Ffactorau sy'n Effeithio Arbofeirws Dihangfa Midgut mewn Mosgitos
Oct 27, 2023
Haniaethol: Mae clefydau arboviral a ledaenir gan fosgitos yn achosi morbidrwydd a marwolaethau sylweddol ledled y byd. Mae trin ac atal y clefydau hyn trwy feddyginiaeth a brechu yn aml yn gyfyngedig, sy'n gwneud rheoli arboviruses ar lefel y fector yn ddelfrydol. Un ffordd o atal arbofirws rhag lledaenu fyddai atal ei fector rhag datblygu haint wedi'i ledaenu, sy'n ofynnol er mwyn i'r firws wneud ei ffordd i boer y mosgito i gael ei drosglwyddo o bosibl i westeiwr newydd. Mae gwybedyn y mosgito yn rhoi un cyfle o'r fath i atal arbofeirws rhag dod yn ei draciau. Mae wedi bod yn hysbys ers blynyddoedd lawer, mewn rhai cyfuniadau arbofeirws-fector, neu o dan rai amgylchiadau, y gall arbofeirws heintio ac atgynhyrchu yn y gwybed ond nid yw'n gallu dianc o'r feinwe i achosi haint a ledaenir. Gelwir y sefyllfa hon yn rhwystr dianc gwybed. Os ydym yn deall yn well pam mae'r rhwystr hwn yn digwydd, gallai fod o gymorth wrth ddatblygu strategaethau rheoli mwy gwybodus. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod sut mae rhwystr dianc gwybed yn cyfrannu at benodolrwydd firws-fector a mecanweithiau posibl a allai ganiatáu i'r rhwystr hwn gael ei oresgyn mewn cyfuniadau firws-fector llwyddiannus. Rydym hefyd yn trafod nifer o'r ffactorau hysbys sydd naill ai'n cynyddu neu'n lleihau'r tebygolrwydd y bydd gwybed yn dianc.
budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd
Geiriau allweddol: arbovirus; mosgito; gwybed; RNAi; apoptosis; lamina gwaelodol; imiwnedd gwrthfeirysol
1. Rhagymadrodd
Mae clefydau coedfeirol a gludir gan fosgitos yn parhau i fygwth iechyd a diogelwch cyfran sylweddol o'r boblogaeth ddynol. Yn ystod yr ychydig ddegawdau diwethaf mae nifer o arbofirysau dinistriol wedi ailymddangos gan gynnwys Zika, y dwymyn felen, dengue, a chikungunya [1-4]. Mae bygythiad y clefydau hyn yn cynyddu, gyda sawl model yn rhagweld y bydd newid yn yr hinsawdd yn caniatáu i rywogaethau fector clefydau ledaenu i ranbarthau a oedd yn flaenorol yn anaddas ar gyfer eu goroesiad [5,6]. Er gwaethaf y bygythiad brys hwn, mae llawer sy'n anhysbys o hyd ynghylch sut mae arboviruses yn rhyngweithio â'u fectorau arthropod. Un dirgelwch hynod bryderus yw pam mae firysau yn aml yn benodol i fectorau penodol. Mae hyn yn debygol o fod oherwydd nifer o ffactorau genetig ac amgylcheddol, a all fod yn unigryw i bob cyfuniad arbofeirws-fector. Serch hynny, pe gallem ddechrau deall pam y gall un fector drosglwyddo firws yn effeithlon o un gwesteiwr i'r llall a pham nad yw un arall yn gallu gwneud hynny, efallai y byddwn yn darganfod strategaethau effeithiol i atal trosglwyddo clefydau arboviral ar lefel y fector. Er mwyn dangos pa mor benodol yw rhyngweithiadau firws-fector, ystyriwch, yn yr Unol Daleithiau, fod dros 200 o rywogaethau o fosgitos, ond dim ond tua 12 o'r rheini y gwyddys eu bod yn bwysig wrth drosglwyddo clefydau [7]. Mewn lleoliadau naturiol, gall y rheswm pam na chaiff rhai arbofirysau eu trosglwyddo gan rai rhywogaethau mosgito, yn rhannol, oherwydd anghydnawsedd o ran ystod ddaearyddol neu ddewisiadau bwydo gwesteiwr. Fodd bynnag, nid yw hyn yn esbonio penodolrwydd firws-fector yn llawn, oherwydd hyd yn oed pan fydd ystod ac ymddygiad yn alinio nid yw hyn yn gwarantu'r gallu i drosglwyddo arbofeirws. I'r gwrthwyneb, gall rhai rhywogaethau mosgito gael eu heintio'n arbrofol ag arboviruses na wyddys eu bod yn fector naturiol, fel y dangosir gan heintiau labordy llwyddiannus Aedes aegypti â firws Sindbis (SINV) [8]. Dangoswyd bod gallu mosgito i drosglwyddo firws penodol neu ei gymhwysedd fector wedi'i bennu gan ryngweithiadau cymhleth rhwng genoteipiau'r mosgito a'r firws [9]. Nid yw cymhwysedd fector yn statig; er enghraifft, canfuwyd bod un mwtaniad yn y genom firws chikungunya (CHIKV) yn gwella cymhwysedd Aedes albopictus ar gyfer y firws hwn [10,11]. Mae'r addasiad hwn wedi ysgogi mwy o achosion a lledaeniad daearyddol CHIKV [12].
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche
【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Bu nifer o ffactorau y dangoswyd eu bod yn dylanwadu ar allu fector i drosglwyddo arboviruses penodol (yn yr adolygiad hwn, byddwn yn canolbwyntio ar drosglwyddiad llorweddol trwy hematophagy ac yn anwybyddu trosglwyddiad fertigol, a all hefyd fod yn bwysig ar gyfer rhai arboviruses). Un o'r ffactorau a astudiwyd fwyaf yw presenoldeb rhwystrau meinwe o fewn y fector y mae'n rhaid i'r firws eu goresgyn er mwyn cael ei drosglwyddo i westeiwr newydd (a adolygwyd yn [13]). Mae'r rhwystrau hyn yn cynnwys rhwystr heintiad y gwybed, rhwystr dianc gwybed, rhwystr heintiad y chwarren boer, a rhwystr dianc y chwarren boer (Ffigur 1). Rhaid i firws llwyddiannus oresgyn rhwystr haint y midgut trwy gael y modd i fynd i mewn ac atgynhyrchu yng nghelloedd yr epitheliwm midgut mosgito ar ôl cael ei amlyncu mewn pryd gwaed. Yna mae'n rhaid iddo oresgyn rhwystr dianc y midgut trwy adael y gwybed a heintio meinweoedd mosgito eraill. Yn yr un modd, rhaid i'r firws oresgyn rhwystrau'r chwarren boer trwy heintio a dianc o gelloedd epithelial y chwarren boer i'w drosglwyddo yn y poer y tro nesaf y bydd y mosgito yn cymryd pryd gwaed gan westeiwr newydd. Os na all firws oresgyn yr holl rwystrau meinwe hyn, ni fydd trosglwyddiad yn digwydd.
Ffigur 1. Rhwystrau meinwe i haint arbovirus. Mae rhwystr heintiad gwybed (gwaelod chwith) yn digwydd pan nad yw firysau'n gallu mynd i mewn i gelloedd epithelial midgut neu'n methu â'u hefelychu. Mewn cyferbyniad, mae rhwystr dianc gwybed (gwaelod ar y dde) yn digwydd pan fydd firysau'n gallu heintio ac atgynhyrchu mewn celloedd gwybed ond nad ydynt yn lledaenu o'r meinwe hon. Mae rhwystr heintiad chwarren boer (chwith uchaf) yn digwydd pan fydd y firws yn methu â heintio celloedd y chwarren boer, tra bod rhwystr dianc chwarren boer (dde uchaf) yn digwydd pan na all y firws basio i'r poer. Ffigur wedi'i greu gyda Biorender.com
Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn awgrymu bod rhyngweithiadau arbofeirws â gwybed mosgito yn cael effaith sylweddol ar a fydd y firws hwnnw'n gallu cael ei drosglwyddo yn y pen draw. Er y gellir priodoli rhwystr heintiad gwybed yn aml i anghydnawsedd derbynnydd firws neu ymatebion imiwn yn y gwybed, mae rhwystr dianc y midgut yn fwy dyrys. Mae firws sy'n dod ar draws rhwystr dianc gwybed yn gallu heintio ac atgynhyrchu'n llwyddiannus mewn celloedd epithelial midgut, ond mae'n methu â chyrraedd unrhyw feinweoedd eraill ac ni ellir ei drosglwyddo. Mae hyn yn gwneud ymelwa ar y rhwystr hwn yn ddull addawol o reoli coed-feirws. Fodd bynnag, mae ein dealltwriaeth sylfaenol o'r hyn sy'n ffurfio rhwystr dianc gwybed a sut y mae'r rhwystr hwn yn cael ei oresgyn yn druenus o anghyflawn. Mae’r dystiolaeth sydd ar gael yn awgrymu nad oes un ffactor unigol sy’n caniatáu dianc rhag gwybed ond yn hytrach cytser o ffactorau sy’n alinio mewn cyfuniadau firws-v-fector llwyddiannus. Yn yr adolygiad hwn, ein nod yw trafod nifer o'r ffactorau hysbys sy'n effeithio ar ddihangfa gwybed. Yn gyntaf byddwn yn trafod y rhwystrau sylweddol y mae'r gwybed yn eu cyflwyno i firws ac yn ystyried rhai damcaniaethau amgen ynghylch sut mae lledaenu'n digwydd. Yna byddwn yn ceisio datrys y ffactorau allanol, firaol a fector niferus sy'n ymddangos fel pe baent yn effeithio ar a yw gwybed yn dianc.
