Trawsblannu Microbiota Fecal i Leihau Crynhoad Tocsinau Wremig mewn Clefyd yr Arennau: Dealltwriaeth Bresennol A Safbwyntiau'r Dyfodol

Crynodeb: Yn ystod y degawdau diwethaf, daeth microbiome y perfedd i'r amlwg fel chwaraewr allweddol ynclefyd yr arennau. Gwenwynau uremig sy'n gysylltiedig â dysbiosis ynghyd â chyfryngwyr pro-llidiol yw'r prif ffactorau mewn aswyddogaeth arennau sy'n dirywio. Mae gwenwyndra cyfansoddion uremig wedi'i ddogfennu'n dda mewn llu o fecanweithiau pathoffisiolegol mewnclefyd yr arennau, megis anaf cardiofasgwlaidd (CVI), camweithrediad metabolig, a llid. Roedd casglu data ar effaith andwyol hydoddion uremig mewn clefyd yr arennau yn cefnogi datblygiad llawer o strategaethau i adfer ewbiosis. Mae trawsblaniad microbiota fecal (FMT) yn lledaenu fel triniaeth galonogol ar gyfer gwahanol anhwylderau sy'n gysylltiedig â dysbiosis. Yn y senario hwn, mae astudiaethau llewyrchus yn nodi y gallai trawsblannu fecal gynrychioli triniaeth newydd i leihau croniad tocsinau uremig. Yma, rydym yn cyflwyno'r diweddaraf o ran cymhwyso FMT ar glefyd yr arennau i adfer ewbiosis a gwrthdroi cadw tocsinau uremig.

Geiriau allweddol: trawsblannu microbiota fecal; PBUTs;clefyd cronig yn yr arennau; anaf acíwt i'r arennau; trawsblannu aren; tocsinau uremig; FMT llafar

Cyfraniad Allweddol: Mae tocsinau uremig yn cyfrannu'n bennaf at ddatblygiad cymhlethdodau uremig yn ystod acíwt neu gronignam ar yr arennau, ac maent yn niweidio sawl swyddogaeth ffisiolegol. Yn seiliedig ar y dystiolaeth hon, mae cyflogaeth FMT ar gyferclefyd yr arennaugallai gynrychioli strategaeth addawol ar gyfer lleihau PBUT.

CLICIWCH YMA I WYBOD YCHWANEGIADAU CISTANCHE AR GYFER CLEFYD YR ARAIN

1. Microbiome'r Perfedd mewn Iechyd a Chlefyd yr Arennau

Mae ecosystem microbaidd y perfedd iach yn cynnwys triliynau o ficro-organebau sy'n chwarae rhan ganolog wrth gynnal homeostasis trwy ddylanwadu ar statws metabolig, ocsideiddiol a gwybyddol ac amddiffyniad imiwn rhag heintiau pathogen. Mae pob unigolyn yn dangos proffil microbaidd unigryw mewn bywyd cynnar yn dibynnu ar ei ddyddiad geni, math o enedigaeth, dulliau bwydo llaeth, rhyw, a rhyw. Yn oedolion, mae'r microbiota brodorol iach hwn yn parhau i fod yn gymharol sefydlog, er gwaethaf sawl ffactor gan gynnwys mynegai màs y corff (BMI), ymarfer corff, arferion dietegol, therapïau ffarmacolegol (ee, gwrthfiotigau), a heneiddio a all newid ei gyfansoddiad [1]. Yn ôl astudiaethau ar raddfa fawr, mae amrywiaeth a chyfoeth microbau uwch mewn ffyla, genera, a theuluoedd yn gysylltiedig â statws berfeddol iachach a manteisiol [2,3]. Yn fwy penodol, disgrifiwyd yn eang bod digonedd rhai enteroteipiau fel Bifidobacterium Bifidum, Lactobacillus acidophilus, neu Streptococcus thermophilus yn fuddiol ar gyfer ymateb imiwn effeithiol [4,5]. Ar ben hynny, mae bacteria sy'n perthyn i deuluoedd Clostridiaceae, Biifidobacteriaceae, a Bacteroidaceae wedi'u canfod mewn cymunedau microbaidd o ganmlwyddiant, sy'n awgrymu y gallai'r ffenomen hon leihau camweithrediad system imiwnedd sy'n gysylltiedig ag oedran [6].

