawyd albwminwria o ganlyniad i rwystr derbynyddion CB1 trwy wrthwynebydd derbynnydd CB1 dethol.19 Adroddwyd hefyd am ganfyddiadau tebyg mewn modelau llygoden genetig o neffropathi diabetig.^23,24Canfuwyd bod gostyngiad amlwg mewn proteinwria wedi digwydd trwy gadw podocytau glomerwlaidd ac adfer mynegiant proteinau podocyte nephrin, podocin, a zonula occludens-1.19,24 Yn ogystal, canfuwyd bod antagoniaeth CB1 hefyd yn sy'n gysylltiedig â llai o apoptosis tiwbaidd glomerwlaidd a phrocsimol, gan arwain yn y pen draw at welliannau mewn gweithrediad arennol.^19,21,29

Mewn llygod mawr brasterog diabetig Zucker (ZDF), sy'n datblygu diabetes math 2 oherwydd gordewdra a achosir gan dderbynnydd leptin camweithredol, adferwyd GFR gan ddefnyddio gweithydd gwrthdro derbynnydd CB1 yn gronig, llai o broteinwria, a gwella marcwyr iechyd podocyte trwy fodiwleiddio'r renin. - system angiotensin ac atal apoptosis.²⁴

Er bod clefyd yr arennau diabetig yn gysylltiedig â mynegiant cynyddol y derbynnydd CB1 mewn gwahanol rannau o'r neffron, mae tystiolaeth hefyd bod mynegiant derbynnydd CB2 yn cael ei leihau'n sylweddol. Er enghraifft, mae neffropathi diabetig a achosir gan STZ mewn llygod yn gysylltiedig ag is-reoleiddio mynegiant derbynnydd podocyt glomerwlaidd CB2.48 Yn yr un modd, mae mynegiant y derbynnydd CB2 yn is mewn celloedd tiwbyn procsimol yn dilyn amlygiad i grynodiadau uwch o albwmin a glwcos.34 Ymhellach, CB2 dangoswyd bod actifadu derbynyddion yn lleddfu albwminwria, yn adfer mynegiant protein podocyte, yn lleihau ymdreiddiad monocyte, ac yn lleihau mynegiant marcwyr probrotig arennol25,33 mewn llygod mawr â neffropathi sy'n gysylltiedig â gordewdra. Agonism CB2 mewn neffropathi diabetig gordew Roedd straen llygoden BTBR ob/ob hefyd yn lleihau albwminwria, wedi lleddfu mynegiant nephrin camweithredol mewn podocytau, ac yn lleihau ehangiad matrics mesangial, cronni ffibronectin, a difrod sclerotig.⁴⁹

Mae'r astudiaethau hyn yn dangos bod gwrthdaro derbynyddion CB1 ac actifadu derbynyddion CB2 gan ddefnyddio ligandau ffarmacolegol detholus yn gysylltiedig ag adfer strwythur a swyddogaeth arennol, yn benodol albwminwria a mynegiant marcwyr llidiol, mewn modelau genetig ac arbrofol o neffropathi diabetig.

Clefyd yr arennau sy'n gysylltiedig â gordewdra

mae gordewdra yn gysylltiedig â ac yn gweithredu fel ffactor risg ar gyfer datblygiad neffropathi diabetig,50 gydag unigolion gordew yn meddu ar risg uwch o symud ymlaen i gam olaf clefyd arennol.⁵¹Datgelodd astudiaeth gan Jenkin et al.33 rôl actifadu derbynnydd CB2 wrth leihau dilyniant camweithrediad yr arennau sy'n gysylltiedig â gordewdra trwy leihau proteinwria, clirio creatinin, a marcwyr ffibrotig arennol. Mewn cyferbyniad, dangosodd llygod mawr ZDF a gafodd eu trin â gweithydd gwrthdro CB1 well strwythur a swyddogaeth arennol.²⁴Yn syndod, roedd y llygod mawr hyn hefyd yn dangos cynnydd amlwg ym mhwysau'r corff o'i gymharu â sefydlogrwydd pwysau llygod rheoli, y credwyd ei fod yn ganlyniad i ddatblygiad hyper glycemia eithafol mewn rheolyddion a driniwyd gan gerbydau.24 Mewn astudiaeth ar wahân, dangoswyd antagoniaeth CB1 lleihau wria albwmin, lleihau ehangiad mesangial, a lleddfu mynegiant proteinau arennau probrotig a proinflammatory mewn modelau llygoden diabetig heb lawer o fraster a gordew.²³Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu y gall canlyniadau modiwleiddio CB1 mewn diabetes fod yn wahanol yn seiliedig ar y model arbrofol, presenoldeb gordewdra, a phresenoldeb hyperglycemia.