2. Llwybrau Dianc Midgut
Er mwyn i firws ddianc o'r gwybedyn, nid yn unig mae angen iddo oresgyn epitheliwm y gwybed ei hun, ond mae angen iddo hefyd basio drwy'r matrics allgellog ffibrog trwchus o dan y gwybed a elwir yn lamina gwaelodol (Ffigur 1). Penderfynwyd bod y mandyllau yn lamina gwaelodol y midgut yn llai na'r rhan fwyaf o arbofirysau [14]. Am y rheswm hwn, bu sawl cynnig ynghylch sut yn union y gall firws oresgyn y rhwystr hwn sy'n cynnwys naill ai lleoliad o fewn y perfedd neu fecanwaith lledaenu. Yn y categori cyntaf mae dau brif syniad: (1) mae lledaenu'n digwydd o'r foregut cardia/intussuscepted; a (2) mae lledaeniad yn digwydd o'r gwybed ôl. Yn ogystal, mae yna ddamcaniaethau ynghylch sut y gall y firws groesi'r matrics allgellog/lamina gwaelodol: (1) gall virions basio trwy fylchau sy'n ddigon mawr i ganiatáu hyn yn uniongyrchol; neu (2) mae meinwe arall fel y traceae yn treiddio i'r haen hon, gan ganiatáu i virions ddianc o'r gwybed heb fod angen llywio'r lamina gwaelodol [13]. Mae'n bwysig nodi nad yw'r syniadau hyn o reidrwydd yn annibynnol ar ei gilydd, ac mae hefyd yn bosibl bod gwahanol fecanweithiau lledaenu mewn gwahanol gyfuniadau firws-v-fector. Gan mai'r gwybedyn ôl yw safle treuliad gwaed mewn mosgitos a chanfyddir bod y rhan fwyaf o arboviruses yn heintio'r meinwe hon, credir yn gyffredinol mai dyma'r prif safle lledaenu [15-18]. Roedd y syniad y gallai bylchau neu fandyllau fodoli yn y lamina gwaelodol sy'n ddigon mawr i firysau basio drwodd ymhlith y rhagdybiaethau cynharaf ynghylch dianc gwybed [14]. Mae pellder y gwybedyn mosgito yn dilyn llyncu gwaed yn arwain at gwestiynau amlwg am yr hyn y mae'r ymestyn hwn yn ei wneud i strwythur y lamina gwaelodol. Er gwaethaf hyn, nid yw bylchau amlwg yn y lamina gwaelodol sy'n gysylltiedig â virions dianc wedi'u nodi'n bendant. Fodd bynnag, mae corff cynyddol o dystiolaeth yn awgrymu y gallai newidiadau strwythurol yn y lamina gwaelodol arwain at lwybr dianc posibl. Er enghraifft, mae lamina gwaelodol wedi'i addasu sy'n ymddangos yn fwy mandyllog neu wedi'i ystumio ac sy'n gysylltiedig â'r cyhyrau visceral wedi'i adrodd ar ôl amlyncu prydau gwaed sy'n cynnwys firws [19,20]. Serch hynny, mae dianc arbofeirws o'r gwybed yn aml yn cymryd dyddiau (yn dibynnu ar y math o firws), felly byddai angen i newidiadau strwythurol barhau'n ddigon hir i ganiatáu i hyn ddigwydd. Gan gefnogi'r syniad hwn, mewn astudiaeth a ddefnyddiodd nanoronynnau aur a roddwyd mewn pryd gwaed, canfuwyd bod lled rhwyll y lamina gwaelodol yn parhau i ehangu hyd yn oed ar ôl i'r pryd gwaed gael ei dreulio [21]. Mae’n bosibl bod rhywfaint o amhariad ar y lamina gwaelodol yn gysylltiedig â dirywiad celloedd fel y disgrifiwyd gan Weaver et al., a ganfu fod newidiadau patholegol yn y gwybedyn wedi digwydd mewn Culiseta melanura a heintiwyd gan firws enseffalitis ceffylaidd y Dwyrain (EEEV), gan gynnwys rhywfaint o ddirywiad cellog a oedd yn gysylltiedig â aflonyddwch lamina gwaelodol [22]. Gall teithio trwy'r lamina gwaelodol arwain at y firws yn dianc yn uniongyrchol i'r hemocoel, a fyddai'n caniatáu i'r firws gael mynediad i feinweoedd ychwanegol, neu efallai y bydd angen i'r firws heintio meinwe arall fel y tracea cyn lledaenu ymhellach. Er bod bylchau yn y lamina gwaelodol yn parhau i fod yn ddamcaniaeth hyfyw a chefnogol o ddihangfa gwybed, bydd angen astudiaethau pellach i gynhyrchu tystiolaeth bendant.
Mae ardaloedd mwy blaenorol o'r system dreulio hefyd wedi'u cysylltu fel safleoedd lledaenu. Yn y ddamcaniaeth hon, mae'r cardia neu'r foregut â intussuscepted yn cael ei heintio ac yna gall y firws groesi i'r hemocoel neu i feinwe arall, fel y traceae. Mae'r cardia yn organ sy'n bodoli ar gyffordd y gwybed a'r foregut, sy'n cynnwys celloedd o'r ddau fath o feinwe ac mae ganddi gysylltiad agos â thraceae a chyhyrau. Mae wedi'i amgylchynu gan lamina gwaelodol wedi'i addasu sy'n ymddangos yn fwy mandyllog ac felly gall fod yn fwy caniataol i ddianc firaol [23]. Roedd y syniad y gallai'r rhanbarth hwn fod yn bwysig ar gyfer haint wedi'i ledaenu yn deillio o'r sylw, pan oedd mosgitos Culex pipiens yn cael eu bwydo â firws twymyn Rift Valley (RVFV), bod firws wedi'i ganfod yn y midgut y rhan fwyaf o'r mosgitos na ddatblygodd haint wedi'i ledaenu ac fe wnaethant. heb haint yn y foregut intussuscepted, tra bod gan y rhan fwyaf o fosgitos â haint wedi'i ledaenu gelloedd heintiedig yn y rhanbarth hwn [24]. Roedd astudiaethau pellach yn gallu dal delweddau o virions yn dod o gelloedd epithelial cardinal a firion yn labyrinth gwaelodol a matrics y celloedd hyn [23]. Trwy astudio'r patrymau haint mewn mosgitos sydd wedi'u heintio â'r geg a thorasig, awgrymodd awduron yr astudiaeth hon y byddai heintiad y celloedd cardiaidd yn arwain at ledaeniad y firws i'r blaengroen sy'n dioddef o wenwyn, ac o bosibl i ranbarthau mwy blaen y coludd, cyn ei ledaenu i yr hemocoel trwy ddefnyddio'r bylchau mwy yn y matrics [23]. Fodd bynnag, nid yw hwn yn llwybr tebygol ym mhob cyfuniad firws-fector. Er enghraifft, ni welwyd yn gyson bod firws dengue-2 (DENV-2) yn heintio'r cardia yn Ae. mosgitos aegypti [18] ac, er bod antigen firws Gorllewin y Nîl (WNV) wedi'i ganfod yn y cardia a rhagflaenydd intussuscepted mosgitos Culex pipiens quinquefasciatus, digwyddodd yr ymddangosiad hwn tua'r un pryd ag ymddangosiad yn y chwarennau poer [16]. Felly, gall y lleoliad anatomegol hwn chwarae rhan hanfodol wrth ledaenu rhai firysau heb chwarae fawr ddim rôl mewn eraill. Ffordd arall o ddianc firaol o'r gwybed yw trwy'r system draceol, sy'n ymestyn trwy gorff y mosgito ac yn darparu ar gyfer cyfnewid nwyon. Rhaid i feinweoedd pryfed fod mewn cysylltiad agos â changhennau traceaidd i oroesi, gan gynnwys y gwybed. Mae tystiolaeth wedi dangos y gall y traceae fod yn llwybr dianc gwybed ar gyfer mathau eraill o feirysau pryfed mewn pryfed eraill; yn nodedig, dangoswyd bod bacwlovirws yn defnyddio'r llwybr hwn mewn larfa lepidopteraidd [25,26]. Nid yw'r dystiolaeth bod arboviruses yn defnyddio'r llwybr hwn mewn mosgitos mor bendant; serch hynny, mae rhai astudiaethau fel y rhai a drafodir isod wedi nodi y gallai hyn fod yn ddamcaniaeth ddichonadwy. Yn bwysig, mae astudiaethau wedi dangos y gall traceae dreiddio i lamina gwaelodol y midgut mewn mosgitos, gan ddarparu'r agosrwydd sydd ei angen i helpu i ddianc rhag gwybed [19,27]. Mae'n ymddangos bod haint celloedd tracheal hefyd yn digwydd mewn ystod o arboviruses megis DENV, firws enseffalitis ceffylau Venezuelan (VEEV), a RVFV [18,19,27]. Daeth peth o'r dystiolaeth fwyaf uniongyrchol ar gyfer y rhagdybiaeth hon o astudiaeth a ddaeth i'r casgliad, pan gafodd ei chwistrellu i'r hemocoel, fod angen i VEEV heintio'r tracea a'r cyhyrau cyn y gallai haint midgut ddigwydd [19]. Cafeat mawr i'r astudiaeth hon yw ei bod yn archwilio symudiad firws i'r cyfeiriad arall, a allai adlewyrchu'r hyn sy'n digwydd yn naturiol neu beidio. Mewn cyferbyniad, daeth astudiaeth arall gan ddefnyddio CHIKV i'r casgliad nad oedd haint tracheal yn gam angenrheidiol mewn lledaenu firaol [20]. Mae posibilrwydd bod cynnwys tracea yn dianc rhag gwybed yn fwy perthnasol mewn rhai cyfuniadau firws-fector fel y rhai a grybwyllwyd uchod, a gellir deall ei bwysigrwydd yn well gydag ymchwil ychwanegol.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
3. Ffactorau sy'n Effeithio ar Ddihangfa Midgut
Mae pob rhwystr meinwe yn rhwystr i drosglwyddo firws, a gall dysgu mwy am y rhwystrau hyn ddarparu'r mewnwelediadau sydd eu hangen i frwydro yn erbyn clefyd coedfeirws. Waeth beth fo union fecanwaith dianc gwybed, mae ffenomen rhwystrau dianc gwybed wedi'i nodi ers degawdau ar draws ystod eang o arboviruses a rhywogaethau mosgito (Tabl 1) [28-32]. Nid yw astudio rhwystr dianc gwybed yn syml, gan nad yw ei bresenoldeb neu ei habsenoldeb bron byth yn absoliwt o fewn poblogaeth benodol, a gall canran y mosgitos sy’n arddangos rhwystr dianc gwybed amrywio’n fawr mewn poblogaethau gwahanol o rywogaeth lle mae’n hysbys bod rhai aelodau. gallu trosglwyddo firws penodol. Er enghraifft, un astudiaeth a edrychodd ar dueddiad gwahanol Ae. aeg poblogaethau ypti yn yr Unol Daleithiau a Mecsico i DENV wedi canfod bod canran y mosgitos gyda rhwystr dianc gwybed yn amrywio o 4-43% [30]. Mae nodweddion genetig a chorfforol rhywogaeth arbofirws a mosgito penodol yn ogystal â ffactorau amgylcheddol ymhlith y cydrannau niferus sy'n chwarae i ddihangfa gwybed. Trafodir adolygiad o rai o'r ffactorau hysbys pwysicaf yn y paragraffau canlynol.
Tabl 1. Enghreifftiau o gyfuniadau firws-fector sy'n dangos rhwystr dianc gwybed.