Yn y senario hwn, mae dysbiosis yn newid strwythurol a swyddogaethol i'r microbiome sydd â chysylltiad agos â chlefyd penodol. Yn bwysig, mae'r dadansoddiad metagenomig cymharol yn dangos y gwahaniaethau mewn proffiliau microbiomau perfedd rhwng cyflyrau patholegol ac an-patholegol. Er enghraifft, nodweddir clefydau cronig (hy, arthritis gwynegol, clefyd y coluddyn llid (IBD), diabetes, ac ati) gan amrywiaeth a chyfoeth microbaidd is, lefelau uwch o facteria niweidiol, a chymhareb Firmicutes / Bacteroidetes annormal [7-9] . Ar y llaw arall, mae'r astudiaethau hyn hefyd yn awgrymu bod gwahaniaethau mewn proffil microbiome yn digwydd rhwng afiechydon.

Dros y degawd diwethaf, mae'r croes-siarad rhwng microbiome'r perfedd a chlefyd dynol wedi denu ystyriaeth gynyddol mewn nifer o glefydau berfeddol ac all-berfeddol, megis clefydau llidiol cronig, camweithrediad metabolaidd, anhwylder niwrolegol, a chlefyd cardiofasgwlaidd [10]. Yng nghyd-destun clefyd arennol, mae angen egluro o hyd a yw dysbiosis berfeddol yn cynrychioli achos neu ganlyniad ers i gylchred gwenwynig gael ei gydnabod rhwng uremia a microbiome perfedd [11]. Sefydlodd llu mawr o ddata fod y newid yn y trefniant microbiome yn ganlyniad ianaf i'r arennauac yn gyrru ei waethygu'n gryf oherwydd bod tocsinau manifold sy'n deillio o facteria yn cronni [11,12].

Ar y cyfan, mae'r gymuned berfeddol uremig yn nodweddiadol yn cael ei nodi gan gyfran uchel o Actinobacteria, Bacteroides, a Firmicutes, na chaiff ei ddisgrifio'n aml mewn amodau iach [13]. Yn ôl llawer o astudiaethau metagenomig, mae cleifion CKD yn dangos newidiadau yn y mynegiant o rRNA 16S sy'n gysylltiedig â'r teulu Enterobacteriaceae (ee, Enterobacter, Klebsiella, ac Escherichia genera), sy'n nodi bod y Proteobacteria Gram-negyddol yn cynrychioli cyfansoddyn sylfaenol o flflora uremig [13, 14]. Cydnabuwyd digonedd urease, sef uricas ynghyd â bacteria positif tryptophanase-tyrosine ffenol-lyase (ee, Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae, a Pseudomonaadaceae), fel nodwedd nodweddiadol o uremic to uremic ei weithgaredd proteolytig wrth gynhyrchu tocsinau uremig [15,16]. Yn ogystal, mae twf uchel Bacteroidaceae a Clostridiaceae wedi'i gysylltu â llid systemig [17]. Ar y llaw arall, mae'r gostyngiad cryf yng nghyfran gymharol y ffylwm Lactobacilli ac Actinobacteria ynghyd â'r niferoedd is o deuluoedd Prevotellaceae a Bacteroidacee yn adlewyrchu dirywiad mewn cynhyrchiant asidau brasterog cadwyn fer (SCFAs) [17,18]. O bwys, dangoswyd hefyd bod gwahaniaethau mewn proffiliau microbiome perfedd yn digwydd nid yn unig rhwng cyfnodau CKD ond hefyd rhwngafiechydon yr arennaua nodweddir gan batrymau ffenoteipiau gwahanol. Er enghraifft, dangoswyd bod cleifion hemodialysis (HD) yn dangos anghymesur mewn Gamaproteobacteria a Firmicutes o'u cymharu â chleifion cyn-dialysis [13,19]. Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod neffropathi IgA (IgAN) yn cael ei nodweddu gan y nifer fawr o grwpiau microbaidd, gan gynnwys Streptococcus a Paraprevotella [20,21]. Yn ddiddorol, nododd sawl astudiaeth fod cyfoethogi Escherichia-Shigella yn cynydduniwed i'r arennau sy'n gysylltiedig â diabetes[22]. Ar y llaw arall, roedd gordyfiant Anaerosporobacter a Blautia yn gysylltiedig â chamweithrediad metabolaidd mewn neffropathi diabetig (DN) [23,24]. Yn ddiddorol, mae tystiolaeth ddiweddar wedi nodi bod dysbiosis berfeddol hefyd yn digwydd mewnanaf acíwt i'r arennau(AKI) [25]. Er enghraifft, mae Andrianova et al. dangoswyd gan astudiaeth in vivo bod newidiadau yn y cyfansoddiad microbiome wedi digwydd yn dilyn isgemia arennol / anaf atdlifiad (IRI), ac roedd nifer o facteria gan gynnwys Rothia a Staphylococcus yn gysylltiedig â'r lefel uchel o anaf [26]. Yn unol â'r ymchwil hwn, dangosodd Yang a'u cydweithwyr fod y microflora sy'n gysylltiedig ag AKI wedi cyfrannu at waethygu difrod arennol, llid, a athreiddedd berfeddol wrth drawsblannu mewn anifeiliaid di-germ [27]. Yn olaf, amlygodd data mwy diweddar ymwneud dysbiosis a thocsinau uremig ar ôl trawsblannu organau solet, gan gynnwystrawsblannu aren. Yn fanwl, canfu dadansoddiad 16S o gleifion a drawsblannwyd arennol amhariad dwys ar amrywiaeth microbaidd sy'n gysylltiedig â chyfoethogi tocsinau uremig sy'n cynhyrchu Proteobacteria ac Enterobacteriaceae [28,29]. Yn seiliedig ar y dystiolaeth hon, gallai strategaethau sydd â'r nod o adfer ewbiotigau a lefelau metabolion sy'n gysylltiedig â microbiomau gynrychioli therapi addawol ar gyferclefyd yr arennau. Fodd bynnag, nid yw newid yng nghyfansoddiad microbiomau o reidrwydd yn negyddol; gellir addasu a darparu ar gyfer cyfansoddiad microbiome trwy ymyriadau fel diet Môr y Canoldir, atchwanegiadau (probiotegau, prebioteg, ac Ω-3 Asidau Brasterog) neu ymarfer corff sy'n dylanwadu ar y cyflwr llidiol, a all arafu dilyniant CKD [30-32].