Mewn astudiaethau eraill a ddefnyddiodd llygod mawr â gordewdra a achosir gan ddeiet, mae mynegiant derbynnydd CB1 yn yr aren wedi'i uwchreoleiddio'n arbennig, ac mae triniaeth ag antagonist derbynnydd CB1 yn lleihau pwysau, pwysedd gwaed systolig, leptin plasma, albwminwria, a lefelau creatinin plasma. Mae hyn yn gysylltiedig â gwella glomerwlopathi.16 Ymhellach, dangosodd astudiaethau a oedd yn defnyddio llygod mawr Zucker gordew fod yr agonist gwrthdro CB1, rimonabant, wedi lleddfu proteinwria mewn model anifail o neffropathi a achosir gan ordewdra.²¹Triniaeth gyda chliriad creatinin wedi'i adfer yn rhannol â rimonabant, llai o glomerwlosclerosis, a ffibrosis tiwbaidd-rhyngweithiol, a lleihau difrod tiwbaidd a hypertroffedd arennol.²¹Dylid nodi hefyd y gallai'r canfyddiadau hyn fod wedi'u cyfryngu gan effeithiau rimonabant ac nad oeddent yn gysylltiedig â system y CE. Tra bod gordewdra mewn llygod mawr Zucker fa/fa yn cael ei achosi gan fwtaniad yn y derbynnydd leptin, mae rimonabant yn gweithredu i gynyddu cymeriant leptin gan yr aren, y dangoswyd ei fod yn lleihau gweithgaredd metabolaidd tiwbyn agos.⁵²Felly, efallai bod gwelliant mewn swyddogaeth arennol yn y cyfraddau hyn wedi digwydd oherwydd mecanweithiau sy'n ymwneud â rôl leptin ym metabolaeth celloedd tiwbyn procsimol,^52–54yn hytrach na gweithredu uniongyrchol ar system y CE.

Gan ddefnyddio straen llygoden newydd heb dderbynyddion CB1 mewn celloedd tiwbyn procsimol arennol, mae Udi et al.⁵⁵Canfuwyd nad oedd dileu CB1receptor yn amddiffyn y llygod rhag yr effeithiau metabolaidd niweidiol sy'n gysylltiedig â gordewdra, ond yn lleihau'n sylweddol y croniad lipid a achosir gan ordewdra yn yr aren. Ar ben hynny, canfuwyd bod ysgogiad derbynyddion CB1 mewn celloedd tiwbyn procsimol arennol yn gysylltiedig â llai o actifadu kinaseB1 yr afu a llai o weithgaredd o kinase protein wedi'i actifadu gan AMP, yn ogystal â llai o beta-ocsidiad asid brasterog.⁵⁵Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos perthynas bosibl rhwng derbynnydd celloedd epithelial tiwbaidd procsimol arennol CB1 ac effeithiau patholegol lipotoxicity arennol a achosir gan ordewdra a neffropathi.

I grynhoi, mae'r canfyddiadau sy'n ymwneud â derbynnydd CB1 yn amlygu ei botensial rhannol o ran gweithredu fel targed therapiwtig ar gyfer clefyd arennol a achosir gan ordewdra. Mae angen astudiaethau pellach i ganfod effeithiolrwydd modylu CB1 yn yr aren i wella camweithrediad arennol yn annibynnol ar ei effeithiau ar bwysau.