3.1. Ffactorau Allanol
Mae wedi'i hen sefydlu y gall ffactorau amgylcheddol ddylanwadu ar b'un a yw firws yn gallu dianc o feddfedd mosgito. Un o'r ffactorau a astudiwyd fwyaf yw tymheredd, ond mae astudiaethau hefyd wedi dangos y gall cydrannau amgylcheddol eraill megis amlygiad pryfleiddiad a dwysedd larfalau chwarae rhan bwysig hefyd.
Tymheredd
Mae effaith tymheredd ar ddihangfa gwybed wedi'i ddangos mewn sawl cyfuniad gwahanol o rywogaethau mosgito ac arbofirysau. Darganfuwyd pan gafodd mosgitos Culex pipiens oedolion eu heintio â WNV a'u cadw ar dymheredd uwch (yn amrywio o 28 ◦C i 30 ◦C), bod gwybed yn dianc yn gyflymach, ac yn y pen draw datblygodd mwy o fosgitos haint wedi'i ledaenu o'i gymharu â mosgitos a ddelir yn is. tymheredd (yn amrywio o 18 ◦C i 26 ◦C) [35,36]. Dangoswyd bod yr effaith hon yn ymestyn i gyfuniadau eraill o fectorau a firysau gan gynnwys yn Ae. albopictus heintiedig â DENV [37], Ae. aegypti gyda CHIKV [38], a Culex gyda firws enseffalitis St. Louis (SLEV) [39]. Mae nifer o resymau dros y canlyniadau hyn wedi'u hawgrymu, gan gynnwys y gallai tymheredd uwch gynyddu atgynhyrchu firaol o fewn y gwybed neu achosi mwy o athreiddedd gwybed. Mae effaith tymheredd yn cael ei gymhlethu gan wahaniaethau genetig mewn mosgitos ac mewn firysau. Dangoswyd bod tymheredd yn cael llai o effaith ar ddihangfa gwybed mewn rhai mathau o fosgito a rhai mathau firaol tra'n cael mwy o effaith ar eraill [38,40]. Yn ogystal â'r tymheredd y mae mosgitos llawndwf yn cael eu cadw, gall y tymheredd yn ystod datblygiad y larfa effeithio yn y pen draw ar ddihangfa gwybed firaol. Un astudiaeth yn ymchwilio i Ae. canfu albopictus a CHIKV fod magu larfa ar dymheredd is yn gysylltiedig â chyfraddau lledaenu cynyddol mewn oedolion [41]. I'r gwrthwyneb, canfu astudiaeth arall, ar ddwysedd larfalau isel, bod cynnydd mewn tymheredd yn cynyddu cyfradd lledaenu SINV mewn oedolion Ae. aegypti; fodd bynnag, ni welwyd unrhyw wahaniaeth mewn lledaenu pan oedd dwysedd larfa yn uchel [42]. Roedd yr awduron yn rhagdybio y gallai tymheredd y larfa newid mynegiant genynnau imiwnedd mosgito oedolion fel bod mosgitos a fagwyd ar dymheredd isel yn fectorau llai cymwys. Mae'r astudiaethau hyn yn dangos bod angen mwy o ymchwil sy'n archwilio sut mae gwahanol gyfuniadau o ffactorau amgylcheddol larfa yn effeithio ar gymhwysedd fector.
Manteision cistanche tubulosa- cryfhau'r system imiwnedd
Amlygiad i blaladdwyr
Ffactor amgylcheddol arall a all effeithio ar ddihangfa gwybed yw bod yn agored i blaladdwyr cemegol neu fiolegol. Gall sgîl-effaith anfwriadol plaladdwyr fod yn gyfradd lledaenu uwch mewn mosgitos sy'n dod i'r amlwg ar lefel is-angheuol, fel y dangoswyd hyn mewn sawl astudiaeth. Dangoswyd bod Bifenthrin yn cynyddu cyfraddau lledaenu firws Zika (ZIKV) yn Ae. albopictus, gydag effaith arbennig o gryf a welir mewn mosgitos hŷn [43]. Fodd bynnag, ymddengys nad yw'r un pryfleiddiad yn cael fawr o effaith ar ledaenu DENV [44]. Gall bod yn agored i bryfleiddiad is-farwol fod yn arbennig o bwysig ar gyfer cymhwysedd fector pan fydd larfau'n cael eu hamlygu, gan y dangoswyd bod amlygiad larfa i falathion yn cynyddu cyfraddau lledaenu SINV [45,46]. Un o'r rhesymau posibl am hyn yw bod amlygiad larfa i'r pryfleiddiaid hyn yn arwain at anffurfiadau gwybed llawndwf, fel y dangoswyd ei fod yn digwydd pan fydd larfâu mosgito yn agored i'r pryfleiddiad spinosad [47]. Dangoswyd hefyd bod amlygiad is-farwol o larfa i'r pryfleiddiad bacteriol Bacillus thuringiensis subsp. achosodd israelensis gyfraddau cynyddol o ledaenu DENV, er bod hyn yn straen-benodol bacteriol [48]. Bydd yn gynyddol bwysig ystyried y sgil-effaith bosibl hon wrth drin ardaloedd lle mae'r clefyd yn dioddef o fectorau â phryfleiddiaid.
Dwysedd larfal/cystadleuaeth
Dangoswyd hefyd bod amodau amgylcheddol larfaol eraill yn effeithio ar wybedyn dianc, gyda rhai astudiaethau'n awgrymu cysylltiad rhwng dwysedd larfâu a chyfraddau lledaenu firaol mewn oedolion. Mewn un astudiaeth, pan oedd Ae. magwyd larfa mosgito albopictus ar ddwysedd uwch, roedd gan y mosgitos llawndwf gyfraddau uwch o haint a ledaenir; fodd bynnag, ni welwyd yr effaith hon yn Ae. mosgitos aegypti. Nid yw'n glir beth yn union sy'n achosi'r gwahaniaeth hwn. Canfu awduron yr astudiaeth fod y driniaeth ddwysedd yn cydberthyn yn negyddol â maint mosgito ac felly'n rhesymu y gallai'r gyfradd ledaenu fod yn gysylltiedig â bod mosgitos llai yn fectorau gwell [49]. Fodd bynnag, dangosodd astudiaeth arall fod cystadleuaeth larfal rhwng Ae. arweiniodd albopictus ac Ochlerotatus triseriatus at Oc. mae mosgitos triseriatus yn fwy ac yn fwy tebygol o ddatblygu haint wedi'i ledaenu â firws La Crosse [50]. Mae hyn yn dangos y gallai cystadleuaeth rhwng rhywogaethau a rhyngrywogaethau effeithio ar gymhwysedd fector yn y pen draw ac efallai na fydd yr effaith hon yn gwbl gysylltiedig â maint.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
3.2. Ffactorau Mosgito
Mae wedi bod yn amlwg ers blynyddoedd lawer bod rhai rhywogaethau mosgito yn annhebygol o drosglwyddo rhai firysau oherwydd rhwystr dianc gwybed sy'n atal lledaeniad [28,33,51]. Mae llawer o astudiaethau wedi ymchwilio i ba ffactorau mosgito sy'n cyfrannu at fodolaeth y rhwystr hwn, ond yn aml mae'n anodd gwahanu ffactorau mosgito oddi wrth ffactorau firaol oherwydd dangoswyd bod rhyngweithio'r genoteipiau yn bwysig [9]. Serch hynny, mae sawl agwedd ar ffisioleg mosgito wedi'u cysylltu â chyfrannu at rwystr dianc gwybed. Mae'r rhain yn cynnwys nodweddion ffisegol y mosgito fel strwythur lamina gwaelodol yn ogystal ag ymddygiad mosgito a mynegiant genynnau sy'n ymwneud ag imiwnedd neu brosesau ffisiolegol eraill.
Nodweddion ffisegol - trwch a strwythur lamina gwaelodol
Mae'r lamina gwaelodol yn fatrics allgellog wedi'i wehyddu'n dynn sy'n cael ei gyfrinachu gan gelloedd epithelial sy'n amgylchynu'r gwybedyn mosgito ac mae'n rhwystr mawr i haint a ledaenir. Am flynyddoedd, mae wedi drysu ymchwilwyr sut mae firysau'n llwyddo i basio trwy'r matrics hwn pan fo'r meintiau mandwll mesuredig yn llai na maint y mwyafrif o firysau [14]. Mae gwahaniaethau yn strwythur a thrwch lamina gwaelodol wedi'u cynnig i gyfrannu at wahaniaethau yng nghyfraddau dianc gwybed. Canfu un astudiaeth fod gwahaniaethau maethol yn arwain at fosgitos o wahanol feintiau a gwahanol drwch lamina gwaelodol [52]. Canfu'r awduron gyfraddau lledaenu uwch o'r firws La Crosse yn y mosgitos llai a oedd â laminâu gwaelodol teneuach a rhesymwyd y gallai'r gwahaniaeth hwn, yn rhannol, esbonio pam mae rhai mosgitos yn fectorau gwell. Fodd bynnag, nid yw astudiaethau eraill wedi canfod unrhyw gysylltiad rhwng trwch y lamina gwaelodol a dianc y gwybed. Astudiaeth a edrychodd ar ledaeniad DENV mewn straen labordy o Ae. ni chanfu albopictus gyda gwahaniaethau mewn trwch lamina gwaelodol unrhyw effaith ar ddihangfa gwybed firaol [53]. Mae astudiaethau eraill wedi canfod, ar ôl bwydo gwaed, bod trydylliadau yn ymddangos yn y lamina gwaelodol a allai hwyluso dianc gwybed [20,54]. Mae'n dal i gael ei weld a yw gwahaniaethau mewn tueddiad i'r trydylliadau hyn yn ffactor yn yr amrywioldeb o ran dianc gwybed.