Gwybodaeth gynyddol am effaith andwyol dysbiosis mewnclefyd yr arennauwedi cefnogi datblygiad nifer o strategaethau wedi'u targedu i adfer lefel y tocsinau uremig. Yn y lle cyntaf, nod yr ymyriadau therapiwtig yn seiliedig ar atchwanegiadau biotig oedd atal cynhyrchu PBUTs trwy ail-gydbwyso'r ecwilibriwm fflora gastroberfeddol. Fodd bynnag, mae nifer fawr o elfennau conflating, megis y cyfnod gweinyddu, swm bacteriol, a detholiad straen yn rhwystro'r dehongliad canlyniad a'r safoni dull. Yn y senario hwn, gallai trin microbiota gan FMT gynrychioli triniaeth newydd i leihau gwenwyndra uremig mewn cleifion â CKD. Felly, mae'r adolygiad helaeth hwn yn amlygu'r wybodaeth gyfredol am rôl trawsblannu fecal yng nghyd-destunclefyd yr arennau, gan ddarparu mewnwelediad newydd i'r strategaeth FMT i gywiro lefelau tocsinau uremig.

2. Echel y Perfedd–Arennau

Pan fydd y gyfradd hidlo glomerwlaidd yn gostwng, mae cryn dipyn o gatabolitau gwenwynig nitrogenaidd (hy, wrea ac wradau) yn cronni i waed cleifion CKD [33]. Yn erbyn y cefndir hwn, mae tynnu'r tocsinau hyn yn cael ei gefnogi gan y coluddyn, gan arwain at eu cadw yn lumen y perfedd. O ganlyniad, mae'r milieu uremig yn hyrwyddo dysbiosis parhaus a nodweddir gan anghyfartaledd bacteria proteolytig ar draul y cymunedau saccharolytig. O ganlyniad, mae'r gweithgaredd urease cryf ynghyd ag eplesu proteolytig dwys yn gwella trosi wrea ac asidau amino (ee, tyrosine, tryptoffan) mewn cyfansoddion gwenwynig, a enwir tocsinau uremig [11]. Dangosodd sawl astudiaeth fod cadw cyfansoddion o'r fath yn effeithio'n gryf ar gyfanrwydd mwcosa'r perfedd trwy sbarduno perfedd sy'n gollwng a llid lleol. Yn unol â'r dystiolaeth hon, gwelwyd nam amlwg ar gyffyrdd epithelial gan gynnwys CLDN, OCLN, a Zonula occludens- 1, o fewn rhwystr berfeddol sawl model anifail o CKD [34-36]. Yn ogystal, mae trawsleoli nifer enfawr o docsinau yn y cylchrediad ynghyd â sbarduno'r gangen ymateb imiwn yn achosi gorlid systemig ac yn achosi difrod aml-organ [37] (Ffigur 1).

Ffigur 1. Effaith andwyol croniad tocsin uremig sy'n deillio o ficrobiota sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau.