Clefyd interstitial arennol a ffibrosis

Dangoswyd bod y derbynnydd CB1 wedi'i uwchreoleiddio mewn anhwylderau arennol eraill sydd wedi'u nodi gan lid interstitial a ffibrosis, gan gynnwys neffritis interstitial acíwt.²⁰Gan ddefnyddio rhwystr wreteral unochrog (UUO) fel model arbrofol ar gyfer ffibrosis arennol mewn llygod, mae Lecruet al.²⁰dangos bod mynegiant derbynnydd CB1 wedi'i uwchreoleiddio mewn anifeiliaid UUO o'i gymharu â rheolaethau. Mae hyn hefyd yn gysylltiedig â chynnydd amlwg yng nghynnwys gwirioneddol 2-AG. Trin llygod UUO gyda rimonabant protein monocyte chemoattractant-1synthesis a llai o ymdreiddiad macrophage.²⁰Dangoswyd hefyd bod actifadu derbynnydd CB1 wedi arwain at lefelau VEGF uwch, a oedd wedi hynny yn lleihau mynegiant nephrin a lefelau protein.⁴⁰

Anaf acíwt i'r arennau

Mae tystiolaeth gronnus yn nodi rôl bwysig derbynyddion CB1 a CB2 a'u modiwleiddio yn pathogenesis gwahanol fathau o AKI. O ran AKI isgemig, canfuwyd bod ganyddion derbynyddion CB1 a CB2 detholus effaith dos-ddibynnol o ran atal difrod tiwbaidd yn dilyn anaf isgemia arennol/atlifiad yn arennau llygoden.⁵⁶Mewn astudiaeth ar wahân, fodd bynnag, arweiniodd gweinyddu cannabidiol, cyfansoddyn anseicoweithredol o ganabis gyda nodweddion ffarmacolegol wedi'u diffinio'n wael, at ostyngiad mewn anafiadau tiwbaidd arennol mewn llygod mawr yn dilyn isgemia arennol dwyochrog / atglifiad.⁵⁷Gwanhaodd cannabidiol yn sylweddol ddrychiad creatinin serwm a malondialdehyd arennol a lefelau ocsid nitrig sy'n gysylltiedig â'r cyflwr hwn.⁵⁷ Mewn astudiaeth fwy diweddar, dangoswyd bod gweithydd derbynnydd CB2 sy'n deillio o driazole pyrimidine yn chwarae rhan amddiffynnol mewn anaf i'r arennau fflamychol yn dilyn isgemia dwyochrog ar yr arennau/atlifiad.⁵⁸

Mae cyfres o astudiaethau wedi dangos rôl niweidiol CB1 ac effeithiau amddiffynnol actifadu CB2 ar fodel neffrotocsig o AKI mewn anaf arennol a achosir gan cisplatin.35,59-61 Atal derbynnydd CB135 neu actifadu derbynnydd CB259,60 straen ocsideiddiol cyfyngedig a llid. a llai o ddifrod tiwbaidd yn arennau anifeiliaid ag AKI a achosir gan cisplatin. Yn ogystal, mae ß-Caryophyllene, agonist naturiol y derbynnydd CB2, yn dibynnu ar ddos ​​yn amddiffyn rhag effeithiau niweidiol neffrowenwyndra a achosir gan cisplatin.⁶¹

Cyfrannwr mawr arall at AKI, sy'n gysylltiedig ag afiachusrwydd a marwoldeb sylweddol, yw anaf i'r arennau sy'n gysylltiedig â sepsis (SA-AKI).62,63 Mewn astudiaeth sy'n defnyddio model llygoden sepsis ligiad a thyllu cecal (CLP) o sepsis, cnociad derbynnydd CB2 dangosodd llygod fwy o farwolaethau, anafiadau i'r ysgyfaint, bacteremia, recriwtio niwtroffiliaid, a llai o weithgaredd MAPK p38 ar safle'r haint.⁶⁴Fe wnaeth triniaeth ag agonydd derbynnydd CB2 dethol leihau'r effeithiau a achosir gan CLP, megis llid, niwed i'r ysgyfaint, a recriwtio niwtroffil, ac yn y pen draw gwell goroesiad.⁶⁴Mae'r canfyddiadau hyn yn unol â thystiolaeth sy'n dangos, yn dilyn lleoleiddio CB2 i leukocytes, y dangoswyd bod eu hactifadu yn lliniaru actifadu celloedd endothelaidd ffactor-a-achosi tiwmor leukocyte, adlyniad, a mudo leukocytes, yn ogystal â modulatyddion pro-llidiol.^65–68Felly, gall modiwleiddio derbynyddion CB2 gynrychioli targed therapiwtig newydd wrth drin SA-AKI.^5,69,70