Mynegiant genynnau imiwnedd
(i). llwybr RNAi
Darganfuwyd llwybr RNAi gyntaf yn C. elegans, lle canfuwyd yn annisgwyl y gallai RNA dwbl-sownd arwain at ddinistrio neu ormes trosiadol o mRNA gyda chyfatebolrwydd dilyniant [55]. Yn dilyn hynny, dangoswyd bod hyn yn bodoli mewn pryfed a'i fod yn cyfrannu'n fawr at yr ymateb gwrthfeirysol mewn mosgitos, gan gynnwys yn y gwybedyn [56-58]. Mae astudiaethau wedi darparu tystiolaeth gymhellol y gall y llwybr hwn chwarae rhan fawr o ran a fydd mosgito yn datblygu haint wedi'i ledaenu. Er enghraifft, dangoswyd pan gafodd yr ymateb RNAi ei leihau yn Ae. midgut aegypti trwy ddymchwel mynegiant o gydrannau llwybr RNAi pwysig yn benodol yn y midgut, roedd mwy o ledaenu SINV [59]. I'r gwrthwyneb, pan gafodd mosgitos eu peiriannu'n enetig i fynegi RNA ailadroddus gwrthdro sy'n deillio o DENV-2 yn y midgut, a ysgogodd ymateb RNAi midgut cynyddol, bu llai o haint a ledaenir [60]. Dylid nodi bod yr astudiaeth olaf hon wedi canfod bod llai o ddyblygu gwybed canfyddadwy pan newidiwyd y llwybr RNAi, y gellid ei ystyried yn rhwystr haint midgut; fodd bynnag, gan nad oedd yr arbrawf wedi'i gynllunio i rwystro mynediad i'r gwybedyn, ond yn hytrach i atal dyblygu firaol i lefelau sy'n ei gwneud yn annhebygol y bydd gwybed yn dianc, mae'n cael ei ystyried yn ein trafodaeth yma. Er bod yr astudiaethau hyn yn darparu tystiolaeth gymhellol o bwysigrwydd RNAi, mae angen i ni wybod a oes amrywiad naturiol yn y mynegiant neu ymarferoldeb cydrannau llwybr RNAi, ac a all hyn esbonio pam mae rhai mosgitos yn datblygu haint wedi'i ledaenu'n naturiol ac eraill ddim. Dengys tystiolaeth y gall cydrannau RNAi fel Dicer-2 amrywio yn eu mynegiant rhwng gwahanol fathau o rywogaethau mosgito ac y gallai'r mynegiant gwahaniaethol hwn gael effaith ar ganran y mosgitos sy'n datblygu heintiad wedi'i ledaenu [61,62]. Mae union faint o amrywiad yn y llwybr RNAi sy'n cyfrannu at ddihangfa gwybed a chymhwysedd fector yn faes sydd angen mwy o astudio.
(ii). Jak/STAT, llwybrau tollau ac IMD
Nid yw'r gweithgaredd gwrthfeirysol ym myd gwybedyn mosgitos wedi'i gyfyngu i RNAi, gan y dangoswyd bod sawl llwybr imiwnedd arall hefyd yn cael effeithiau gwrthfeirysol a gallent o bosibl effeithio ar ddihangfa gwybed. Mae'r rhain yn cynnwys y llwybrau Jak/Stat, Toll, ac IMD. Dangoswyd bod gan y llwybr Jak/Stat rôl mewn imiwnedd gwrthfeirysol cynhenid yn Drosophila ac mewn mosgitos [63,64]. Pan ddyfeisiwyd mosgitos i fod wedi cynyddu signalau Jak/Stat trwy or-fynegi Dome a Hop yn y corff braster a gwybed, arsylwyd mynychder is o haint DENV2 wedi'i ledaenu ond ni newidiwyd mynychder heintiad gwybed [65]. Mae rôl mynegiant gwahaniaethol o gydrannau llwybr Jak/Stat ymhlith poblogaethau mosgito gydag amrywiad mewn cyfraddau dianc gwybedyn i'w weld o hyd. Fodd bynnag, canfuwyd bod mynegiant genynnau yn y llwybr hwn wedi'i gynyddu mewn straenau mosgito sy'n agored i DENV ac yn anhydrin, a allai awgrymu na all y llwybr hwn ar ei ben ei hun esbonio rhwystr dianc gwybed [66]. Mae llwybr y Tollau yn rhaeadr signalau imiwnedd arall y dangoswyd ei fod yn bwysig mewn amddiffyniad imiwnedd cynhenid yn erbyn amrywiaeth o bathogenau, gan gynnwys bacteria a ffyngau gram-bositif [67]. Yn dilyn hynny dangoswyd ei fod yn chwarae rhan mewn amddiffyniad gwrthfeirysol mewn mosgitos [68-70]. Mae rhywfaint o dystiolaeth i awgrymu y gall lefel sylfaenol actifadu’r llwybr hwn amrywio rhwng mathau o Ae. aegypti gan y canfuwyd bod mynegiant cymharol REL1 yn wahanol mewn samplau corff cyfan o mosgitos sy'n deillio o faes yn erbyn mosgitos straen labordy a bod y poblogaethau mosgito hyn yn wahanol yn eu cyfraddau haint gwasgaredig gyda DENV [62]. Llwybr imiwnedd ychwanegol y dangoswyd bod ganddo rôl gwrthfeirysol yn Drosophila yw'r llwybr IMD [71]. Dangoswyd bod y llwybr hwn hefyd wedi'i newid ym myd gwybed mosgitos sydd wedi'u heintio â firaol [70]. Dylid ystyried sut mae newidiadau yn y llwybrau hyn yn ymwneud yn benodol â dianc gwybed yn y dyfodol.
(iii). Apoptosis a throsiant celloedd
Mae apoptosis yn fath o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu sy'n cael ei gadw'n fawr mewn anifeiliaid ac sydd wedi'i astudio'n helaeth mewn organebau model fel C. elegans, Drosophila, a llygod [72]. Mae apoptosis yn bwysig mewn datblygiad a chynnal meinwe, a gall aflonyddwch yn y broses arwain at wahanol gyflyrau clefyd [73,74]. Yn bwysig iawn ar gyfer y pwnc presennol, gwyddys hefyd fod gan y llwybr hwn rôl gwrthfeirysol ers blynyddoedd lawer [75,76]. Mae mecanweithiau craidd apoptosis yn ymddangos yn debyg mewn llawer o organebau. Un teulu o actorion pwysig yn y llwybr apoptotig yw'r caspasau, sef proteasau sy'n cynnwys cystein yn eu safle actif ac sy'n cael eu cynhyrchu ar ffurf anactif o'r enw procaspases. Mewn ymateb i ysgogiadau actifadu, mae proteinau addasydd yn rhwymo i brocaspasau cychwynwyr sy'n achosi agregu a holltiad ar weddillion asid aspartig, gan arwain at gynnydd sylweddol mewn gweithgaredd proteas. Mae'r cychwynnwr hollti, yn ei dro, yn actifadu caspasau effeithydd sy'n hollti targedau cellog ac yn y pen draw yn achosi marwolaeth celloedd [77]. Mae'r broses hon yn cael ei rheoleiddio'n fawr gan wahanol broteinau, un o'r teuluoedd pwysicaf yw'r teulu IAP neu atalydd apoptosis a ddarganfuwyd gyntaf mewn baculoviruses [78]; o ganlyniad, darganfuwyd homologau IAP mewn llawer o organebau gan gynnwys mamaliaid, C. elegans, pryfed ac eraill [79–82]. Mae proteinau IAP yn rhwymo i brocaspasau i atal actifadu a/neu rwymo i gaspasau actifedig i atal eu gweithred. Mae llawer o IAPs hefyd yn gweithredu fel ligasau ubiquitin ar gyfer caspasau a thargedau eraill. Mae grŵp arall o broteinau o'r enw antagonyddion IAP yn gweithio i atal gweithrediad yr IAPs, sy'n arwain at actifadu caspase a marwolaeth celloedd. Yn Drosophila, mae'r genynnau Reaper, grim, cryman, a chudd yn amgodio antagonists IAP. Er bod y proteinau hyn yn amrywiol, maent i gyd yn amgodio motiff rhwymo N-N-terminal IBM neu IAP sy'n cystadlu am rwymo caspase [83]. Ymdrechwyd i ddeall yn well y llwybr apoptotig yn Ae. mae aegypti wedi datgelu bod y llwybr craidd yn debyg yn gyffredinol i'r llwybr yn Drosophila melanogaster. Anodiad o'r Ae. Mae genom aegypti wedi nodi llawer o homologau o enynnau hysbys sy'n gysylltiedig â apoptosis yn Drosophila [82,84]. Caspases yr effeithydd pwysicaf mewn apoptosis yn Ae. ymddengys mai aegypti yw CASPS7 a CASPS8, sy'n homologaidd i DrICE a Dcp1 yn Drosophila. Mae'r caspasau effeithydd hyn yn cael eu gweithredu gan y cychwynnwr caspase AeDronc sydd, yn ei dro, yn cael ei actifadu gan y protein addasydd AeArk [85]. Mae AeIAP1 yn atal actifadu caspase, ac mae tawelu'r genyn hwn yn arwain at apoptosis digymell mewn celloedd mosgito a mosgitos [85,86]. Yr Ae. Mae genom aegypti hefyd yn amgodio'r antagonists IAP Michelob_x ac IMP, sydd â swyddogaethau pro-apoptotig [82,87,88]. Gwyddys bod apoptosis yn llwybr gwrthfeirysol sydd â goblygiadau o ran cymhwysedd fector mewn mosgitos. Fodd bynnag, rhagdybiwyd hefyd y gallai marwolaeth celloedd gormodol yn y gwybed greu agoriad y gall firysau ddianc drwyddo. Mae peth tystiolaeth yn awgrymu bod apoptosis gwybed yn amrywio ymhlith mosgitos gyda lefelau gwahanol o ddihangfa gwybed. Er enghraifft, dangosodd midguts o straen WNV-anhydrin C. pipiens pipiens dystiolaeth o apoptosis [89]. Yn ogystal, dangoswyd bod mynegiant genynnau caspase a genynnau eraill sy'n hanfodol i apoptosis wedi cynyddu mewn Ae. straenau mosgito aegypti sy'n anhydrin i DENV neu straenau mosgito sy'n dangos gwahanol raddau o rwystr dianc midgut [90,91]. Mae arbrofion wrth drin y broses apoptosis hefyd wedi awgrymu y gallai'r llwybr hwn effeithio ar ddihangfa gwybed. Er enghraifft, pan gafodd SINV ei beiriannu i fynegi protein Reaper yr antagonist IAP, collodd y firws y genyn a fewnosodwyd yn gyflym ar ôl haint Ae. aegypti, sy'n awgrymu bod mynegiant y genyn proapoptotig yn niweidiol iawn i ddyblygu firws [92]. Yn ogystal, mewn astudiaeth ddiweddar, fe wnaethom fewnosod medelwr yn y genom SINV mewn ffordd a ddyluniwyd i wella sefydlogrwydd y mewnosodiad, a arweiniodd at lawer llai o fosgitos yn datblygu gwybed a haint wedi'i ledaenu wrth fwydo gyda'r firws hwn o'i gymharu â rheolaethau [93 ]. Fodd bynnag, nid yw'r holl dystiolaeth yn awgrymu bod apoptosis yn niweidiol i ledaenu firaol. Canfu astudiaeth a brofodd effaith lleihau apoptosis trwy ddefnyddio RNAi i ddymchwel mynegiant y genyn Aedronc fod lledaeniad SINV wedi'i leihau mewn gwirionedd [94]. Yn ddiddorol, mae un grŵp wedi damcaniaethu y gallai'r canlyniadau hyn sy'n ymddangos yn groes i'w gilydd gael eu hesbonio gan y rôl y mae Aedronc yn ei chwarae mewn awtoffagy, a allai gefnogi atgynhyrchu firaol [95]. Maes ymchwil gweithredol yw sut mae cydbwysedd apoptosis a chynhyrchu celloedd yn y gwybedyn yn effeithio ar ddihangfa gwybed. Canfu astudiaeth ddiweddar fod DENV-dueddol Ae. roedd gan fosgitos aegypti genhedlaeth arafach o gelloedd newydd yn y midgut [96]. Fodd bynnag, dim ond ar heintiad yn y gwybed yr edrychodd yr astudiaeth hon ac nid oedd yn astudio haint wedi'i ledaenu, felly byddai angen astudio hyn ymhellach i bennu cysylltiad penodol â dianc gwybed.