2.1. Tocsinau Uremig yn CKD

Mae tocsinau uremig yn cyfrannu'n bennaf at ddatblygiad cymhlethdodau uremig yn ystod nam aciwt neu gronig ar yr arennau ac maent yn niweidio sawl swyddogaeth ffisiolegol. Yn ôl eu pwysau moleciwlaidd a'u nodweddion, maent fel arfer yn cael eu categoreiddio i hydoddion bach (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with swyddogaeth arferol yr arennau, mae dileu arennol yn cyfrif am 30-80 y cant o'r cyfanswm gwarediad, tra yn ystod anaf i'r arennau, efallai y bydd tynnu cyfansoddion o'r fath yn cael ei newid yn sylweddol. Mae'r categori olaf o docsinau uremig (PBUTs) yn cynnwys moleciwlau pwysau moleciwlaidd cymharol isel sy'n cyflwyno nodweddion ïonig neu hydroffobig penodol y maent yn rhwymo'n gryf i albwmin yn y gwaed trwyddynt [39,40]. Mewn cleifion â swyddogaeth yr arennau arferol, maent fel arfer yn cael eu dileu gan gludwyr anion organig (OATs) yn y tiwbiau procsimol [41]. Er mai haemodialysis confensiynol yw'r brif dechneg a ddefnyddir ar gyfer lleihau tocsinau uremig, dangoswyd ei fod yn fwyaf effeithiol wrth ddileu cyfansoddion bach sy'n hydoddi mewn dŵr, tra bod cael gwared ar bwysau canol-bwysau com a PBUTs yn gyfyngedig iawn (cyfradd lleihau<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Tabl 1. Crynodeb o docsinau uremig a gynhyrchir yn ficrobaidd, dosbarth, rhagflaenydd, eiddo, ac effaith wenwynig cysylltiedig.

Mae gwenwyndra PBUTs wedi'i ddogfennu'n dda mewn llu o fecanweithiau pathoffisiolegol mewn clefyd yr arennau, megis anaf cardiofasgwlaidd (CVI), camweithrediad metabolaidd, a llid [64,65].

Yn y blynyddoedd diwethaf, mae astudiaethau mowntio wedi cadarnhau rôl PBUTs mewn camweithrediad cardiofasgwlaidd a phrin capilari. Er enghraifft, sefydlodd arbrofion in vivo, ac in vitro fod mewndolau a ffenolau yn chwarae rhan mewn gollyngiadau fasgwlaidd trwy hyrwyddo apoptosis ac effeithio ar gyfanrwydd y cyffyrdd ymlynol mewn celloedd endothelaidd [66,67]. Yn ogystal, nododd tystiolaeth fwy diweddar fod straen ocsideiddiol cynyddol yn cynrychioli canlyniadau mwyaf perthnasol difrod endothelaidd mewn cleifion sy'n arddangos y lefel uchaf o docsinau uremig [68]. Ar lefel cardiaidd, penderfynwyd bod tocsinau sy'n gysylltiedig â'r perfedd yn sbarduno tarddiad rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) trwy ddadreoleiddio gweithgaredd NADPH oxidases (NOX) [69]. Roedd y canfyddiad hwn yn gysylltiedig yn agos â difrod cyffordd bwlch mewn celloedd cyhyrau cardiaidd gan arwain at gamweithrediad cardiomyocyte [70]. Yn ôl nifer o astudiaethau in vitro, mae PBUTs yn modiwleiddio heneiddedd celloedd endothelaidd trwy ddadreoleiddio mynegiant klotho sy'n arwain at hypertroffedd fasgwlaidd trwy'r trawsnewidiad endothelaidd / mesenchymal [71,72].