Nid yw'r mecanwaith(iau) y mae'r derbynyddion cannabinoid yn modiwleiddio neu'n adennill goroesiad celloedd tiwbaidd yn dilyn difrod acíwt wedi'u diffinio'n dda ar hyn o bryd. Fodd bynnag, mae gwahaniaethau moleciwlaidd mewn mRNA derbynyddion cannabinoid a lefelau protein20,35,71 yn ogystal â gwahaniaethau yng nghanlyniad ffisiolegol actifadu derbynyddion yn debygol o fod yn gysylltiedig â'r math o AKI ac â helaethrwydd a lleoleiddio derbynyddion.

ligandau CE mewn iechyd arennol a chlefyd. Er bod llawer o'r astudiaethau sy'n gwerthuso rôl system y CE mewn homeostasis arennol a phathoffisioleg yn canolbwyntio ar dderbynyddion CB a'u modiwleiddio, mae'n bwysig cofio bod effeithiau cyffredinol actifadu ac ataliad system y CE yn dibynnu ar amrywiol ffactorau, dim ond cyfran ohono sy'n gysylltiedig â gweithgaredd derbynyddion CB. Er enghraifft, mae prif ysgogwyr mewndarddol y derbynyddion CB, AEA a 2-AG, yn bresennol mewn crynodiadau sylweddol yn yr aren8,9; fodd bynnag, nid yw ymatebion ffisiolegol a gafwyd gan y ligandau hyn o dan amodau arferol neu patholegol wedi'u hegluro'n llawn. Ar ben hynny, mae astudiaethau manwl ar sut y gall lefelau uchel neu ostyngiad o'r ligandau hyn effeithio ar swyddogaeth arennol a phatholeg yn brin. Er enghraifft, mae'n hysbys bod AEA yn chwarae rhan mewn modiwleiddio hemodynameg arennol.17,31 Canfuwyd bod trwyth o'r ligand hwn yn gysylltiedig â vasorelacation o arterioles afferent cyfosodedig in vitro,31 cynnydd yn y gwaed arennol yn dilyn mewn cnofilod,17 a newid trafnidiaeth sodiwm tiwbaidd.18 Er y gall yr effeithiau hyn gael eu cyfryngu'n rhannol trwy actifadu derbynyddion CB1 a CB2, mae'n bwysig amlygu bod y canfyddiadau hyn yn nodi cyfanswm effaith y ligand hwn ac mae'n anodd nodi'n union pa dderbynyddion sy'n cael eu gweithredu ym mhob un. segment o'r neffron. At hynny, mae yna effeithiau derbynnydd-annibynnol CB nad ydynt yn cael eu cyfrif pan oedd rôl y ligandau hyn i'w hasesu yng nghyd-destun derbynyddion CB yn unig.

Mae astudiaethau diweddar wedi dechrau mynd i'r afael â'r pwynt pwysig hwn trwy geisio diffinio effaith y ligandau hyn mewn cyflyrau clefyd arennol. Disgrifiodd Biernacki et al.72 newidiadau i system y CE mewn HTN cynradd ac uwchradd, gan nodi bod yr amodau hyn wedi arwain at straen ocsideiddiol arennol trwy fwy o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a lefelau is o ensymau gwrthocsidiol. Er gwaethaf gweithgaredd uwch FAAH ac MGL mewn llygod mawr gorbwysedd cynradd ac uwchradd, cynyddwyd lefelau AEA a 2-AG yn yr aren yn sylweddol.72 Cynyddu lefelau mewndarddol o AEA trwy atal ei ensym diraddiol yn ffarmacolegol, FAAH, gydag a canfuwyd bod atalydd FAAH dethol, URB597, wedi arwain at atal cynhyrchu ROS yn y ddau fath o lygod mawr gorbwysedd. Cyfryngwyd yr effeithiau hyn trwy welliant mewn amddiffyniad gwrthocsidiol yn yr aren llygod mawr gorbwysedd digymell (SHR) cynradd trwy'r llwybr Nrf2, yn ogystal â thrwy lai o ymatebion pro-llidiol mewn llygod mawr gorbwysedd eilaidd (DOCA-halen). cynhyrchion perocsidiad ffosffolipid dibynnol a lefelau ECS yn y ddau fath o arennau gorbwysedd, a arweiniodd at fynegiant derbynnydd CB gwell mewn llygod mawr SHR a mynegiant gwell o dderbynyddion CB2 a TRPV1 mewn DOCA-saltrats.72 Gwellodd triniaeth gronig o lygod mawr rheoli normotensive Wistar gydag URB597 yn yr un modd ocsidiad ffosffolipid yn yr aren, sy'n debyg i'w weinyddiaeth o lygod mawr halen DOCA.72 Felly, er ei bod yn ymddangos bod y system EC yn chwarae rhan amddiffynnol yn HTN, ni wnaeth gweinyddu atalydd aFAAH newid yn sylweddol yr amodau proinflammatory neu ocsideiddiol a achosir gan HTN cynradd , a dim ond creu anghydbwysedd rhwng ECs, ocsidyddion, a ffactorau pro-llidiol mewn HTN eilaidd, pot yn arwain yn y bôn at ddatblygiad camweithrediad yr arennau.