Ymddygiad - ymddygiad bwydo
Ffactor sydd ond yn dechrau cael ei ystyried fel darn yn y pos o ddianc rhag gwybed yw rôl ymddygiad bwydo mosgito. Tra ar yr wyneb gall ymddangos nad oes cysylltiad rhwng y ddau, mae tystiolaeth ddiweddar yn awgrymu fel arall. Mewn astudiaethau labordy o gymhwysedd fector, mae mosgitos yn aml yn cael un pryd gwaed heintus. Fodd bynnag, nid yw hyn yn adlewyrchu ymddygiad naturiol mosgitos, gan y bydd mosgitos yn aml yn cymryd sawl pryd gwaed yn ystod un cylch gonotroffig. Mewn un astudiaeth, roedd 61% o Ae. Imbibed mosgitos aegypti yn y labordy ail bryd gwaed, yn aml o fewn 24 awr, a dangosodd 50% o fosgitos a ddaliwyd yn wyllt dystiolaeth o brydau gwaed lluosog [97]. Yn ddiweddar, mae ymchwilwyr wedi cyflwyno tystiolaeth y gallai'r ymddygiad hwn wella lledaeniad firaol o'r gwybed. Roedd Armstrong et al. canfuwyd pan Ae. Derbyniodd mosgitos aegypti bryd gwaed heintus sy'n cynnwys ZIKV ac yna pryd gwaed di-heintus dilynol, cynyddodd nifer y mosgitos sy'n datblygu haint wedi'i ledaenu [54]. Adroddodd yr un astudiaeth ganlyniadau tebyg ar gyfer Ae. aegypti a DENV, Ae. aegypti a CHIKV, ac Ae. albopictus a ZIKV. Gan ddefnyddio trefn fwydo debyg, mae Kantor et al. archwilio'r gwybedyn ar ôl ail fwydo nad yw'n heintus a chanfod y gellid dod o hyd i virions CHIKV ar ôl y pryd gwaed hwn y tu allan i'r gwybedyn ac y gellid eu gweld ar y lamina gwaelodol ar ochr yr hemocoel, tra bod mosgitos yn cael eu bwydo ag un heintus yn unig pryd gwaed, dim ond yn llinynnau'r lamina gwaelodol y gwelwyd virions [20]. Dangosodd astudiaeth arall y canfuwyd DENV4 mewn symiau uwch yn lamina gwaelodol midgut Ae. aegypti ar ôl rhoi ail bryd gwaed, gan effeithio o bosibl ar y tebygolrwydd o ledaenu firaol [21]. Yn y dyfodol, dylid ymchwilio i agweddau eraill ar ymddygiad mosgito mewn perthynas â diangiad gwybed, gan gynnwys cyfaint y pryd gwaed a nifer y prydau gwaed a bigwyd.
3.3. Ffactorau firaol
Atgynhyrchiad Midgut
Mae union rôl atgynhyrchu firws mewn dihangfa o feirws wedi cael ei drafod ac mae’n dal yn aneglur a oes angen atgynhyrchu gwybed ym mhob achos, neu a oes llwybr lledaenu allgellog (nad oes angen ei ddyblygu gan firws mewn celloedd gwybed) mewn rhai sefyllfaoedd. Roedd nifer o astudiaethau cynnar yn dogfennu ymddangosiad firysau yn yr hemolymff ar adegau cyn y gallent fod wedi cael amser i'w hailadrodd [98,99]. Arweiniodd hyn at y ddamcaniaeth y gallai firysau symud rhwng celloedd y gwybedyn. Daeth tystiolaeth bellach ar gyfer hyn o astudiaeth lle canfuwyd celloedd coch y gwaed o bryd gwaed yn hemocoel rhai mosgitos ar ôl bwydo [100]. Hefyd yn cefnogi'r syniad hwn mae arbrofion lle cafodd nanoronynnau o feintiau tebyg i arbofirysau eu bwydo i fosgitos a chanfuwyd yn ddiweddarach eu bod wedi gadael y gwybed [21,101]. Mae'r dystiolaeth hon yn awgrymu ei bod yn bosibl na fydd angen atgynhyrchu gwybed mawr ar gyfer lledaenu ym mhob achos. Fodd bynnag, mae nifer o astudiaethau eraill wedi dod i'r casgliad bod angen atgynhyrchu er mwyn dianc rhag gwybed yn effeithlon. Dangosodd astudiaethau lle cafodd llwybr RNAi yn y gwybedyn ei drin er mwyn gwella neu leihau dyblygu firws fod gostyngiad neu gynnydd cyfatebol yn yr haint a ledaenir, sy'n dangos bod graddau'r atgynhyrchu firws wedi dylanwadu ar ddihangfa gwybed [59,60]. Yn ogystal, pan ddefnyddiwyd gronynnau replicon GFP-mynegi VEEV a oedd yn gallu cael un rownd o haint yn unig i heintio mosgitos ar lafar, canfuwyd bod mynegiant GFP wedi'i gyfyngu i gelloedd yn y midgut [19]. Dangosodd ein hastudiaeth ddiweddar, lle defnyddiwyd lluniad SINV a oedd yn benodol â llai o allu i ddyblygu yn y gwybed, ostyngiad sylweddol yng nghanran yr Ae. mosgitos aegypti a ddatblygodd haint wedi'i ledaenu o'i gymharu â firysau rheoli [102]. Yn ddiddorol, roedd canran fach o fosgitos a ddatblygodd haint wedi'i ledaenu gyda'r lluniad hwn, ond bydd angen mwy o ymchwilio i benderfynu a allai llwybr rhynggellog a ddefnyddir yn aml fodoli. Mae rhai ymchwilwyr wedi damcaniaethu y gallai fod angen i firws gyrraedd lefel trothwy i ddianc o'r gwybed ac mae sawl astudiaeth (a ddisgrifir isod) wedi darparu tystiolaeth i gefnogi hyn. Astudiaethau a wnaed gyda firws enseffalitis ceffylaidd y Gorllewin (WEEV) mewn mosgitos Culex a ZIKV yn Ewrop Ae. Daeth mosgitos albopictus i'r casgliad bod yn rhaid cyrraedd lefel gwybedyn penodol er mwyn dianc [34,103]. Fodd bynnag, mae astudiaethau eraill wedi gwrthbrofi'r syniad hwn, gan gynnwys un sy'n defnyddio DENV yn Ae. aegypti [104,105]. Ni chanfu ein hastudiaeth ddiweddar ychwaith dystiolaeth o gydberthynas rhwng titer gwybed uchel a thitr carcas uchel, ac ni chanfuom ychwaith fod titer gwybed yn rhagfynegydd arbennig o dda o haint a ledaenir [102]. Yn gyffredinol, mae ymchwil wedi dangos y gall lefel atgynhyrchu gwybed firws fod yn elfen bwysig o ddihangfa gwybed mewn rhai sefyllfaoedd, ond gall chwarae llai o rôl neu ddim rôl mewn achosion eraill.
Amrywiaeth firaol a chyfradd gwallau atgynhyrchu
Mae llawer o dystiolaeth bod y gwybed yn dagfa sylweddol i amrywiaeth genetig arbofeirws [106–108]. Amcangyfrifodd un astudiaeth, mewn mosgitos a gafodd eu bwydo â dos uchel o VEEV, fod nifer y firysau a oedd yn heintio'r gwybedyn ar gyfartaledd tua 1200, tra bod nifer y firysau a oedd yn dianc o'r gwybedyn yn ddim ond tua 50 [107]. Mae'r astudiaethau hyn yn codi cwestiwn pwysig: a yw cael amrywiaeth firaol uchel yn fantais i oresgyn y dagfa dianc gwybed? Mae bron pob arboviruses yn firysau RNA gyda chyfraddau treiglo uchel [109]. Mae ymchwilwyr wedi bod â diddordeb mewn penderfynu a yw gostwng y gyfradd treiglo yn arwain at lai o amrywiaeth ac felly llai o allu i oresgyn heriau dianc gwybed, ac i'r gwrthwyneb, os oes mantais, i gynyddu'r gyfradd treiglo. Dangosodd un astudiaeth fod mwtaniad polymeras a gynyddodd ffyddlondeb atgynhyrchu CHIKV wedi arwain at ostyngiad mewn titerau mewn meinweoedd a ledaenir ond datblygodd nifer tebyg o fosgitos haint wedi'i ledaenu o'i gymharu â haint math gwyllt [110]. Un casgliad posibl y gellir ei dynnu o'r astudiaeth hon yw y gallai llai o amrywiaeth fod wedi arwain at leihad yn nifer y gwyrion sy'n gallu lledaenu o'r gwybed. Canfu astudiaeth arall a ddefnyddiodd mutants atgynhyrchu ffyddlondeb uchel o VEEV fod cyfraddau lledaenu wedi gostwng yn sylweddol [111]. Yn ddiddorol, canfu'r un astudiaeth fod treigladau ffyddlondeb isel, a gynyddodd y gyfradd treiglo ac amrywiaeth firaol, hefyd yn lleihau'r gyfradd lledaenu [111]. Mae'n bosibl y gellir priodoli hyn i'r croniad cynyddol o dreigladau niweidiol. Y neges tecawê o'r astudiaethau hyn yw ei bod hi'n debygol bod cyfradd gwallau RNA polymeras firaol eisoes wedi'i hoptimeiddio trwy esblygiad i sicrhau'r llwyddiant firws mwyaf posibl. Mae astudiaethau a gynhaliwyd heb ddefnyddio amrywiadau mutator hefyd wedi awgrymu pwysigrwydd amrywiaeth enetig firaol wrth ledaenu. Er enghraifft, canfu un astudiaeth fod SLEV a oedd wedi'i basio'n gyfresol mewn celloedd C6/36 yn dangos llai o amrywiaeth genetig o'i gymharu â firws heb ei drosglwyddo, a phan gafodd y firws a oedd wedi'i basio ei fwydo i fosgitos, bu gostyngiad yn yr haint a ledaenir [112]. Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y gall newidiadau sy'n effeithio ar amrywiaeth firaol o fewn y gwybed newid nifer neu allu'r firion sy'n dianc o'r gwybed.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Cyd-heintio