Gall effaith nifer o docsinau uremig ar gamweithrediad fasgwlaidd hefyd fod oherwydd eu gallu i fodiwleiddio mynegiant llawer o miRNAs mewngellol i lawr yr afon mewn celloedd endothelaidd [73,74]. Gyda'i gilydd, mae'r dystiolaeth hon yn amlygu y gall tocsinau uremig gynrychioli'r chwaraewr coll rhwng difrod endothelaidd a CVI sy'n gysylltiedig ag wremia. Ar y llaw arall, mae PBUTs wedi achosi canlyniadau niweidiol ar lid systemig. Er enghraifft, gwerthusodd cydweithwyr Ito et fod y gor-fynegiant o E-selectin yn cael ei gyfryngu gan PCS trwy lwybrau JNK / NF-kB, a arweiniodd at wella treigl leukocyte ar gelloedd endothelaidd ac allfasiad organau [75]. Yn fwy diweddar, mae sawl grŵp wedi dod o hyd i gysylltiad achos-effaith rhwng hydoddion uremig a mynegiant rhai cytocinau pro-llidiol [76]. Ar y lefel arennol, dangoswyd bod cronni PBUTs yn cynyddu'r lefelau ROS mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol (TEC) a chelloedd mesangial trwy uwchreoleiddio'r gweithgaredd NOX [77-80]. Ar ben hynny, dangoswyd bod newid nifer o lwybrau cellog gan gynnwys AhRs, NF-kB, a p53, mewn ymateb i lefel uwch o PBUTs, yn gysylltiedig â ffibrosis rhyng-raniadol ac actifadu system renin-angiotensin (RAS) [49,81, 82]. Ar ben hynny, mae is-reoleiddio klotho yn cynrychioli dilysnod AKI a CKD ac mae cydberthynas gref rhyngddo â heneiddedd celloedd arennol [83]. Mae'r data cynyddol yn awgrymu bod PBUTs yn ymwneud â hypermethylation klotho trwy effeithio ar fynegiant sawl methyltransferases, yn ôl pob tebyg trwy fecanwaith wedi'i gyfryngu gan NF-kB [84].

Yn olaf, canfu llawer o ddata arbrofol berthynas gref rhwng dysbiosis uremig ac ymwrthedd i inswlin sy'n gysylltiedig â CKD (IR) [85]. Mae IR yn wir yn cael ei gydnabod fel cyflwr clinigol pwysig sy'n effeithio ar gymhlethdodau metabolaidd, sarcopenia, ac anaf cardiofasgwlaidd yn y boblogaeth CKD. Ar ben hynny, mae'r newidiadau mewn signalau inswlin mewn CKD yn troi'n lipodystrophy arennau, a nodweddir gan gamweithrediad adipocyte [85]. Mae'n werth nodi bod adipocytes a ysgogwyd â gwaed o bynciau CKD wedi gosod ffenoteip IR a nodweddir gan nam ar y defnydd o glwcos [86]. Yn ogystal, mae Stocker-Pinto et al. dangosodd anghydbwysedd ROS pan ysgogwyd yr adipocytes â hydoddion uremig [87]. I egluro'r mecanwaith hwn, mae Koppe et al. dangos bod IR ynghyd ag ailddosbarthu braster corff yn cael ei ganfod pan gafodd llygod iach eu trin â PCS [59]. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn dangos ei bod yn ymddangos mai PBUTs yw'r allwedd coll wrth waethygu'r cymhlethdodau metabolaidd mewn uremia. Yn ddiddorol, mae'n ymddangos bod rhai o'r cyfryngwyr uremig sy'n gysylltiedig â dirywiad gweithrediad yr arennau'n uniongyrchol gysylltiedig â dirywiad gwybyddol. Er enghraifft, canfuwyd bod y croniad uchel o nifer o hydoddion bach sy'n hydoddi mewn dŵr gan gynnwys asid wrig, cyfansoddion guanidino, a dimethylarginine anghymesur (ADMA), yn gysylltiedig â niwrowenwyndra [88-90]. Yn ogystal, nododd llawer o astudiaethau fod lefelau uwch o IS a PCS yn cynyddu niwro-llid, gan arwain at nam gwybyddol cleifion â CKD [91,92]. Ar ben hynny, gall indole a cresol achosi nam BBB trwy actifadu AhR, gan arwain at lid a straen ocsideiddiol [92]. Mae homocysteine ​​​​(Hcy), sy'n cael ei gynhyrchu trwy drawsmethylation metabolig berfeddol o fethionine i cystein, wedi'i gysylltu â niwed niwronaidd mewn llawer o glefydau niwrolegol. Mae'n hysbys bod cleifion â CKD sy'n dangos crynodiadau uchel o plasma Hcy yn dioddef o nam gwybyddol a modur [93]. Mae'r mecanwaith arfaethedig yn cynnwys gor-ysgogi'r derbynyddion N-methyl-D-aspartate (NMDAR) [94]. Mae niwroinflammation yn ffactor niweidiol arall mewn nam gwybyddol sy'n gysylltiedig â CKD gan fod cyfryngwyr pro-inflammatory (IL-1, IL-6, TNF, a TGF-) a chelloedd imiwnedd yn gwaethygu'r dirywiad gwybyddol mewn cleifion CKD [95] . Mae tarfu ar BBB yn ystod llid yn caniatáu rhyngweithio cytocinau â'r ffactor niwrotroffig (BDNF) yn y system nerfol ganolog (CNS). Yn ddiweddar, canfuwyd bod y llwybr kynurenine wedi'i gysylltu'n gryf yng nghyd-destun anhwylderau'r ymennydd. Gellir cataboli nifer o fetabolion niwroweithredol o tryptoffan, gan gynnwys kynurenine, 3-hydroxykynurenine (3HKYN), asid picolinig, ac asid quinolinic (QUIN) [96]. Gall cyflwr llid ysgogi adreoleiddiad y llwybr kynurenine, sy'n lleihau cynhwysedd synthesis serotonin o dryptoffan. Mae lefelau uwch o HKYN pro-ocsidiol 3- yn y CNS yn arwain at fwy o apoptosis niwronaidd, oherwydd ei gyfranogiad mewn ffurfio rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), trwy gynhyrchu superoxide a H2O2 [97,98]. Cynhyrchir QUIN gan microglia a'i dreiddio gan macroffagau [99]. Mae synthesis gormodol o QUIN yn arwain at ffurfio ROS trwy gyffro'r derbynnydd NMDA [100,101]. Mae hyn yn cynyddu perocsidiad lipid, lefelau ocsid nitrig, dadelfeniad protein, ac ansefydlogi cytosgerbydol [101].