O ran cyflyrau arennol eraill, megis AKI, mae astudiaethau wedi dangos ymatebion amrywiol i lefelau mynegiant inEC anafiadau i'r arennau. Dangosodd Moradi et al.73 fod isgemia arennol/anaf atdlifiad yn gysylltiedig â chynnydd sylweddol mewn cynnwys arennol 2-AG gan ddefnyddio model llygoden isgemia/atlifiad dwyochrog o AKI. Canfuwyd bod y cynnydd mewn crynodiadau arennau 2-AG yn dilyn gweinyddu atalydd MGL wedi arwain at well BUN serwm, creatinin, a sgôr difrod tiwbaidd; fodd bynnag, ni newidiwyd mynegiant genynnau mRNA o lid arennol a marcwyr straen ocsideiddiol. I'r gwrthwyneb, mewn model neffrotocsig a achosir gan cisplatin o AKI, AEA uwch cisplatin ond nid 2-lefelau AG mewn meinwe arennol.35

Hyd yn hyn, nid yw'r mecanweithiau a'r amodau ar gyfer actifadu derbynyddion CB gan ECS yn yr aren - ac wedi hynny y rhaeadrau signalau sy'n deillio o'r actifadu hwn - wedi'u disgrifio'n llawn. Mae astudiaethau wedi dangos canlyniadau gwrthdaro sy'n disgrifio rôl actifadu derbynyddion AEA a CB1 wrth gyfryngu anaf podocyte glomerwlaidd. Dangosodd Jourdan et al.74 fod amlygiad cronig o podocytau diwylliedig dynol i glwcos uchel wedi arwain at ddadreoleiddio sylweddol mewn mynegiant genynnau derbynnydd CB1, sydd hefyd yn gysylltiedig â chynnydd mewn AEA cellog a 2-AG. Mae hyn yn gysylltiedig ag arwyddion llid ac anaf podocyte, sy'n amlygu ei hun fel podocin gostyngol a neffrin a mynegiant genynnau desmin cynyddol.74 Mewn cyferbyniad, adroddodd Li et al.75 swyddogaethau amddiffynnol AEA yn dilyn anaf podocyt a achosir gan L-homocysteine(Hcys). Fe wnaeth AEA rwystro actifadu inflammasome Hcysinduced NLRP3 mewn podocytau diwylliedig a chamweithrediad podocyt wedi'i leddfu, gan atal difrod glomerwlaidd yn y pen draw.75 Felly, er bod yr astudiaeth flaenorol wedi dangos bod cynnydd mewn mynegiant genynnau derbynnydd CB1 ynghyd ag upregulation yn AEA a 2-AG yn sy'n gysylltiedig ag anaf podocyte, mae'r astudiaeth olaf yn awgrymu bod AEA yn cael effeithiau amddiffynnol a gwrthlidiol mewn podocytau. Mae angen astudiaethau yn y dyfodol i ymchwilio i rôl ligandau CE mewn actifadu derbynyddion CB o dan amodau amrywiol mewn iechyd arennol a chlefyd.