O ran natur, mae rhai rhywogaethau mosgito yn aml yn poblogi ardaloedd lle mae nifer neu lawer o wahanol arbofirysau, parasitiaid a bacteria sy'n achosi clefydau hefyd yn cylchredeg. Mewn mosgitos sydd wedi'u heintio ar y cyd â chyfuniad o bathogenau, mae angen gwybod sut mae'r rhyngweithiadau cymhleth hyn yn effeithio ar ledaenu gwybed. Gall llyngyr filaraidd achosi clefydau difrifol mewn pobl ac anifeiliaid, ac fel arboviruses, mae angen fector pryfed arnynt i gwblhau eu cylch bywyd. Mae'r nematodau hyn yn cylchredeg mewn rhannau o Asia, Affrica, a De America [113] a all hefyd gynnal arbofeirysau endemig. Mae ymchwil gyda nifer o firysau wedi dangos y gall amlyncu microfilariae mosgito wella lledaeniad arboviral o'r gwybed [114-116]. Credir mai'r rheswm am hyn yw bod y microfilariae yn tyllu tyllau yn y gwybedyn mosgito, gan ganiatáu dianc cyflymach a gwell i'r hemocoel. Ategir hyn gan astudiaeth a ganfu fod cyfraddau lledaenu CHIKV wedi cynyddu mewn mosgitos a gydweddwyd â Dinofilaria immitis microfilariae, ac roedd hyn yn cydberthyn â thyllau yn yr epitheliwm midgut a gynhyrchwyd gan y microfilariae [115]. Yn ddiweddar, darganfuwyd efallai na fydd lledaeniad firaol yn cael ei wella trwy ddianc trwy'r tyllau hyn yn unig ond yn hytrach y gall firysau gael eu cludo ar draws epitheliwm y gwybed gan y microfilariae. Pan gafodd Brugi malayi microfilariae eu deor ag EEEV neu VEEV ac yna eu golchi'n helaeth a'u defnyddio i heintio mosgitos, roedd llawer o fosgitos yn dal i gael eu heintio â'r firysau [117]. Mae hyn yn awgrymu y gall y firysau lynu wrth y microfilariae neu eu cludo mewn rhyw ffordd arall. Y pryder yw y gallai hyn arwain at fwy o westeion â heintiadau cymhleth gyda pharasitiaid a firysau ac y gallai anwybyddu mater parasitiaid beryglu ymdrechion i ddileu clefyd arboviral. Er bod cyd-heintio â mwydod ffilarial wedi cynyddu lledaeniad arbofeirws, mae'n ymddangos bod cyd-heintio ag arbofirysau eraill yn cael effaith niwtral neu negyddol ar ledaenu. Amlygiad cydamserol o Ae. arweiniodd mosgitos aegypti i gyfuniadau amrywiol o CHIKV, ZIKV, a DENV-2 at fawr ddim gwahaniaeth mewn lledaenu o gymharu â mosgitos heintiedig unigol [118,119]. Yn yr un modd, nid oedd amlygiad dilyniannol i CHIKV a ZIKV yn effeithio ar gyfraddau lledaenu, er bod cyfraddau trosglwyddo wedi cynyddu [120]. Mae'n ymddangos bod achosion o gyd-heintiau arbofeirws yn cael effaith negyddol ar ledaenu, oherwydd canfuwyd bod SINV yn gostwng cyfraddau heintio a lledaenu DENV-4 yn Ae. albopictus [121]. Yn ddiddorol, gall heintiad mosgito â flaviviruses sy'n benodol i bryfed hefyd gael effaith negyddol ar ledaenu firws. Canfuwyd bod firws asiant ffiwsio celloedd (CFAV) yn lleihau'r gyfradd lledaenu a'r titer lledaenu o DENV-1 a'r titer lledaenu o ZIKV yn Ae. aegypti [122]. Ymhellach, canfuwyd hefyd fod Culex flavivirus (CxFV) yn effeithio ar ledaenu WNV 7 diwrnod ar ôl yr haint; fodd bynnag, gwasgarodd y gwahaniaeth hwn 14 diwrnod [123]. Bydd cyd-haint firaol, yn enwedig gyda firysau sy'n benodol i bryfed, yn bwysig i'w ddeall yn well yn y dyfodol.
Dos Feirws
Mae tystiolaeth sydd ar gael yn awgrymu y gall dosau firaol effeithio ar rwystrau dianc gwybed weithiau. Gellir goresgyn rhwystr sy'n ddibynnol ar ddos trwy gynyddu'r dos o'r firws i lefel a allai fod yn bosibl neu na fydd yn bosibl ei chyrraedd mewn lleoliadau naturiol. Yn hytrach na rhywfaint o anghydnawsedd sylfaenol rhwng y firws a'r fector, gall rhwystr sy'n ddibynnol ar ddos fod oherwydd ffactor fel ymateb imiwn y mosgito, a allai gael ei lethu gan ddos mwy o firws. Mae Khoo et al. cefnogi'r syniad hwn mewn astudiaeth a oedd yn ymhlygu'r llwybr RNAi wrth gyfrannu at rwystr dianc gwybed sy'n ddibynnol ar ddos SINV yn Ae. aegypti [59]. Mae'r gallu i oresgyn rhwystr dianc gwybed trwy gynyddu'r dos firws yn syml hefyd wedi'i ddangos yn WEEV a Culex tarsalis [34,124], ZIKV, ac Ae. aegypti [125], a CHIKV yn Ae. aegypti [126]. Mae deall a yw rhwystr yn dibynnu ar ddos a'r ystod o titers firaol y gall fector ddod ar eu traws mewn pryd gwaed naturiol yn bwysig er mwyn deall cymhwysedd fector.
4. Casgliadau
Mae’n amlwg na ellir priodoli dihangfa gwybed i un ffactor, ond ni ddylai hynny ein hannog i beidio â cheisio deall popeth a allwn am y broses enigmatig hon. Gallai gwell dealltwriaeth o ddihangfa gwybed arwain at ddulliau newydd posibl o atal heintiad fector; er enghraifft, trwy beirianneg enetig gyda'r nod o wella llwybrau imiwnedd mewn meinweoedd mosgito critigol neu hyd yn oed o bosibl trwy drin mosgitos â firysau sy'n benodol i bryfed. Gallai'r ddealltwriaeth hon hefyd arwain at well rhagfynegiadau o achosion o goed-offeirol yn y dyfodol. Os ydym yn gwybod sut mae'r amgylchedd, y mosgito a'r firws yn dod at ei gilydd i hybu dianc rhag gwybed, efallai y byddwn yn deall yn well pryd mae'r achos sylweddol nesaf yn debygol o ddigwydd a gwella ein paratoadau.
Cyfeiriadau
1. PWY. Chikungunya a Dengue yng Nghefnfor India De-orllewin. PWY - Parodrwydd Argyfyngau, Ymateb: Newyddion Achosion o Glefydau. Ar gael ar-lein: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2006_03_17-cy (cyrchwyd ar 24 Ionawr 2023).
2. Bhatt, S.; Gething, PW; Brady, IO; Messina, YH; Farlow, AW; Moyes, CL; Drake, JM; Brownstein, JS; Hoen, AG; Sankoh, O.; et al. Dosbarthiad Byd-eang a Baich Dengue. Natur 2013, 496, 504–507. [CrossRef] [PubMed]
3. Sefydliad Iechyd Pan-Americanaidd/Sefydliad Iechyd y Byd. Diweddariad Epidemiolegol Crynodeb o Sefyllfa'r Dwymyn Felen yn America; Sefydliad Pan Iechyd / Sefydliad Iechyd y Byd: Washington, DC, UDA, 2018.
4. Fauci, UG; Morens, Firws DM Zika yn America - Bygythiad Arbofeirws Arall. N. Saesneg. J. Med. 2016, 374, 601–604. [CrossRef] [PubMed]
5. Liu-Helmersson, J.; Quam, M. ; Wilder-Smith, A.; Stenlund, H.; Ebi, K. ; Massad, E. ; Rocklöv, J. Newid Hinsawdd ac Aedes Fectorau: Rhagamcanion 21ain Ganrif ar gyfer Trawsyrru Dengue yn Ewrop. EBioMeddygaeth 2016, 7, 267–277. [CrossRef] [PubMed]
6. Ryan, SJ; Carlson, CJ; Mordecai, EA; Johnson, LR Ehangu Byd-eang ac Ailddosbarthu Risg Trosglwyddo Feirws a Gludir Aedes gyda Newid Hinsawdd. PLoS Negl. Trop. Dis. 2019, 13, e0007213. [CrossRef]
7. Canolfannau ar gyfer Rheoli ac Atal Clefydau. Mosgitos yn yr Unol Daleithiau|Mosgitos|CDC. Ar gael ar-lein: https://www. cdc.gov/mosquitoes/about/mosquitoes-in-the-us.html (cyrchwyd ar 30 Mawrth 2022).