2.2. Tocsinau Uremig yn AKI

O'i gymharu â CKD, roedd diddordeb mewn tocsinau uremig mewn AKI yn ei fabandod yn 2009, a dadleuwyd yn aml am fodolaeth crosstalk perfedd-arennau yn AKI. Heddiw, mae wedi'i hen sefydlu trwy amrywiaeth o astudiaethau anifeiliaid arbrofol a threialon clinigol bod difrod arennol acíwt yn siapio cyfansoddiad microbiota yn negyddol [25]. Yn bwysig, mae'r berthynas rhwng AKI a microbiota yn ddeugyfeiriadol: ar y naill law, gall AKI achosi dysbiosis; ar y llaw arall, mae'r shifft microbaidd yn dylanwadu ar ddifrifoldeb yr anaf arennol. I gadarnhau'r ddamcaniaeth hon, mae Jang et al. dangosodd gyntaf, ar ôl anwythiad IRI, bod cnofilod di-germ yn dangos y difrod creatinin a histolegol gwaethaf o gymharu â'r rheolaethau [102]. Nesaf, yng nghyd-destun IRI arennol, gall hypocsia ei hun newid y gymhareb rhwng poblogaethau aerobig ac anaerobig [103]. Yn fwy diweddar, mae Andrianova et al. dangoswyd gan astudiaeth in vivo bod newidiadau yn y cyfansoddiad microbiome wedi digwydd yn dilyn IRI [26]. Mae'r cysylltiad rhwng tocsinau uremig a digwyddiad AKI wedi'i gryfhau gan sawl astudiaeth [94]. Mae indoles a chresols yn docsinau adnabyddus, ac mae eu lefel gylchrediad wedi'i gysylltu â CVI a chyfraddau goroesi gwael mewn clefyd arennol cyfnod olaf [104,105]. Yn ddiddorol, mae'r crynodiad cynyddol o PBUTs yn AKI yn cydberthyn â'r difrifoldeb, yn ôl meini prawf RIFLE [106]. Mewn cnofilod AKI, roedd disbyddu cynhyrchiant IS a PCS yn lleddfu difrod arennol [107]. Fel y trafodwyd eisoes, mae cyfansoddiad microbiota'r perfedd yn hollbwysig, nid yn unig ar gyfer tocsinau uremig, gan y gall hefyd ddylanwadu ar ymatebion imiwn. Yn ogystal, dangosodd cnofilod AKI di-germ actifadu uwch o gelloedd NK a CD-8 ynghyd â chelloedd o gymharu â rheolyddion di-haint. Yn fwy penodol, roedd yr "imiwnedd di-haint" yn dangos gor-ymlediad y boblogaeth Th17. Mae lymffocyt Th17 yn effeithio ar gamweithrediad yr arennau trwy ryddhau interleukin-17, sy'n sbarduno ymateb llidiol cryf yn yr amgylchedd arennol [108]. Ar ben hynny, gallai rhwystr y perfedd hefyd gael ei anafu yn ystod AKI wrth i'r crynodiadau o docsinau uremig gynyddu. Yn ogystal, mae lefelau endotoxin sy'n cylchredeg yn ysgogi effaith systemig a llidiol. Yn erbyn y senario hwn, perfformiodd Dong et al un o'r astudiaethau ymyriadol mwyaf diweddar gyda'r nod o fodiwleiddio AKI trwy docsinau uremig/modyliad microbiome. [109]. Dangosodd yr awduron fod triniaeth wrthfiotig yn gallu lleddfu difrifoldeb niwed arennol acíwt.