Casgliad

Canfuwyd bod system y CE yn rheoleiddio amrywiaeth o swyddogaethau mewn cyflyrau iechyd arennol a chlefydau. Mae gwahanol gydrannau o'r system CE, sef y derbynyddion CB1 a CB2 a'u prif ysgogwyr ffisiolegol (AEA a 2-AG), wedi'u lleoleiddio i amrywiaeth o isdeipiau celloedd arennol ar draws gwahanol rywogaethau. O ganlyniad, gall actifadu neu atal CB1 a CB2 effeithio'n sylweddol ar swyddogaeth arennol gydag effeithiau buddiol neu andwyol. Mae mynegiant derbynnydd CB wedi'i newid wedi'i ddangos mewn nifer o glefydau arennol, gan gynnwys neffropathi, CKD, ac AKI. Mae eillio'r canfyddiadau hyn wedi arwain at ymchwilio i drin derbynyddion CB gan ddefnyddio cyfryngau ffarmacolegol, sydd wedi cyfeirio'n rhannol at y derbynyddion CB fel targedau therapiwtig posibl ar gyfer camweithrediad arennol. Canlyniad pwysig yr astudiaethau hyn oedd yr arddangosiad bod derbynyddion CB1 a CB2 yn gweithredu trwy lwybrau ar wahân ac yn modiwleiddio targedau penodol i lawr yr afon yn yr aren, er gwaethaf dosbarthiad homogenaidd i raddau helaeth yn y system arennol.

Yn fwy diweddar, astudiwyd system y CE am ei chysylltiad ag amrywiaeth o gyflyrau clefyd arennol. Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y dylid archwilio'r gweithgaredd ar wahân i'w rhyngweithiadau â derbynyddion CB, gan fod canlyniadau croes i'w gweld yn yr ymatebion biolegol a gafwyd gan ECs ac actifadu eu derbynyddion.

I grynhoi, mae ffocws sylweddol wedi'i roi ar werthuso rôl derbynyddion CB mewn swyddogaeth arennol, homeostasis, a phathoffisioleg. Er bod yr ymdrechion hyn wedi cyfrannu'n sylweddol at ein dealltwriaeth o rôl system y CE yn yr aren, erys meysydd pwysig o gyfleoedd ar gyfer ymchwil yn y dyfodol, yn enwedig rôl ligandau'r CE fel cyfryngwyr gweithgarwch system y CE. Ar hyn o bryd, nid yw eu rôl mewn ffisioleg arennol a phathoffisioleg wedi'i hegluro'n llawn o hyd. At hynny, bydd angen gwerthuso goblygiadau clinigol a pherthnasedd newid system y CE ymhellach.76 Felly, er bod data cyfredol yn awgrymu y gallai modiwleiddio swyddogaeth a gweithgaredd system y CE ddarparu ymyriad therapiwtig dichonadwy ar gyfer camweithrediad arennol, mae astudiaethau yn y dyfodol yn hanfodol i egluro ymhellach y mecanweithiau lle mae derbynyddion EC a CB yn cymryd rhan mewn ffisioleg a chlefydau arennol, yn ogystal â'r cyd-destun clinigol lle gallai eu hysgogiad neu eu hatal arwain at effeithiau buddiol neu niweidiol yn yr aren.

Diolchiadau

Cyfrifoldeb yr awduron yn unig yw cynnwys yr erthygl hon ac ni ddylai Adran Materion Cyn-filwyr yr Unol Daleithiau na llywodraeth yr UD ei ystyried mewn unrhyw ffordd fel polisi neu ddehongliad swyddogol. Cefnogir HM gan ddyfarniad datblygu gyrfa gan Swyddfa Ymchwil a Datblygu yr Adran Materion Cyn-filwyr, 1 IK CX 001043-01A2.

Datganiad Datgeliad Awdur

Nid oes unrhyw fuddiannau ariannol cystadleuol yn bodoli.

Cyfeiriadau

1. Howlett AC. Y derbynyddion cannabinoid. Prostaglandinau Cyfryngol Lipid Arall. 2002; 68-69: 619-631.

2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Y lipidau darbodus: endocannabinoidau a rheolaeth niwral cadwraeth ynni. Tueddiadau Neurosci. 2012; 35:403–411.

3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Y system endocannabinoid fel targed sy'n dod i'r amlwg o ffarmacotherapi. Pharmacol Parch. 2006; 58:389-462.