8. Myles, KM; Pierro, DJ; Olson, KE Cymhariaeth o Botensial Trosglwyddo Dau Feirws Sindbis Nodedig yn Enetig Ar ôl Heintiau Llafar Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomol. 2004, 41, 95–106. [CrossRef]
9. Lambrechts, L.; Chevillon, C.; Albright, RG; Thaisomboonsuk, B.; Richardson, JH; Jarman, RG; Scott, TW Penodoldeb Genetig a'r Potensial ar gyfer Addasiad Lleol rhwng Firysau Dengue a Fectorau Mosgito. BMC Evol. Biol. 2009, 9, 160. [CrossRef]
10. Tsetsarkin, KA; Vanlandingham, DL; McGee, CE; Higgs, S. Mae Treiglad Sengl mewn Feirws Chikungunya yn Effeithio ar Benodoldeb Fector a Photensial Epidemig. PLoS Pathog. 2007, 3, 1895–1906. [CrossRef]
11. Tsetsarkin, KA; McGee, CE; Higgs, S. Chikungunya Nid yw Addasiad Feirws i Mosgitos Aedes albopictus yn Cydberthyn â Chaffael Dibyniaeth Colesterol neu Leihad o Drothwy PH ar gyfer Adwaith Cyfuno. Firol. J. 2011, 8, 376. [CrossRef]
12. Thiberville, DC; Moyen, N.; Dupuis-Maguiraga, L.; Nougairede, A. ; Gould, EA; Roques, P.; de Lamballerie, X. Twymyn Chikungunya: Epidemioleg, Syndrom Clinigol, Pathogenesis a Therapi. Antivir. Res. 2013, 99, 345–370. [CrossRef]
13. Franz, AWE; Kantor, AC; Passarelli, AL; Clem, RJ Rhwystrau Meinwe rhag Haint Arbofeirws mewn Mosgitos. Firysau 2015, 7, 3741–3767. [CrossRef]
14. Houk, EJ; Hardy, JL; Chile, AG Athreiddedd Lamina Gwaelodol y Midgut yn y Mosgito, Culex tarsalis Coquillett (Insecta, Diptera). Acta Trop. 1981, 38, 163–171. [PubMed]
15. Bowers, DF; Abell, BA; Brown, Dyblygiad DT a Thropiaeth Meinwe o'r Alphavirus Sindbis yn y Mosquito Aedes albopictus. Firoleg 1995, 212, 1–12. [CrossRef] [PubMed]
16. Girard, LlI; Klingler, KA; Higgs, De-orllewin y Nîl Lledaenu Feirws a Thropismau Meinwe mewn Culex pipiens quinquefasciatus sydd wedi'u Heintio ar y Geg. Fector Wedi'i Gludo Dis Zoonotic. 2004, 4, 109–122. [CrossRef]
17. Miller, BR; Mitchell, CJ; Ballinger, ME Replication, Tropismau Meinwe a Throsglwyddo Feirws Twymyn Felen yn Aedes albopictus. traws. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1989, 83, 252–255. [CrossRef] [PubMed]
18. Salazar, MI; Richardson, JH; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Beaty, BJ Dengue Math o Feirws 2: Dyblygiad a Thropismau mewn Mosgitos Aedes aegypti Heintiedig ar y Geg. BMC Microbiol. 2007, 7, 9. [CrossRef] [PubMed]
19. Romoser, WS; Wasieloski, LP; Pushko, P.; Kondig, YH; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Ludwig, GV Tystiolaeth ar gyfer Cynhwysion Lledaenu Arbofeirws o'r Mosgito (Diptera: Culicidae) Midgut. J. Med. Entomol. 2004, 41, 467–475. [CrossRef]
20. Kantor, AC; Grant, DG; Balaraman, V. ; Gwyn, TA; Franz, Dadansoddiad Uwchstrwythurol AWE o Ledaeniad Feirws Chikungunya o Midgut Mosgito'r Dwymyn Felen, Aedes aegypti. Firysau 2018, 10, 571. [CrossRef]
21. Cui, Y. ; Grant, DG; Lin, J. ; Yu, X. ; Franz, AWE Zika Feirws Mae Lledaeniad Feirws o Midgut Aedes aegypti yn cael ei Hwyluso gan Addasiad Strwythurol o Lamina Gwaelodol y Midgut yn sgil Bloodmeal. Firysau 2019, 11, 1056. [CrossRef]
22. Gwehydd, SC; Scott, TW; Lorenz, LH; Lerdthusnee, K.; Romoser, WS Newidiadau Pathologig sy'n Gysylltiedig â Togafeirws yng Nghanol Fector Mosgito Naturiol. J. Firol. 1988, 62, 2083–2090. [CrossRef]
23. Lerdthusnee, K. ; Romaser, WS; Faran, ME; Dohm, DJ Rift Valley Fever Virus yn y Cardia of Culex pipiens: Imiwnedd i Astudiaeth Gemegol ac Uwchstrwythurol. Yn. J. Trop. Med. Hyg. 1995, 53, 331–337. [CrossRef]
24. Romaser, WS; Faran, ME; Bailey, CL Llwybr Lledaenu Arbofeirws Newydd ei Gydnabod o'r Mosgito (Diptera: Culicidae) Midgut. J. Med. Entomol. 1987, 24, 431–432. [CrossRef] [PubMed]
25. Engelhard, EK; Kam-Morgan, LNW; Washburn, JO; Volkman, LE Y System Traceal Pryfed: Cwndid ar gyfer Lledaeniad Systemig Awtograffa Californica M Firws Polyhedrosis Niwclear. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 1994, 91, 3224–3227. [CrossRef] [PubMed]
26. Modd, JC; Mae Passarelli, Ffactor Twf Fibroblast Feirysol AL, Matrix Metalloproteases, a Caspases yn Gysylltiedig â Gwella Heintiau Systemig gan Baculoviruses. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2010, 107, 9825–9830. [CrossRef] [PubMed]
27. Romaser, WS; Turell, MJ; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Dohm, D.; Ludwig, G.; Wasieloski, L. Pathogenesis o Feirws Twymyn Dyffryn Hollt mewn Mosgitos - Cwndidau Traceal a'r Lamina Sylfaenol fel Rhwystr All-Gellog. Arch. Firol. Suppl. 2005, 19, 89–100. [CrossRef]
28. Paulson, SL; Grimstad, Cysylltiadau Cyhoeddus; Craig, GB Midgut a Rhwystrau Chwarren Poer i Ledaeniad Feirws La Crosse mewn Mosgitos o Grŵp Aedes triseriatus. Med. milfeddyg. Entomol. 1989, 3, 113–123. [CrossRef] [PubMed]
29. Hartman, DA; Bergren, NA; Kondash, T.; Schlatmann, W.; Webb, CT; Kading, RC Tueddiad a Rhwystrau i Heintio Mosgitos Colorado gyda Firws Twymyn Dyffryn Hollt. PLoS Negl. Trop. Dis. 2021, 15, e0009837. [CrossRef]
30. Bennett, KE; Olson, KE; Muñoz, MdL; Fernandez-Salas, I.; Farfan-Ale, JA; Higgs, S.; Du IV, toiled; Beaty, BJ Amrywiad mewn Cymhwysedd Fector ar gyfer Feirws Dengue 2 ymhlith 24 Casgliad o Aedes aegypti o Fecsico a'r Unol Daleithiau. Yn. J. Trop. Med. Hyg. 2002, 67, 85–92. [CrossRef]
31. Boromisa, RD; Grayson, MA Trosglwyddiad Llafar o Feirws Jamestown Canyon gan Aedes Provocans Mosgitos o Ogledd-ddwyrain Efrog Newydd. J. Am. Mosg. Cymdeithas Rheoli. 1991, 7, 42–47.
32. Khoo, CC; Doty, JB; Cynnal, NL; Olson, KE; Franz, AW Ynysu Midgut Dianc Mutants o Dau Genoteip Americanaidd Dengue 2 Feirws o Aedes aegypti. Firol. J. 2013, 10, 257. [CrossRef]
33. Turell, MJ; Linthicum, KJ; Patrician, ALl; Davies, FG; Kairo, A.; Bailey, CL Fector Cymhwysedd Rhywogaethau Mosgito Affricanaidd Dethol (Diptera: Culicidae) ar gyfer Feirws Twymyn Dyffryn Hollt. J. Med. Entomol. 2008, 45, 102–108. [CrossRef]
34. Kramer, LD; Hardy, JL; Gwasgwr, SB; Houk, EJ Rhwystrau Lledaenu ar gyfer Feirws Enseffalomyelitis Ceffylau Gorllewinol yn Culex tarsalis Heintiedig ar ôl Amlyncu Dosau Feirol Isel. Yn. J. Trop. Med. Hyg. 1981, 30, 190–197. [CrossRef] [PubMed]
35. Dohm, DJ; O'Guinn, ML; Turell, MJ Effaith Tymheredd Amgylcheddol ar Allu Culex pipiens (Diptera: Culicidae) i Drosglwyddo Feirws Gorllewin Nîl. J. Med. Entomol. 2002, 39, 221–225. [CrossRef] [PubMed]
36. Richards, SL; Mores, CN; Arglwydd, CC; Tabachnick, WJ Effaith Tymheredd Deori Anghyfannol ac Amlygiad Feirws ar Gymhwysedd fector Culex pipiens quinquefasciatus Say (Diptera: Culicidae) ar gyfer Feirws Gorllewin y Nîl. Disg Milhaint a Gludir gan Fector. 2007, 7, 629–636. [CrossRef] [PubMed]
37. Alto, BW; Bettinardi, D. Tymheredd, a Haint Feirws Dengue mewn Mosgitos: Effeithiau Annibynnol ar Gamau Anaeddfed ac Oedolion. Yn. J. Trop. Med. Hyg. 2013, 88, 497–505. [CrossRef] [PubMed]
38. Mbaika, S.; Lutomiah, J.; Chepkorir, E.; Mulwa, F. ; Khayeka-Wandabwa, C.; Tigoi, C. ; Oyoo-Okoth, E.; Mutisya, J.; Ng'Ang'A, Z.; Sang, R. Vector Cymhwysedd Aedes aegypti wrth Drosglwyddo Feirws Chikungunya: Effeithiau a Goblygiadau Tymheredd Deori Anghynhenid ar Gyfraddau Lledaenu a Heintiau. Firol. J. 2016, 13, 114. [CrossRef]
39. Richards, SL; Arglwydd, CC; Pesko, K. ; Tabachnick, WJ Ffactorau Amgylcheddol a Biolegol sy'n Dylanwadu ar Culex pipiens Quinque fasciatus Say (Diptera: Culicidae) Cymhwysedd Fector ar gyfer Feirws Enseffalitis Saint Louis. Yn. J. Trop. Med. Hyg. 2009, 81, 264–272. [CrossRef] [PubMed]
40. Kilpatrick, AC; Meola, MA; Moudy, RM; Kramer, Tymheredd LD, Geneteg Feirol, a Throsglwyddo Feirws Gorllewin Nîl gan Culex pipiens Mosgitos. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000092. [CrossRef]
41. Westbrook, CJ; Reikind, MH; Pesko, KN; Greene, KE; Lounibos, LP Tymheredd Amgylcheddol Larfal a thueddiad Aedes albopictus Skuse (Diptera: Culicidae) i Firws Chikungunya. Disg Milhaint a Gludir gan Fector. 2010, 10, 241–247. [CrossRef]
42. Muturi, EJ; Blacksear, M. ; Montgomery, A. Tymheredd a Dwysedd-Dibynnol Effeithiau Amgylchedd Larfal ar Aedes aegypti Cymhwysedd ar gyfer Alfffeirws. J. Vector Ecol. 2012, 37, 154–161. [CrossRef]
43. Knecht, H. ; Richards, A.S.; Balanay, J.; Gwyn, A. Effaith Oedran Mosgitos a Phryfleiddiad Amlygiad ar Tueddiad Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) i Haint â Virus Zika. Pathogenau 2018, 7, 67. [CrossRef]
44. Richards, SL; Gwyn, AV; Balanay, JAG Potensial ar gyfer Amlygiad Pryfleiddiad Islethal i Gymhwysedd Fector Effaith Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) ar gyfer Firysau Dengue a Zika. Res. Cynrychiolydd Trop. Med. 2017, 8, 53–57. [CrossRef] [PubMed]
45. Muturi, EJ; Kim, C.-H.; Alto, BW; Berenbaum, MR; Schuler, MA Larfal Straen Amgylcheddol Yn Newid Cymhwysedd Aedes aegypti ar gyfer Feirws Sindbis. Trop. Med. Int. Iechyd 2011, 16, 955–964. [CrossRef] [PubMed]
46. Muturi, EJ; Alto, BW Larval Tymheredd Amgylcheddol a Phryfleiddiad Cymhwysedd Alter Aedes aegypti ar gyfer Arboviruses. Disg Milhaint a Gludir gan Fector. 2011, 11, 1157–1163. [CrossRef] [PubMed]
47. Fernandes, KM; Tomé, HVV; Miranda, FR; Gonçalves, LlC; Pascini, teledu; Serrão, JE; Martins, GF Aedes aegypti Larfae Wedi'i Drin â Spinosad Cynhyrchu Oedolion gyda Midgut Wedi'i Ddifrodi a Llai o Fecundity. Cemosffer 2019, 221, 464–470. [CrossRef]
48. Moltini-Conclois, I. ; Stalinski, R.; Tetreau, G. ; Després, L.; Lambrechts, L. Larfal Amlygiad i'r Pryfleiddiad Bacteraidd Bti yn Gwella Dengue Feirws Tueddiad Mosgitos Aedes aegypti Oedolion. Pryfed 2018, 9, 193. [CrossRef]
49. Alto, BW; Lounibos, LP; Higgs, S.; Juliano, SA Mae Cystadleuaeth Larfal yn Effeithio'n Wahanol ar Haint Arbofeirws mewn Mosgitos Aedes. Ecoleg 2005, 86, 3279–3288. [CrossRef] [PubMed]
50. Bevins, Mosgitos Ymledol SN, Cystadleuaeth Larfal, ac Effeithiau Anuniongyrchol ar Gymhwysedd Fector Rhywogaethau Mosgito Brodorol (Diptera: Culicidae). Biol. Goresgyniadau 2008, 10, 1109–1117. [CrossRef]
51. Bennett, KE; Beaty, BJ; Du, Toiled Detholiad o D2S3, straen Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) gyda Tueddiad Llafar Uchel i Feirws Dengue 2 a D2MEB, Straen gyda Rhwystr Midgut i Ddihangfa Dengue 2. J. Med. Entomol. 2005, 42, 110–119. [CrossRef]
52. Grimstad, Cysylltiadau Cyhoeddus; Walker, ED Aedes triseriatus (Diptera: Culicidae) a Firws La Crosse. IV. Mae Amddifadedd Maethol o Larfâu yn Effeithio ar Rwystrau Oedolion rhag Heintiad a Throsglwyddo. J. Med. Entomol. 1991, 28, 378–386. [CrossRef]
53. Thomas, AG; Wu, WK; Verleye, D.; Rai, KS Midgut Trwch Lamina Gwaelodol a Dengue-1 Cyfraddau Lledaenu Feirws mewn Straen Labordy o Aedes albopictus (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomol. 1993, 30, 326–331. [CrossRef]
54. Armstrong, PM; Ehrlich, HY; Magalhaes, T.; Miller, MR; Conwy, PJ; Bransfield, A.; Misencik, MJ; Gloria-Soria, A.; Warren, JL; Andredis, TG; et al. Mae Prydau Gwaed Dilynol yn Gwella Lledaeniad Feirws o fewn Mosgitos ac yn Cynyddu Potensial Trosglwyddo. Nat. Microbiol. 2020, 5, 239–247. [CrossRef] [PubMed]
55. Tân, A. ; Xu, S.; Trefaldwyn, MK; Kostas, SA; Gyrrwr, SE; Mello, CC Ymyrraeth Genetig Cryf a Phenodol gan RNA Llinyn Dwbl yn Caenorhabditis Elegans. Natur 1998, 391, 806–811. [CrossRef] [PubMed]
56. Blair, CD Mosquito RNAi A yw'r Prif Lwybr Imiwnedd Cynhenid yn Rheoli Haint a Throsglwyddo Arbofeirws. Microbiol y dyfodol. 2011, 6, 265–277. [CrossRef] [PubMed]
57. Campbell, CL; Keene, KM; Brackney, DE; Olson, KE; Blair, CD; Wilusz, J.; Foy, BD Aedes aegypti Yn Defnyddio Ymyrraeth RNA mewn Amddiffyniad yn erbyn Haint Feirws Sindbis. BMC Microbiol. 2008, 8, 47. [CrossRef]
58. Sanchez-Vargas, I.; Scott, JC; Poole-Smith, BK; Franz, AWE; Rie Barbosa-Solomieu, V.; Wilusz, J.; Olson, KE; Blair, CD Dengue Feirws Math 2 Mae Heintiau Aedes aegypti yn cael eu Modylu gan Lwybr Ymyrraeth RNA y Mosgito. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000299. [CrossRef]
59. Khoo, CC; Piper, J.; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Franz, AW Mae Llwybr Ymyrraeth RNA yn Effeithio ar Haint Midgut- Rhwystrau Dianc ar gyfer Feirws Sindbis yn Aedes aegypti. BMC Microbiol. 2010, 10, 130. [CrossRef]
60. Franz, AWC; Sanchez-Vargas, I.; Adelman, ZN; Blair, CD; Beaty, BJ; James, AA; Olson, KE Engineering RNA Ymyrraeth Ymwrthedd i Math 2 Feirws Dengue yn Aedes a Addaswyd yn Enetig aegypti. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2006, 103, 4198–4203. [CrossRef]
61. Bonizzoni, M. ; Dunn, WA; Campbell, CL; Olson, KE; Marinotti, O.; James, AA Straen Amrywiad yn Nhrawsgrifiad y Fector Twymyn Dengue, Aedes aegypti. Genynnau G3|Genomau|Genet. 2012, 2, 103–114. [CrossRef]
62. Carvalho-Leandro, D.; Ayres, CFJ; Guedes, DRD; Suesdek, L.; Melo-Santos, MAV; Oliveira, CF; Cordeiro, MT; Regis, LN; Marques, ET; Gil, LH; et al. Amrywiadau Trawsgrifiad Imiwnedd ymhlith Poblogaethau Aedes aegypti sydd â Tueddiad Nodedig i Seroteip Feirws Dengue 2. Acta Trop. 2012, 124, 113–119. [CrossRef]
63. Dostert, C. ; Jouanguy, E.; Irving, P.; Troxler, L.; Galiana-Arnoux, D.; Hetru, C. ; Hoffmann, JA; Imler, JL Mae Llwybr Signalau Jak-STAT Yn Angenrheidiol ond Ddim yn Ddigonol ar gyfer Ymateb Gwrthfeirysol Drosophila. Nat. Imiwnol. 2005, 6, 946–953. [CrossRef]
64. Souza-Neto, JA; Sim, S.; Dimopoulos, G. Swyddogaeth Warchodedig Esblygiadol y Llwybr JAK-STAT mewn Amddiffyn Gwrth-Dengue. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2009, 106, 17841–17846. [CrossRef] [PubMed]
65. Jupatanakul, N.; Sim, S.; Angleró-Rodríguez, YI; Souza-Neto, J.; Das, S.; Poti, KE; Rossi, SL; Bergren, N.; Vasilakis, N.; Dimopoulos, G. Peirianneg Aedes aegypti JAK/STAT Llwybr-Imiwnedd Cyfryngol i Feirws Dengue. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017, 11, e0005187. [CrossRef] [PubMed]
66. Behura, SK; Gomez-Machorro, C.; Debruyn, B. ; Lovin, DD; Harker, BW; Romero-Severson, J.; Mori, A. ; Severson, DW Dylanwad Genoteip Mosgito ar Ymateb Trawsgrifiadol i Haint Feirws Dengue. Funct. Cyfanrif. Genom. 2014, 14, 581–589. [CrossRef] 6
7. Hoffmann, JA Ymateb Imiwnedd Drosophila. Natur 2003, 426, 33–38. [CrossRef] [PubMed]
68. Ramirez, JL; Dimopoulos, G. Mae'r Llwybr Signalau Imiwnedd Tollau Rheoli yn Cadw Amddiffynfeydd Gwrth-Dengue ar draws Amrywiol Ae. Straen aegypti ac yn erbyn Seroteipiau Feirws Lluosog Dengue. Dev. Cyf. Imiwnol. 2010, 34, 625–629. [CrossRef] [PubMed]
69. Xi, Z. ; Ramirez, JL; Dimopoulos, G. Mae Llwybr Tollau Aedes aegypti yn Rheoli Haint Feirws Dengue. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000098. [CrossRef]
70. Sanders, AD; Cyntedd, BD; Evans, AC; Ross, LS; Beaty, BJ; Olson, KE; Gill, Feirws SS Sindbis yn Ysgogi Prosesau Trafnidiaeth ac yn Newid Mynegiant o Genynnau Llwybr Imiwnedd Cynhenid ym Mhenbyd y Fector Clefyd, Aedes aegypti. Biocemeg Pryfed. Mol. Biol. 2005, 35, 1293–1307. [CrossRef]
71. Costa, A. ; Ion, E.; Sarnow, P.; Schneider, D. Mae'r Llwybr Imd Yn Ymwneud ag Ymatebion Imiwnedd Gwrthfeirysol yn Drosophila. PLoS ONE 2009, 4, e7436. [CrossRef]
72. Oberst, A. ; Bender, C. ; Gwyrdd, DR Byw gyda Marwolaeth: Esblygiad Llwybr Mitocondriaidd Apoptosis mewn Anifeiliaid. Marwolaeth Cell yn Wahanol. 2008, 15, 1139–1146. [CrossRef]
73. Vaux, DL; Korsmeyer, SJ Marwolaeth Celloedd mewn Datblygiad. Cell 1999, 96, 245–254. [CrossRef]
74. Rudin, CM; Thompson, CB APOPTOSIS A CHLEFYD: Rheoleiddio a Pherthnasedd Clinigol Marwolaethau Celloedd wedi'u Rhaglennu. Annu. Medd y Parch. 1997, 48, 267–281. [CrossRef] [PubMed]
75. Clouston, WM; Kerr, JFR Apoptosis, Lymffocytowenwyndra a Chynnwys Heintiau Feirysol. Med. Rhagdybiaethau 1985, 18, 399–404. [CrossRef] [PubMed]
76. Clem, RJ; Miller, LK Apoptosis yn Lleihau Dyblygiad in Vitro a Heintiad Baculofirws mewn Vivo. J. Firol. 1993, 67, 3730–3738. [CrossRef]
77. Alberts, B. ; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Marwolaeth Celloedd Rhaglenedig (Apoptosis). Yn Bioleg Foleciwlaidd y Gell, 4ydd arg.; Gwyddoniaeth Garland: Efrog Newydd, NY, UDA, 2002.
78. Crook, NE; Clem, RJ; Miller, LK Genyn Baculofirws sy'n Atal Apoptosis gyda Motiff tebyg i Fys Sinc. J. Firol. 1993, 67, 2168–2174. [CrossRef]