I gloi, er y gallai tocsinau uremig gynrychioli ffactorau hanfodol AKI, dim ond ychydig o ddata sydd ar gael, gan fod mwyafrif y canfyddiadau'n deillio o fodelau anifeiliaid arbrofol, sydd â chyfyngiadau difrifol. At hynny, er gwaethaf datblygiadau mewn technolegau dialysis, gallai prognosis gwael cleifion AKI fod yn gysylltiedig â chyfansoddion sy'n gysylltiedig â microflora, sy'n achosi camweithrediad aml-organ, yn enwedig yn yr arennau, lle mae ei groniad yn ychwanegu at yr anaf tiwbaidd a fasgwlaidd sy'n bodoli eisoes sy'n arwain at y oedi adferiad arennol. Tocsinau uremig yw'r actorion canolog yn y dadansoddiad aml-organ ac maent yn effeithio'n negyddol ar adferiad arennol ar ôl anaf acíwt. Felly, mae angen ymchwilio'n gryf i'r cetris therapi amnewid arennol gorau posibl sy'n gallu clirio tocsinau penodol neu therapïau ffarmacolegol gydag effaith metabolion bacteria.

2.3. Tocsinau Uremig mewn Trawsblannu Arennau

Mae trawsblannu arennau yn cynrychioli un o'r triniaethau mwyaf effeithiol ar gyfer cleifion â chlefyd arennol cyfnod olaf gan ei fod yn gwella'n sylweddol y gyfradd goroesi ac yn gwella ansawdd bywyd. Ar ben hynny, dangoswyd bod gweithredu therapïau gwrthimiwnedd yn lleihau cyfnodau gwrthod acíwt a chynyddu goroesiad organau. Ar y llaw arall, mae'n arwain at gynnydd mewn cymhlethdodau sy'n gysylltiedig â llai o imiwn-gymhwysedd cleifion a drawsblannwyd, megis heintiau, gyda'r gofyniad dilynol o therapi gwrthficrobaidd.Trawsblaniadau arennauyn aml yn gysylltiedig â chymhlethdodau heintus, sy'n cynyddu cyfradd marwolaethau'r derbynwyr. Dros y blynyddoedd blaenorol, dangoswyd bod trawsblannu aren yn achosi aflonyddwch yn y fflflora gastroberfeddol a allai fod yn chwaraewyr allweddol mewn heintiau sy'n gysylltiedig â thrawsblannu [110]. At hynny, gall dysbiosis perfedd ddylanwadu ar system imiwnedd y derbynnydd ac mae tystiolaeth ddiweddar wedi amlygu perthynas rhwng newidiadau mewn cymunedau gastroberfeddol a chanlyniadau gwael mewn derbynwyr trawsblaniadau arennol [111]. Er hyn, mae angen egluro a oes cysylltiad llwyr rhwng y cyflwr hwn o ddysbiosis y perfeddtrawsblannu arenneu yn elfen gyffredin ar gyfer pob claf â chlefyd arennol cyfnod olaf, adroddwyd bod gwahaniaethau sylweddol yn nodweddu patrwm microbaidd y derbynwyr o gymharu â phynciau iach [29,111]. Yn benodol, dangoswyd bod poblogaethau microbaidd perfedd y derbynwyr trawsblaniad aren yn cael eu nodweddu gan gyffredinrwydd Firmicutes, tra bod cynnydd mewn Proteobacteria wedi'i ganfod o fewn pymtheg diwrnod ar ôl trawsblannu [29]. Mae dysbiosis perfedd yn ffactor risg ar gyfer gweithrediad gorau impiad arennol a gall effeithio'n andwyol ar ganlyniad trawsblannu aren trwy newidiadau i system imiwnedd y gwesteiwr a chynhyrchiad cytocinau llidiol [111]. Yn wir, gall dysbiosis perfedd fod yn gysylltiedig â nam ar gyfanrwydd y rhwystr gastroberfeddol, a all achosi dadleoli bacteriol i'r cylchrediad systemig sy'n sbarduno'r ymateb pro-llidiol. Gall yr amodau hyn achosi llid impiad ac, yn y diwedd, gwrthodiad impiad trwy'r lymffocyt adweithiol ac alerweithredol [111,112]. Mae metaboledd microbaidd yn hanfodol wrth gynhyrchu hydoddion cadw wremig, fel PBUTs. Mae gwenwyndra PBUTs wedi'i ddogfennu'n dda mewn llu o fecanweithiau pathoffisiolegol mewn clefyd yr arennau [113-115]. Fodd bynnag, nid yw effaith trawsblannu arennau ar y tocsinau hyn wedi'i harchwilio'n llwyr hyd yn hyn. Mae Liabeuf et al. adroddwyd bod y swm IS yn sylweddol is mewn derbynwyr trawsblanedig ar ôl 12 mis nag mewn pynciau CKD heb eu trawsblannu gyda chyfraddau hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig tebyg [116]. Yn ogystal, gostyngodd trawsblannu aren y lefelau gwaed yn sylweddol mewn llawer iawn o PBUTs, gan gynnwys ffenolau, ac i raddau llai, indoles [117]. Mae nifer o gyfansoddion uremig eraill megis HA, PHS, IAA, a kynurenines, hefyd wedi'u disgrifio fel rhai wedi'u lleihau'n sylweddol yn ystod yr wythnos gyntaf ar ôl trawsblannu [118], er nad yw'n ymddangos bod cydberthynas rhwng eu gostyngiad â lleddfu swyddogaethau niwrowybyddol. Gyda'i gilydd, dangosodd y canlyniadau hyn y gall trawsblaniad aren effeithio ar lefelau tocsinau uremig gan fod eu crynhoad wedi gostwng i raddau helaeth ar ôl impiad arennol. Felly, gellid dyfalu bod y trawsblaniad ei hun yn gallu dylanwadu ar amrywiaeth microbiome, y perfedd sy'n gollwng, ac o ganlyniad, arsugniad tocsinau o'r fath [117]. Gallai'r cyflwr hwn fod yn ddibynnol ar imiwnedd a therapi gwrthficrobaidd proffylactig gyda'r gostyngiad dilynol a/neu newid cynhyrchiad PBUT.