4. Hillard CJ. endocannabinoidau cylchredeg: o ble maen nhw'n dod a ble maen nhw'n mynd? Niwroseicoffarmacoleg. 2018; 43: 155-172.

5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Nodweddu moleciwlaidd derbynnydd ymylol ar gyfer cannabinoidau. Natur. 1993; 365:61-65.

6. Fowler CJ. Ffarmacoleg y system cannabinoid - cwestiwn o effeithiolrwydd a detholusrwydd. Mol Neurobiol. 2007; 36:15-25.

7. Beltramo M, Stella N, Calignano A, et al. Rôl swyddogaethol trafnidiaeth anandamid affinedd uchel, fel y datgelir gan ataliad dethol. Gwyddoniaeth. 1997; 277: 1094-1097.

8. Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. 2-Arachidonoylglycerol, gweithydd derbynnydd cannabinoid mewndarddol: adnabod fel un o'r prif rywogaethau o monoacylglyserolau mewn meinweoedd llygod mawr amrywiol, a thystiolaeth ar gyfer ei gynhyrchu trwy CA2 ynghyd â mecanweithiau -ddibynnol ac -annibynnol. FEBS Lett. 1998; 429: 152-156.

9. Ritter JK, Li G, Xia M, et al. Anandamid a'i metabolion: beth yw eu rolau yn yr aren? Biosci blaen (Ysgol Ed). 2016; 8:264–277.

10. Hryciw DH, McAinch AJ. Derbynyddion cannabinoid yn yr aren. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016; 25: 459-464.

11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. CB(1) derbynyddion cannabinoid a'u proteinau cysylltiedig. Curr Med Chem. 2010; 17: 1382-1393.

12. Pertwee RG. Ffarmacoleg derbynyddion cannabinoid a'u ligandau: trosolwg. Int J Obes (Llundain). 2006;30 Cyflenwad 1:S13–S18.

13. Larrinaga G, Varona A, Perez I, et al. Mynegiant o dderbynyddion cannabinoid yn yr aren ddynol. Histopathol. 2010; 25: 1133-1138.

14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, et al. Mae actifadu endocannabinoid mewn derbynyddion CB1 hepatig yn ysgogi'r synthesis asid brasterog ac yn cyfrannu at ordewdra a achosir gan ddeiet. J Clin Buddsoddi. 2005; 115: 1298-1305.

15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, et al. Mynegiadau derbynnydd cannabinoid uchel 1 a derbynnydd cyplydd protein-55 mewn celloedd tiwbyn procsimol a'r aren gyfan sy'n agored i gyflyrau diabetig. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015; 42:256–262.

16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Mae gweinyddu cronig o AM251 yn gwella albwminwria a strwythur tiwbaidd arennol mewn llygod mawr gordew. J Endocrinol. 2015; 225: 113-124.

17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y, et al. Mae anandamid yn lleihau cyfradd hidlo glomerwlaidd trwy fasodilediad pennaf rhydwelïol echrydus mewn arennau llygod mawr. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 1488-1494.

18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI, et al. Mae Anandamid yn atal y defnydd o ocsigen sy'n gysylltiedig â thrafnidiaeth yn dolen Henle trwy actifadu derbynyddion CB1. Am J Physol Arennol Physiol. 2013; 304:F376–F381.

19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, et al. Mae blocâd derbynnydd cannabinoid 1 yn lleddfu albwminwria mewn neffropathi diabetig arbrofol. Diabetes. 2010; 59: 1046-1054.

20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, et al. Mae derbynnydd cannabinoid 1 yn gyfryngwr mawr o ffibrosis arennol. Arennau Int. 2015; 88:72–84.

21. Janiak P, Poirier B, Bidouard YH, et al. Mae rhwystriad derbynyddion cannabinoid CB1 yn gwella gweithrediad arennol, proffil metabolaidd, a mwy o oroesiad llygod mawr Zucker gordew. Arennau Int. 2007; 72: 1345-1357.

22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH, et al. Mae tarfu ar dderbynnydd cannabinoid 1 ar PPARgamma2 yn ychwanegu at hyperglycemia anwytho llid mesangial a ffibrosis mewn glomerwli arennol. J Mol Med (Berl). 2014; 92: 779-792.

23. Nam DH, Lee MH, Kim JE, et al. Mae rhwystr derbynnydd cannabinoid 1 yn gwella ymwrthedd inswlin, metaboledd lipid, a neffropathi diabetig mewn llygod db / db. Endocrinoleg. 2012; 153: 1387-1396.

24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Mae derbynnydd cannabinoid 1 gorweithredol mewn podocytes yn gyrru neffropathi diabetig math 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.

25. Barutta F, Piscitelli F, Pinsiad S, et al. Rôl amddiffynnol derbynnydd cannabinoid math 2 mewn model llygoden o neffropathi diabetig. Diabetes. 2011; 60:2386–2396.

26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E, et al. Rôl ar gyfer derbynyddion cannabinoid mewn hypertroffedd tiwbaidd procsimol dynol. Biocemeg Cell Ffisiol. 2010; 26: 879-886.

27. Tam J, Cinar R, Liu J, et al. Mae poendod gwrthdro derbynnydd cannabinoid ymylol yn lleihau gordewdra trwy wrthdroi ymwrthedd i leptin. Cell Metab. 2012; 16:167-179.

28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D, et al. Y system endocannabinoid mewn celloedd arennol: rheoleiddio trafnidiaeth Na (plws) gan dderbynyddion CB1 trwy lwybrau signalau celloedd penodol. Br J Pharmacol. 2015; 172: 4615-4625.

29. Lim JC, Lim SK, Han HJ, et al. Mae derbynnydd cannabinoid 1 yn cyfryngu apoptosis a achosir gan asid palmitig trwy straen reticwlwm endoplasmig mewn celloedd tiwbaidd procsimol arennol dynol. J Cell Physiol. 2010; 225: 654-663.

30. Lim JC, Lim SK, Parc MJ, et al. Mae derbynnydd cannabinoid 1 yn cyfryngu apoptosis a achosir gan glwcos uchel trwy straen reticwlwm endoplasmig mewn celloedd mesangial llygod mawr diwylliedig cynradd. Am J Physol Arennol Physiol. 2011; 301:F179– F188.

31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC, et al. Cynhyrchu a gweithredoedd ffisiolegol anandamid ym masgwleiddiad aren y llygoden fawr. J Clin Buddsoddi. 1997; 100: 1538-1546.

32. Lee SF, Newton C, Ehangu R, et al. Mynegiant gwahaniaethol o mRNA derbynnydd cannabinoid CB(2) mewn isboblogaethau celloedd imiwnedd y llygoden ac yn dilyn ysgogiad celloedd B. Eur J Ffarmacol. 2001; 423: 235-241.

33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Effeithiau arennol triniaeth ffarmacolegol cronig o dderbynyddion CB2 mewn llygod mawr â gordewdra a achosir gan ddeiet. Br J Pharmacol. 2016; 173: 1128-1142.

34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF, et al. Mae ymadroddion derbynnydd cannabinoid 2 mewn celloedd tiwbyn procsimol dynol yn cael eu rheoleiddio gan albwmin sy'n annibynnol ar signalau ERK1/2. Biocemeg Cell Ffisiol. 2013; 32: 1309-1319.

35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, et al. Mae derbynyddion cannabinoid CB1 yn hyrwyddo straen ocsideiddiol/nitrosative, llid, a marwolaeth celloedd mewn model neffropathi murine. Br J Pharmacol. 2010; 160: 657-668.

36. Koga D, Santa T, Fukushima T, et al. ïoneiddiad cemegol pwysau cromatograffig-atmosfferig hylif penderfyniad sbectrometrig màs o anandamid a'i analogau mewn ymennydd llygod mawr a meinweoedd ymylol. J Chro- motor B Biomed Sci Appl. 1997; 690:7-13.

37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A, et al. Dadreoleiddio lefelau endocannabinoid ymylol mewn hyperglycemia a gordewdra: effaith dietau braster uchel. Mol Cell Endocrinol. 2008;286(1–2 Cyflenwad 1): S66–S78.

38. Long JZ, LaCava M, Jin X, et al. Portread anatomegol ac amserol o swbstradau ffisiolegol ar gyfer asid brasterog amid hydrolase. J Lipid Res. 2011; 52:337-344.