Gall metabolion sy'n deillio o ficrobiota gael effaith negyddol ar ganlyniadau goroesiad a gweithrediad impiad, gan y gall lefelau uchel o PCS ac IS achosi cynhyrchu moleciwlau pro-ffibrotic a cytocinau llidiol o gelloedd tiwbaidd arennol, gan arwain at fwy o ffibrosis tubulointerstitial, anaf cellog. , a neffrowenwyndra [58,119]. Mae Korytowska et al. yn 2021 dangoswyd y gellir defnyddio IS poer fel marciwr diagnostig anfewnwthiol er mwyn adnabod colled/dirywiad swyddogaeth impiad (DoGF) fwy na blwyddyn ar ôl trawsblannu aren [120]. Cynhaliwyd yr astudiaeth ar 92 o dderbynwyr trawsblaniadau aren ac, er ei bod yn cyflwyno rhai cyfyngiadau i’r model arfaethedig, asesodd yr astudiaeth hon rôl IS fel rhagfynegydd posibl o DoGF ac fel marciwr defnyddiol i atal methiant impiad, ac felly, ymestyn y goroesiad a gweithrediad yr aren a drawsblannwyd [120]. Serch hynny, yn achos rhai tocsinau uremig, mae canlyniadau gwahanol a chyferbyniol, mewn perthynas â'r rhai a ddisgrifiwyd yn flaenorol, wedi'u hadrodd. Er enghraifft, mae lefelau ffactor twf ffibroblast tocsin uremig canol-moleciwlaidd 23 (FGF23) yn parhau'n uchel hyd yn oed ar ôl trawsblannu aren [121]; fel arall, mae lefelau plasma'r moleciwl bach dimethylarginine anghymesur (ADMA) yn cynyddu yn syth ar ôl trawsblannu aren, ac mae ei lefelau'n lleihau dros yr wythnosau heb i hyn gael ei adlewyrchu mewn gwelliant o swyddogaeth impiad arennol [122]. Mae dealltwriaeth rhannol o'r mecanweithiau biolegol sy'n sail i'r canfyddiadau hyn o hyd, yn rhannol oherwydd y nifer gyfyngedig o astudiaethau a gynhaliwyd hyd yma ar y pwnc hwn. Felly, mae’n amlwg bod y canlyniadau hyn yn amlygu’r angen am ymchwiliad pellach i sut y gall tocsinau uremig effeithio ar drawsblannu arennau ac i’r gwrthwyneb, gyda’r nod o roi ymyriadau therapiwtig penodol ar waith i wella canlyniad trawsblaniadau aren.

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn: ynghyd â 86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop