Flavonoids: Myth Neu Realiti Ar Gyfer Therapi Canser?

Am fwy o fanylion, cysylltwchtina.xiang@wecistanche.com

Haniaethol: Mae nutraceuticals yn foleciwlau sy'n weithredol yn fiolegol sy'n bresennol mewn bwydydd; gallant gael effeithiau buddiol ar iechyd, ond nid ydynt ar gael mewn symiau digon mawr i gyflawni'r swyddogaeth hon. Mae metabolion planhigion, fel polyffenolau, wedi'u gwasgaru'n eang yn y deyrnas planhigion, lle maent yn chwarae rhan sylfaenol yn natblygiad planhigion a rhyngweithio â'r amgylchedd. Ymhlith y rhain, mae flavonoidau o ddiddordeb arbennig gan eu bod yn cael effeithiau sylweddol ar iechyd pobl. Disgrifiodd astudiaethau in vitro a/neu in vivo flavonoidau fel maetholion hanfodol ar gyfer atal sawl clefyd. Maent yn arddangos bio-weithgareddau eang ac addawol i frwydro yn erbyn canser,llid, heintiau bacteriol, yn ogystal â lleihau difrifoldeb clefydau niwroddirywiol a cardiofasgwlaidd neu ddiabetes. Felly, nid yw'n syndod bod diddordeb mewn flavonoidau wedi cynyddu'n sydyn yn ystod y blynyddoedd diwethaf. Mae mwy na 23,{1}} o gyhoeddiadau gwyddonol ar flavonoidau wedi disgrifio gweithgarwch gwrthganser posibl y moleciwlau naturiol hyn yn ystod y degawd diwethaf. Mae astudiaethau, in vitro ac in vivo, yn dangos bod flavonoids yn arddangos priodweddau gwrthganser, ac mae llawer o astudiaethau epidemiolegol yn cadarnhau bod cymeriant dietegol flavonoidau yn arwain at lai o risg o ganser. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi cipolwg ar fecanweithiau gweithredu flavonoidau ar gelloedd canser.

Geiriau allweddol: flavonoids; canser; straen ocsideiddiol; llid; apoptosis/awtophagi; metastasis; angiogenesis

1. Rhagymadrodd

Mae'rcancrMae cyfradd marwolaethau wedi gostwng dros y blynyddoedd oherwydd ymchwil ac atal, ond mae ei gyfradd mynychder wedi cynyddu. Mae sawl astudiaeth wedi tynnu sylw at rôl diet sy'n seiliedig ar blanhigion wrth atal afiechydon sy'n gysylltiedig â dyfodiad tiwmorau [1]. Gallai manteision diet sy'n seiliedig ar blanhigion ddeillio o bresenoldeb amrywiol gydrannau bioactif - megis cyfansoddion ffenolig, carotenoidau, ac yn enwedig flavonoidau - mewn llysiau. Ystyrir bod yr olaf yn anhepgor ac yn bresennol mewn amrywiol gymwysiadau maethlon, cosmetig, fferyllol, meddyginiaethol a chosmetig. Oherwydd y cymwysiadau hyn, mae ymchwil ar flavonoidau wedi cynyddu'n sylweddol yn ystod y blynyddoedd diwethaf.

Flavonoids yn is-grŵp o fetabolion eilaidd sy'n perthyn i gasgliad mawr o gyfansoddion ffenolig wedi'u syntheseiddio gan blanhigion. Maent wedi'u dosbarthu'n eang ymhlith organebau ffotosynthetig ac maent yn doreithiog mewn bwydydd a diodydd o darddiad planhigion (Tabl 1), lle gall cyfansoddiadau ansoddol a meintiol amrywio'n sylweddol. Mae'r strwythur cemegol yn cynnwys sgerbwd gyda 15 atom carbon, sy'n cynnwys dwy gylch bensen (A a B) sy'n gysylltiedig â'r cylch pyranig heterocyclic (C)[2]. Gellir rhannu flavonoidau yn sawl is-grŵp: flavones, flavonols, flavanones, flavanonols, flavanols neu catechins, anthocyaninau, a chalcones [3]. Mae'r gwahaniaeth hwn yn deillio o strwythur sylfaenol y flavonoid (Ffigur 1), y cylch flavone, sy'n cynrychioli prif ran y flavonoid, a graddau annirlawnder ac ocsidiad y cylch carbonaidd. Ar ben hynny, mewn planhigion, yr aglycone yw'r strwythur flavonoid sylfaenol; fodd bynnag, gall etherau methyl ac esters asetyl y grŵp alcohol fod yn bresennol, yn ogystal â glycosidau a ffurfiwyd trwy gysylltiad â charbohydrad, fel L-rhamnose, D-glucose, glwcos-rhamnose, galactos, neu arabinose [4].

Mae ymhell dros 10,000 moleciwlau yn perthyn i'r grŵp mawr o flavonoidau [12,13]. Mae'r nifer hwn yn cynyddu'n sylweddol os ydym yn ystyried nid yn unig y cynhyrchion sy'n deillio o'r flavonoidau ac a ffurfiwyd wrth brosesu a storio bwyd ond hefyd y metabolion a'r cyfuniadau a gynhyrchir yn y corff ar ôl eu cymeriant. Felly, mae'r crynodiadau o flavonoidau, a'r cymhlethdod strwythurol a'r nodweddion ffisiocemegol, yn amrywio'n fawr yn dibynnu ar y ffynhonnell a'r matrics [14].

Mae'n anodd iawn amcangyfrif cymeriant dietegol flavonoidau oherwydd eu hamrywiaeth meintiol ac ansoddol mewn llysiau a ffrwythau, a all rwystro sefydlu perthnasoedd epidemiolegol o ran eu heffaith ar iechyd a chlefydau dynol, Yr astudiaethau niferus ar amsugno a bioargaeledd sy'n bresennol yn y llenyddiaeth wedi cael eu hadolygu gan wahanol awduron [15-17]. Gall nifer o ffactorau effeithio ar fio-argaeledd flavonoids, megis pwysau moleciwlaidd, glycosylation, ac esterification, gan achosi rhywfaint o ansicrwydd ynghylch lefelau gwirioneddol eu bioargaeledd a'u hamsugniad yn y corff dynol [17].

Darperir disgrifiad manwl o drosi metabolaidd flavonoids yn dilyn cymeriant dietegol gan Crozier a chydweithwyr [16] a Landete [18]. Yn fyr, gall trawsnewid metabolig flavonoidau ddigwydd yn y coluddyn bach gyda rhyddhau aglycones o ganlyniad i weithgareddau hydrolases. Dilynir y cam hwn gan drawsnewid yn yr afu, lle cynhyrchir ffurfiau cyfun, hy, O-glucuronides, esterau sylffad, ac esters O-methyl o flavonoidau. Gall y corff drin y metabolion hyn fel senobiotig; felly, eu tynnu o'r llif gwaed [16,18]. Mae'n haws ysgarthu'r glucuronides a'r deilliadau sylffad trwy wrin a bustl [18]. O ganlyniad, efallai na fydd dadansoddiad plasma yn darparu gwybodaeth werthfawr am broffiliau'r metabolion hyn, tra bod ysgarthiad wrinol yn cyflwyno amrywiaeth unigol mawr yn dibynnu ar y dosbarthiadau o flavonoidau a'r posibilrwydd y bydd meinweoedd y corff yn amsugno metabolion. Ar ben hynny, bydd y cyfansoddion, nad ydynt yn cael eu hamsugno gan y coluddyn, yn mynd ymlaen ymhellach i'r colon, lle byddant yn cael eu haddasu'n strwythurol gan ficroflora colonig. Gall y catabolitau deilliedig gael eu hamsugno i'r llif gwaed ac yn olaf eu hysgarthu yn yr wrin. Ar ben hynny, gall y flavonoids fodiwleiddio cyfansoddiad microbiota perfedd trwy gynyddu'r boblogaeth o facteria buddiol, ee, Bifidobacterium a Lactobacillus, ac atal twf gwahanol bathogenau[19]. Mae gallu flavonoidau o'r fath yn darparu mecanwaith gwrthwleidyddol pwysig.

1.1.Pathzoay Biosynthetic o Flavonoids mewn Planhigion

Mae metaboleddflavonoidauyn cynnwys genynnau sydd eisoes yn bresennol yn y planhigion daearol cyntaf, llysiau'r afu, a mwsoglau [20]. Nodweddwyd y llwybr biocemegol trwy astudio mutants gyda synthesis newidiedig o flavonoidau sy'n bresennol mewn gwahanol rywogaethau planhigion [21]. Y rhagflaenwyr allweddol ar gyfer synthesis flavonoid yw ffenylalanîn a malonyl-CoA a gynhyrchir gan y llwybr shikimate a'r cylch TCA (cylch asid tricarboxylic). Trwy'r llwybr shikimate, cynhyrchir asidau amino aromatig mewn planhigion, bacteria a ffyngau. Mae'r llwybr hwn yn cynnwys saith adwaith ensymatig, gan ddechrau o'r adwaith rhwng ffosffoenolpyruvate ac erythrose-4-ffosffad, hyd at y synthesis o gorismad, sef cynnyrch terfynol y llwybr, wedi'i gataleiddio gan chorismate synthase. Mae'r corismate mutase yn aildrefnu'r corismate i ragnodi; yr olaf yw'r swbstrad a ddefnyddir i syntheseiddio ffenylalanîn [22]. Mewn planhigion, mae ffenylalanîn yn rhagflaenydd 4-coumaroyl-CoA, actifedd amonia-lyase ffenylalanîn (PAL) dilynol a 4-coumate-CoA ligase. I gychwyn y synthesis o flavonoidau, mae 4-coumaroyl-CoA yn adweithio â malonyl-CoA [23] (Ffigur 2). Mae'r ensymau hyn yn lleoleiddio ar ochr cytosolig y reticwlwm endoplasmig (ER), fel yr awgrymwyd gan arbrofion lleoleiddio imiwnedd, ac wedi'u hadfer yn y ffracsiwn hydawdd o echdynion celloedd. Ymhellach, mae ensymau yn gysylltiedig â'i gilydd gan ryngweithiadau protein-protein ar wyneb y reticwlwm endoplasmig (ER); felly, yn ffurfio cymhleth [21,24,25]. Mae data ar gydleoli rhai ensymau yn y tonoplast a'r cnewyllyn wedi awgrymu ymddygiad deinamig y cymhlyg biosynthetig. Byddai hyn yn ffafrio sianelu a dadleoli'r cynhyrchion terfynol i ddiwallu anghenion ffisiolegol y gell [24]. Mae'r cyfansoddion wedi'u targedu at waguoles fel organelle storio (hy, anthocyaninau, flavonol, a glycosidau flavone) neu i waliau celloedd [21. Fodd bynnag, mae'n hanfodol nodi, o dan rai amodau ffisiolegol, bod celloedd planhigion yn gallu ail-gludo flavonoidau o ddyddodion gwagol, felly nid yw cludo ar draws y tonoplast yn un cyfeiriadol [25]. Yn ogystal â gwagolau a waliau celloedd, mae flavonoidau i'w cael yn y cytosol, ER, cloroplastau (hy glycosidau quercetin a kaempferol), niwclews (hy, isoflavonoids coumestrol a 4',{{{{{}}dihydroxyflavone in Medicago truncatula), a fesiglau bach, yn ogystal â gofod apoplastig (hy, flavon, aglyconau flavonol, ac isoflavones)[25]. Mae'n ymddangos bod system gludo flavonoidau effeithlon o fewn celloedd yn sail i'w dosbarthiad eang i wahanol adrannau celloedd. Mae'n ymddangos bod dwy brif system yn ymwneud â chludo flavonoidau, un yn seiliedig ar fesiglau pilen a'r llall ar gludwr pilen, nad yw'n ymddangos yn annibynnol ar ei gilydd [25].

1.2.Rôl flavonoidau mewn Planhigion

Mae cadwraeth genynnau sy'n ymwneud â metaboledd flavonoidau yn ystod esblygiad planhigion daearol yn arwydd clir o'u rôl sylfaenol yn ffisioleg y planhigyn [15]. Mae flavonoidau yn gyfrifol am liw ac arogl blodau, yn cymryd rhan mewn strategaethau atgenhedlu, yn amddiffyn celloedd rhag ymbelydredd UV niweidiol (sy'n hanfodol ar gyfer bywyd planhigion daearol), ac yn chwarae rhan mewn ymwrthedd i glefydau, yn ogystal ag mewn cysylltiad symbiotig (hy, fel moleciwlau signal mewn symbiosis planhigion-micro-organeb). Trwy gymryd rhan mewn ymatebion straen, maent yn amddiffyn y planhigyn rhag amodau amgylcheddol llym [26-28]. Mae'r trylediad eang o flavonoidau yn awgrymu bod eu gweithgaredd gwrthocsidiol yn nodwedd gadarn ar gyfer goroesiad a ffitrwydd planhigion daearol. Mewn gwirionedd, mae eu synthesis yn cael ei wella ar ôl i'r planhigyn ddod i gysylltiad â straen difrifol, gan y gall eu gweithgaredd gwrthocsidiol pwerus wrthweithio effeithiau niweidiol rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) [29,30].

1.3. Flavonoids a Biotechnoleg

Mae flavonoids wedi bod yn gysylltiedig â llawer o nodweddion agronomig ffafriol a buddion iechyd i bobl, felly mae eu peirianneg metabolig yn nod pwysig ar gyfer biotechnoleg planhigion [25]. Mae maint y flavonoidau mewn planhigion yn amrywio, yn dibynnu ar y rhywogaeth, yr amodau tyfu, a'r cyfnod datblygu. Mewn gwirionedd, hyd yn oed os yw planhigion meddyginiaethol ac aromatig yn eithaf effeithlon wrth gynhyrchu'r moleciwlau hyn, ni all y planhigion a dyfir yn y maes bob amser gynrychioli ffynhonnell dda o'r metabolion hyn. Mae hyn oherwydd yr anawsterau o ran tyfu planhigion, amrywiadau tymhorol mewn cynhyrchiant, cynhyrchu meinwe/organ penodol, a phroblemau'n ymwneud â phuro. Am y rhesymau hyn, byddai'n anodd cynnal cynhyrchiad diwydiannol polyffenolau pe bai'r planhigion a dyfir yn y cae yn unig ffynhonnell deunydd crai. Ar y llaw arall, mae strwythurau hynod gymhleth a stereospecificity flavonoids yn aml yn golygu nad yw synthesis cemegol yn ymarferol yn economaidd [31]. Gall technegau in vitro gynrychioli arf ar gyfer gwella biosynthesis flavonoid ac argaeledd trwy gydol y flwyddyn i oresgyn y problemau hyn. Mae gwahanol ddiwylliannau planhigion in vitro (hy, callus, diwylliannau crogiant celloedd, diwylliannau organau a gwreiddiau blewog) a thechnegau trawsnewid wedi'u defnyddio i ymchwilio ac i wella synthesis y moleciwlau pwysig hyn [31-35]. Mae sawl dull wedi'u cymryd i ystyriaeth, megis dewis llinellau cynnyrch uchel, bwydo rhagflaenol, a defnyddio elicitors [36]. Mae'r olaf yn cynnwys ychwanegu moleciwlau o naill ai synthesis biolegol neu gemegol at y cyfryngau diwylliant, sy'n gallu ysgogi cronni metabolion eilaidd yn y planhigyn fel ymateb amddiffyn i amodau straen [28], wedi'u sbarduno a'u actifadu gan elicitors[{{8} },36]. Cafwyd canlyniadau cadarnhaol mewn gwahanol rywogaethau [37], ac, yn y safbwynt hwn, gellir ystyried y defnydd o elicitors ar gyfer datblygiad yn y dyfodol ar raddfa ddiwydiannol.

At hynny, bydd y wybodaeth well am rôl miRNAs wrth reoleiddio llwybr biosynthetig flavonoidau yn caniatáu gwelliannau ym metaboledd y moleciwlau hyn. Gallai modiwleiddio lefelau miRNA fod yn offeryn pwerus ar gyfer cael gwell cynnyrch ac ar gyfer synthesis cyfuniadau dymunol o fetabolion [38].

2. Gweithgareddau Atal Canser o Flavonoids

Mae'r sbectrwm eang o weithredoedd biolegol a gyflawnir gan flavonoidau yn dibynnu i raddau helaeth ar eu nodwedd o fod yn wrthlidiol pwerus a gwrthocsidyddion sy'n gwrthweithio radicalau rhydd, sy'n gysylltiedig mewn ffordd bwysig ar gyfer llawer o glefydau dirywiol cronig (Ffigur 3). O dan amodau patholegol, mae'r cynnydd mewn radicalau rhydd yn niweidio gwahanol fathau o moleciwlau, megis asidau niwclëig, proteinau, a lipidau, ac yn arwain at heneiddio celloedd a marwolaeth, ond hefyd wrth hyrwyddo carcinogenesis [39].

2.1. Flavonoids a Llid Cronig

Canseryn cael ei ystyried yn glefyd sy'n gysylltiedig â chronigllid[41]. Mewn amrywiol glefydau llidiol, mae'r canlyniad yn arwain at garcinogenesis. Yn y llwybr bustlog, mae cholangiocarcinoma yn cynhyrchu ymdreiddiad llidiol cronig, oherwydd yr haint â Clonorchis Sinensis [42]. Mae Helicobacter pylori yn cynrychioli un o brif achosion adenocarcinoma a lymffoma'r meinwe lymffoid sy'n gysylltiedig â'r mwcosa gastrig [43]. Gall haint firws hepatitis B a C cronig arwain at garsinoma hepatocellular, trydydd prif achos marwolaeth canser [44]. Yn olaf, haint feirws papiloma yw un o brif achosion canser y pidyn a chanser anogenaidd mewn pobl. Yn ogystal, gall y risg o ddatblygu canser y bledren gynyddu'r sgistosomiasis canlynol, yn ogystal â'r risg o ddal sarcoma Kaposi yn dilyn haint firws herpes 8 dynol math. Gall ffurfiau pellach o lid cronig, ar wahân i'r rhai a gynhyrchir gan heintiau microbaidd, gyfrannu at garcinogenesis. Disgrifiwyd risg uwch o ganser y pancreas, yr oesoffagws a'r goden fustl o ganlyniad i glefydau llidiol fel metaplasia Barrett, esoffagitis, a pancreatitis cronig [45, A46]. Mae cysylltiadau posibl hefyd wedi'u canfod rhwng wlser Marjolin a chanser y croen [47], asbestos a mesothelioma [48], mwg sigaréts a chanser bronciol [48], asthma cronig a chanser yr ysgyfaint [49], planws cen briwiol, a charsinoma celloedd cennog [48] 50], llid blaengroen/phimosis a chanser pidyn [51] a rhwng llid y pelfis/ofari a chanser yr ofari [52]. Mae canser y prostad wedi bod yn gysylltiedig â phrostatitis cronig a achosir gan haint bacteriol parhaus neu gan fecanweithiau nad ydynt yn heintus [53]. Felly, mae'n ymddangos bod y cysylltiad rhwng llid cronig a datblygiad canser yn cael ei gefnogi gan gorff cynyddol o dystiolaeth.

Yn hyn o beth, mae flavonoidau wedi dangos y gallu deuol i leihau llid ac amlhau celloedd tiwmor. Mae Taxifolin, flavanonol a geir mewn conwydd, naill ai'n cael effeithiau gwrthlidiol neu wrth-ymledol. Yn llygod albino Swistir herio gyda benzopyrene, mwtagen sy'n bresennol yn aml mewn mwg sigaréts a mwg ecsôsts ceir. fe wnaeth achosi llid wedi'i atal trwy ysgogi llwybr signalau Nrf2 (ffactor niwclear erythroid 2-), sy'n chwarae rhan ganolog wrth ddarparu ymwrthedd i straen ocsideiddiol a llid trwy atal NF-kB [54,55]. Mae Chrysin yn flavonoid aglycone gyda swyddogaethau gwrthlidiol. Fe wnaeth gweinyddu chrysin mewn llygod a heriwyd â LPS (lipopolysaccharide) leihau datblygiad anafiadau ysgyfaint trwy atal yr ensym sy'n gofyn am inositol l / thioredoxin rhyngweithio protein / oligomerization oligomerization parth tebyg i lwybr protein derbynnydd 3 [56]. Mewn llygod mawr, roedd yn atal cymhlethdodau myocardaidd straen ocsideiddiol a ysgogir gan hypercholesterolemia trwy actifadu genynnau targed endothelaidd ocsid nitrig synthase a Nrf2 fel SOD (superoxide dismutase) a catalase [57]. Ar ben hynny, roedd chrysin yn atal amlhau yn sylweddol ac yn achosi apoptosis ar gelloedd canser ceg y groth dynol [58] a chelloedd canser y colon a'r rhefr [59] trwy fodiwleiddio genynnau apoptotig amrywiol a genynnau llwybr AKT / MAPK. Mae'r canlyniadau hyn yn amlygu dau fecanwaith gwahanol y mae flavonoidau yn eu defnyddio i bennu'r effeithiau ar lid ac amlhau celloedd: ar y naill law, maent yn actifadu llwybr Nrf2 i atal NF-kB a sbarduno'r effaith gwrthlidiol; ar y llaw arall, maent yn gweithredu ar amlhau celloedd trwy fodiwleiddio'r genynnau sy'n gysylltiedig ag apoptosis a'r llwybr AKT/MAPK (protein kinase B/mitogen-activated protein kinase).

2.2. Flavonoids a Straen Oxidative

Mae gan yr amgylchedd mewngellol mewn celloedd canser lefel uchel o ROS na'r gell arferol, hydrogen perocsid yn bennaf, oherwydd system gwrthocsidiol nad yw bellach yn effeithlon. Mewn celloedd arferol, mae cymhareb glutathione (GSH / GSSG) digonol yn trosi hydrogen perocsid yn ddŵr. Pan fydd y gymhareb glutathione yn gostwng, mae'r hydrogen perocsid yn cael ei drawsnewid i radical hydroxyl (OH '), sy'n radical adweithiol iawn sy'n arwain at ddifrod DNA a threigladau mewn genynnau atal tiwmor, digwyddiad critigol cychwynnol sy'n sbarduno carcinogenesis [60]. Mae o leiaf dri cham yn nodweddu datblygiad canser: cychwyn, dyrchafiad a dilyniant.Straen ocsideiddiolyn cymryd rhan ym mhob cam o'r broses hon (Ffigur 4). Yn ystod y cyfnod cychwyn, gall ROS niweidio DNA trwy gyflwyno mwtaniadau genynnau a newidiadau strwythurol yn y DNA. Yn y cyfnod hyrwyddo, mae gan ROS rôl sylfaenol wrth gynyddu amlhau celloedd neu leihau apoptosis celloedd o ganlyniad i addasu mynegiant genynnau, cyfathrebu rhwng celloedd, a llwybrau signalau mewngellol [61]. Yn olaf, mae straen ocsideiddiol yn cyfrannu at ddatblygiad y broses tiwmor trwy fwtagenesis pellach yn y boblogaeth celloedd a gychwynnwyd [62]. Nod therapiwtig llawer o gyffuriau gwrthganser yw gwthio i fyny'r lefel uchel o ROS sydd eisoes yn bresennol mewn celloedd tiwmor i sbarduno'r rhaeadru apoptosis [63]. Gall hyd yn oed flavonoidau, er eu bod yn cael eu cydnabod am eu gweithgaredd gwrthocsidiol, gael gweithgaredd pro-oxidant ac, felly, sbarduno apoptosis mewn celloedd canser.

Mae Naringenin yn flavanone sydd fwyaf helaeth mewn grawnffrwyth, tangerin, oren, croen lemwn amrwd, a chroen calch amrwd. Rhoddodd y gorau i'r cylch celloedd a ysgogodd apoptosis mewn nifer o gelloedd tiwmor dynol [64,65], a hefyd ataliodd ymledolrwydd a photensial metastatig celloedd canser gastrig a chelloedd carcinoma hepatocellular [66,67]. Cafodd Naringenin effaith pro-ocsidydd gan leihau'r gweithgareddau glutathione reductase, glutathione S-transferase a glyoxalase mewn celloedd tiwmor, a oedd yn ei dro yn lleihau'r mecanweithiau dadwenwyno hydrogen perocsid gan gydsynio i groniad ac ychwanegu at berocsidiad lipid gyda niwed canlyniadol i gellbilen. [68]. Yn ddiddorol, mae treial clinigol cam 1 a ddaeth i ben yn ddiweddar wedi tynnu sylw at ddiogelwch a ffarmacocineteg naringenin [69]. Naringenin, 4h ar ôl gweinyddu dos sengl o dyfyniad sinensis Citrus (oren melys), canfuwyd mewn plasma ar grynodiad o 43 μuM.

2.3. Flavonoids ac Apoptosis/Awtophagi

Mae'r chwilio am therapïau gwrthganser ar hyn o bryd yn canolbwyntio ar sefydlu apoptosis o gelloedd canser [70]. Yn anffodus, mae celloedd canser yn gallu osgoi actifadu'r rhaeadr apoptotig, gan amddiffyn eu hunain rhag marwolaeth celloedd. Ar ben hynny, mae datblygiad tiwmor yn cael ei ffafrio gan ymsefydlu ymwrthedd i gyffuriau [71]. Mae modiwleiddio Bcl-2 a phroteinau eraill, yn caniatáu i flavonoidau, megis castio, sydd wedi'u hynysu o'r rhywogaeth Vitex agnus-castus, a ddefnyddir yn eang mewn meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol fel cyfrwng gwrthlidiol, ysgogi apoptosis trwy fodiwleiddio Bcl{{ 5}} ac eraill o blaid goroesi. Mae'r moleciwl hwn yn sbarduno llwybr cynhenid ​​​​apoptosis trwy is-reoleiddio Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ac uwchreoleiddio Bax, fel y gwelir mewn llinellau tiwmor niferus o ganser y goden fustl, canser esophageal, canser y colon, lewcemia, a glioblastoma [72] . Yn yr un modd, mae vitexin yn gyfansoddyn flavonoid sy'n deillio'n naturiol a echdynnwyd o'r perlysiau Tsieineaidd Crataegus pinnatifida y dangoswyd ei fod yn lleihau cymhareb Bcl-2/Bax, rhyddhau cytochrome c o mitocondria, ac mewn canser yr ysgyfaint dynol nad yw'n gelloedd bach A549 celloedd, caspase-3 holltiad [73].

Gwelwyd mynegiant is-reoleiddio moleciwlau gwrthiapoptotig fel Bcl-2 a Bcl-xL ac uwch-reoleiddio mynegiant moleciwlau pro-apoptotig, megis caspase-3 a caspase-9, yn y atal lledaeniad llinell o ganser metastatig ofarïaidd dynol (PA-1) a roddir gan quercetin [74] un o'r flavonoidau mwyaf niferus mewn winwns a brocoli.

Mae autophagy yn broses catabolaidd a achosir gan straen sydd wedi'i chadw'n fawr ac sy'n rheoleiddio'r broses marwolaeth celloedd yn gadarnhaol. Sbardunodd sawl cyffur gwrth-ganser awtoffagi ac, felly, mae ei sefydlu yn cynrychioli strategaeth bosibl ar gyfer therapi canser J751. Mae dyfyniad dyfrllyd Allspice yn gyfoethog mewn gwahanol fathau o flavonoidau. Mewn celloedd canser y fron, fe wnaeth actifadu awtophagi, in vitro ac in vivo, a marwolaeth celloedd ysgogol trwy atal targed Akt/mamalaidd y llwybr rapamycin (mTOR) [76]. Yn yr un modd, yng nghelloedd canser hepatig dynol SK-HEP, arweiniodd awtoffagi a ysgogwyd gan kaempferol trwy signalau Akt a kinase protein wedi'i actifadu â adenosine monoffosffad (AMPK), a thrwy is-reoleiddio CDK1 / cyclin B at arestiad G2 / M [77 ]. Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod ymsefydlu genistein o awtophag mewn sawl math o ganser, megis canser y fron, y prostad a'r groth, yn sail i'w effaith gwrth-tiwmor [78].

2.4. Flavonoids yn Targedu Bôn-gelloedd Canser

Mae bôn-gelloedd canser (CSCs) yn is-boblogi bach o gelloedd mewn tiwmor sy'n hunan-adnewyddu ac sy'n gallu cychwyn a chynnal twf tiwmor. Ar ben hynny, mae CSCs mewn canser yn chwarae rhan hanfodol wrth gychwyn, cynnal a chadw, dilyniant, ymwrthedd i gyffuriau, ac ailadrodd neu fetastasis [79]. Mae darnau o dystiolaeth sy'n cronni yn awgrymu bod ffytogemegau dietegol, gan gynnwys flavonoidau, yn asiantau addawol i wrthweithio CSCs [80]. Er enghraifft, dangoswyd bod naringenin yn atal bôn-gelloedd canser y fron trwy gynnydd p53 a derbynnydd estrogen yn yr un modd ag a ddarganfuwyd ar gyfer hesperidin [81].

Mae apigenin yn flavone cyffredin a geir yn bennaf mewn camri, seleri a phersli. Mae gweithgaredd gwrthganser apigenin wedi'i arsylwi mewn glioblastoma (y tiwmor ymennydd cynradd ac ymosodol mwyaf cyffredin). Mewn gwirionedd, dangosodd Kim a chydweithwyr [82] fod apigenin (a quercetin) yn gallu ymyrryd â chynhwysedd hunan-adnewyddu ac ymledoledd celloedd tebyg i fonyn glioblastoma trwy is-reoleiddio llwybr signalau c-Met. Mae Apigenin yn cynyddu gweithgaredd antineoplastig cisplatin mewn CD44 ynghyd â phoblogaethau bôn-gelloedd canser y prostad [83] ac yn atal priodweddau bôn-gelloedd a photensial tiwmorigenig celloedd canser y fron triphlyg-negyddol [84]. Mae ataliad gallu hunan-adnewyddu ac adfer sensitifrwydd radio wedi'i ddangos mewn bôn-gelloedd canser y geg ar gyfer luteolin [85], flavon a geir mewn amrywiaeth fawr o ffynonellau dietegol gan gynnwys seleri, moron, pupurau, olew olewydd, rhosmari, ac oregano. Mae'r quercetin flavonol yn foleciwl o ddiddordeb meddygol, gan fod ganddo botensial gwrthganser [86]. Mewn gwirionedd, mae quercetin yn targedu sawl math o CSCs, gan gynnwys bôn-gelloedd pancreatig [87], y fron [88], a gastrig [89].

2.5. Priodweddau Gwrth-Angiogenig a Gwrth-Metastatig Flavonoids

Mae flavonoids yn chwarae rhan ddiddorol fel atalyddion angiogenesis. Mae angiogenesis yn cynnwys datblygiad pibellau gwaed newydd, sy'n broses sylfaenol ar gyfer twf meinwe, gwella clwyfau, a datblygiad embryonig, ond mae'n nodwedd negyddol ym mhresenoldeb tiwmor wrth i fwy o bibellau gwaed gludo mwy o faetholion i'r celloedd canser gan ganiatáu iddynt fyw yn well ac amlhau. Mae'n broses a reolir yn dynn gan ystod eang o anwythyddion, megis ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) a moleciwlau adlyniad, yn ogystal â chan amrywiol atalyddion gan gynnwys angiostatin a thrombospondin, ac wedi'i ysgogi gan lawer o ffactorau sy'n cyfrannu at lid a chanser, gan nodi felly. bod angiogenesis, llid, a chanser yn brosesau cysylltiedig agos [90]. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae datblygiad atalyddion angiogenesis wedi bod yn fan poeth o ymchwil gwrthganser gan fod y broses afreolus hon yn gam sylfaenol mewn twf canser, ymlediad, a metastasis. Yn dilyn yr ymdrech hon, cymeradwyodd FDA y defnydd o gyffuriau gwrth-angiogenesis niferus ar gyfer triniaeth canser [91]. Mae moleciwlau newydd sy'n gallu atal angiogenesis tiwmor yn cael eu profi. Mae Wogonin, flavone O-methylated, cyfansoddyn cemegol tebyg i flavonoid wedi'i syntheseiddio gan Scutellaria baicalensis, yn atal angiogenesis a achosir gan LPS in vitro ac in vivo [92]. Mae Genistein yn atal angiogenesis trwy fodiwleiddio mynegiant VEGF, metalloproteases (MMP), a derbynnydd ffactor twf epidermaidd (EGFR) [93]. Yng nghelloedd endothelaidd y wythïen umbilical dynol, wedi'i ysgogi gan VEGF (HUVECs), mae Kaempferol yn atal angiogenesis trwy weithredu ar dderbynnydd VEGF 2. Mae'r broses hon hefyd yn cael ei chynnal diolch i ddadreoleiddiad P13kt/Akt ynghyd â'r mitogen-activated. protein kinase (MEK) a'r llwybrau ERK [94].

Mae luteolin (8-C- -D-glucopyranoside), flavonoid dietegol glycosyl, yn lleihau ymlediad tiwmor, i mewn i 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetad (TPA) wedi'i drin MCF{{ 7}} o gelloedd canser y fron, yn rhwystro mynegiant MMP-9 metalloproteinase ac interleukin-8(IL-8)[95]. Mewn celloedd canser gastrig, dangosodd quercetin effeithiau antimetastatig trwy ddadansoddiad o swyddogaeth ysgogydd plasminogen urokinase (uPA) / derbynnydd uPA (uPAR), trwy fodiwleiddio NF-kB, PKC-6, ERK1/2, ac AMPK [96]. Yn ddiweddar, mae Yao et al. adroddwyd bod luteolin mewn celloedd melanoma dynol A375, yn atal amlhau, mudo a goresgyniad trwy ysgogi apoptosis sy'n ddibynnol ar ddos. Yn yr un model cell, gwelwyd hefyd ataliad Akt a PI3Kphosphorylation. Mae'r un awduron wedi casglu tystiolaeth arbrofol bod luteolin yn caniatáu gorfynegiant atalyddion meinwe'r metalloproteinase (TIMP)-1 a TIMP-2 ac yn lleihau mynegiant MMP-2 a MMP{{23} }]. Amlygodd canlyniadau arbrofol pellach fod luteolin wedi lleihau twf tiwmor yn sylweddol mewn celloedd A375 mewn model xenograft llygoden, gan gadarnhau bod y gweithgaredd antitumor yn deillio o is-reoleiddio mynegiant MMP-2 a MMP-9 trwy'r PI3K/Akt llwybr [97].

2.6. Flavonoids a Gwahaniaethu Celloedd Canser

Nod therapi gwahaniaethu yw ysgogi gwahaniaethu celloedd canser; felly, gan leihau eu lluosogiad [68]. Mae gan therapi gwahaniaethu o'i gymharu â chemotherapi confensiynol y fantais o fod yn llai gwenwynig ac, felly, yn achosi llai o sgîl-effeithiau i'r claf [98]. Mae quercetin a pelargonidin yn achosi gwahaniaethu ar gelloedd murine melanoma B16-F10 metastatig iawn trwy fecanwaith sy'n cynnwys trawsglutaminase math 2 [99]. Mae gan asid retinoig holl-draws (ATRA) ddefnydd clinigol eang mewn therapi gwahaniaethu mewn cleifion â lewcemia promyelocytig acíwt (APL). Fodd bynnag, mae triniaeth hirfaith yn arwain at ymwrthedd i gyffuriau ac mae angen dos cynyddol uwch [100]. Mae ymddangosiad ffenomenau ymwrthedd cyffuriau angen datblygu asiantau newydd gyda mwy o weithgarwch sefydlu gwahaniaethu. Mae gan flavonoids nodweddion diddorol yn yr ystyr hwn. Mewn gwirionedd, maent yn gallu cymell gwahaniaethu cellog o gelloedd APL. Fodd bynnag, gallai strwythur flavone fod yn hanfodol ar gyfer sefydlu gwahaniaethu celloedd. Yn wir, mewn celloedd APL, mae quercetin yn cymell eu gwahaniaethu i monocytes ac apigenin a luteolin yn cymell eu gwahaniaethu i granulocytes. I'r gwrthwyneb, nid oedd galangin, kaempferol, na naringenin yn achosi unrhyw wahaniaethu mewn celloedd APL [100].

Yn ddiweddar, mae Moradzadeh et al. Dywedodd [101] fod epigallocatechin gallate (EGCG), polyphenol te gwyrdd, mewn gwahaniaethu granulocyte o gelloedd APL HL-60 a NB4, yn cael effaith debyg i ATRA. Yn y ddwy linell gell hyn, gostyngodd EGCG fynegiant deacetylase histone 1. Ar ben hynny, mewn celloedd NB4, gostyngodd EGCG hefyd fynegiant marciwr clinigol perthnasol PML-RARo. Ysgogwyd gwahaniaethu celloedd gan wogonin, yn y llinell gell K562, model celloedd lewcemia myeloid cronig sylfaenol (CML). Gwelwyd yr un canlyniad mewn CML sylfaenol sy'n deillio o gleifion a oedd yn sensitif ac yn gwrthsefyll imatinib. Gwelwyd uwch-reoleiddio'r ffactor trawsgrifio GATA-1 a mwy o rwymo rhwng GATA-1 a'r cydysgogydd trawsgrifio FOG-1 yn y celloedd hyn hefyd [102]. Mae nifer o arsylwadau yn darparu tystiolaeth i gefnogi'r defnydd posibl o flavonoidau wrth drin cleifion â gwahanol fathau o ganser. Mewn celloedd tiwmor sydd wedi'u hynysu o wahanol diwmorau solet, megis melanoma malaen, canser y fron, glioma, a hepatoma, dangoswyd gwahaniaethu a achosir gan driniaeth flavonoid [103]. Yn benodol, mewn bôn-gelloedd canser y fron, gwelwyd gwahaniaethu celloedd a achosir gan genistein [78,93] a flavonoid wedi'i ynysu o licorice (Glycyrrhiza sp.), isoliquiritigenin [104].

Wrth drin celloedd APL NB4, gyda dihydromyricetin (DMY), dihydroflavonol a dynnwyd o Ampelopsis sp., sylwyd bod hyn yn synergeiddio ag ATRA, i hyrwyddo gwahaniaethu celloedd [105]. Mae ffosfforyleiddiad p38 MAPKs a achosir gan ATRA yn actifadu STAT1, ac mae STAT1 yn chwarae rhan allweddol yn y gwahaniaethu terfynol o gelloedd myeloid trwy reoleiddio proteinau cylchred celloedd a ffactorau trawsgrifio myeloid penodol. Roedd gwahaniaethu wedi'i wella gan DMY, o'i gyfuno ag ATRA yn dibynnu ar weithrediad cynyddol y llwybr signalau p38MAPK/STAT1. Yn ddiddorol, ni allai DMY yn unig ysgogi gwahaniaethu a lleihau ffosfforyleiddiad p38 MAPK gyda gostyngiad dilynol mewn gweithgaredd STAT1[105]. Mae'r ymddygiad annisgwyl gwahanol hwn, wrth actifadu'r llwybr, yn awgrymu nad yw'n bosibl rhagweld yr effaith fiolegol sy'n deillio o gyfuniad o flavonoid generig â chyffur confensiynol yn seiliedig yn syml ar y wybodaeth am eu mecanwaith gweithredu a astudiwyd mewn triniaethau sengl, gan na all fod yr un peth. Felly, gallai pob flavonoid fod yn ychwanegiadau gwahaniaethu posibl ar y cyd â chyffuriau confensiynol.

2.7. Flavonoids i Wella Sensitifrwydd i Cemotherapi

Gall triniaethau cyfunol â moleciwlau lluosog wella effeithiolrwydd clinigol cyffredinol cyffuriau gwrthganser cyfredol [68,106]. Oherwydd ymwrthedd aml-gyffuriau ac ail-ddigwyddiad tiwmor, mae datblygu strategaethau newydd i wella sensitifrwydd i gemotherapi a lleihau sgîl-effeithiau andwyol yn dal yn fater brys. Yn hyn o beth, mae flavonoids wedi cael eu hystyried yn ymgeiswyr addawol oherwydd eu gweithgaredd gwrthganser (Ffigur 5). Yuan et al.[107] darparu tystiolaeth o effeithiolrwydd gwrth-ymlediad y cyfuniad o arsenit a delphinidin (yr olaf yn un o'r cyfansoddion anthocyanin) ar gelloedd APL dynol NB4 a HL-60. Fe wnaeth Delphinidin sensiteiddio celloedd lewcemia sy'n gwrthsefyll arsenit i apoptosis gan addasu faint o glutathione a lleihau gweithgaredd NF-kB. Maent hefyd yn dangos bod y driniaeth gyfunol yn ddetholus gan ei fod yn cynyddu cytotoxicity arsenite yn erbyn celloedd canser ond nid ar gelloedd mononiwclear gwaed ymylol dynol [107].

Ar ben hynny, cafodd triniaeth gyfunol â flavonoids effeithiau buddiol mewn gwahanol fathau o gelloedd wedi'u sefydlogi o diwmorau solet. Dangoswyd bod Quercetin yn sensiteiddio celloedd glioblastoma U87 ac U251 dynol i temozolomide, asiant cemotherapiwtig alkylating geneuol, in vitro trwy ataliad o brotein sioc gwres 27 [108]. Mae flavonoids yn gallu mynd i mewn i'r ymennydd [109]. Potensial gwrthganser cyfuniad o biochanin isoflavone A

ac roedd temozolomide yn erbyn celloedd glioblastoma U87 a T98G yn gysylltiedig â mynegiant gwell o p-p53, atal hyfywedd celloedd, a mynegiant proteinau goroesi celloedd EGFR, p-Akt, p-ERK, bilen-math-MMP1, a c-myc[ 110]. Triniaeth gyfunol mewn celloedd canser a achosir arestiad cylchred celloedd yn y cyfnod G1 a newid sylweddol mewn metaboledd ynni o anaerobig i aerobig [95]. Mewn celloedd canser y colon, roedd castio yn cryfhau'r apoptosis a achoswyd gan ligand (TRAIL) sy'n achosi apoptosis cysylltiedig â TNF trwy uwchreoleiddio derbynnydd marwolaeth 5 a is-reoleiddio proteinau goroesi, megis survivin, Bdl-xL, Bcl-2, FLICE cellog - tebyg i brotein ataliol (cFLIP), ac atalydd protein apoptosis sy'n gysylltiedig â X (XIAP)[95]. Mewn celloedd LoVo adenocarcinoma colorectol dynol, mae Palko-Labuzet al. dangos yn ddiweddar bod y baicalein flavonoid yn cryfhau effaith gwrth-amlhau a pro-apoptotig statinau, gan wneud triniaeth doxorubicin yn effeithiol mewn llinell gell sydd fel arall yn gwrthsefyll [111]. Yn ogystal, mae catechin te gwyrdd EGCG yn atal twf tiwmor ac yn cynyddu effeithiolrwydd therapiwtig cyffuriau mewn canserau amrywiol, megis 5-fluorouracil (5-FU) ar gelloedd canser y colon trwy atal protein a reoleiddir gan glwcos 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 llwybr [112].

Awgrymwyd bod gan polyphenol EGCG mewn te y potensial i fod yn gynorthwyydd therapiwtig yn erbyn canser y fron metastatig dynol [113]. Dangosodd astudiaeth glinigol fod cleifion canser y fron a oedd yn destun radiotherapi a rhoi EGCG yn y geg wedi dangos llai o actifadu MMP-9/MMP-2 ynghyd â lefelau serwm isel o VEGF a ffactor twf hepatocyte(HGF)[113]. Mewn llinell gell canser y fron dynol MDA-MB, mae luteolin yn ychwanegu at weithred doxorubicin a paclitaxel trwy atal signalau cyfryngol Nrf a rhwystro STAT3 [95,114]. Gwelwyd gweithgaredd tebyg ar gyfer y glabridin flavonoid mewn llinellau celloedd canser y fron, MDA-MB-231/MDR1 gwrthiannol (gyda gorfynegiant P-GP), ac mewn celloedd MCF-7/ADR (gyda gorfynegiant o P -GP ac MRP2). Gall effaith sensiteiddio glabridin fod oherwydd ei allu i gynyddu croniad doxorubicin mewn celloedd MDA-MB-231 / MDR1 trwy atal mynegiant P-GP ac atal pwmp efflux P-GP yn gystadleuol, a thrwy hynny wella gweithgaredd apoptotig doxorubicin [115]. Roedd Kundur et al. wedi dangos bod quercetin a curcumin a weinyddir gyda'i gilydd yn cael effaith antitumor synergaidd ar gelloedd canser y fron triphlyg-negyddol (TNBC), gan gynnwys y llinell MDA-MB-231, gan wella mynegiant protein tueddiad canser y fron math 1 [116].

Yn ddiweddar, adroddodd Moon a chydweithwyr fod triniaeth â nobiletin wedi cynyddu cronni Adriamycin mewngellol (ADR) yn llinell gell ddynol NSCLC A549 / ADR trwy hyrwyddo effeithiolrwydd triniaeth trwy fecanwaith ynghyd â is-reoleiddio mynegiant Akt, MYC (MYCN) sy'n deillio o niwroblastoma. ), GSK-3 , MRP1, a -catenin [117]. Ar ben hynny, mewn celloedd NSCLC sy'n gwrthsefyll mutant EGFR, roedd apigenin ynghyd ag atalydd tyrosine kinase EGFR gefitinib yn atal ffactorau oncogenig pwysig fel c-Myc, ffactor hypocsia-anwythol 1 alpha (HIF-1a), ac EGFR, a hefyd lleihau'r defnydd o glwcos trwy atal mynegiant ei gludwr, gan awgrymu'r defnydd posibl o'r cyfuniad o'r ddau foleciwl mewn ymarfer clinigol [118]. Cynyddodd actifadu'r llwybr apoptosis cynhenid ​​​​gan arestiad cyfnod G1 a mynegiant ffosffatase sytowenwyndra paclitaxel mewn celloedd canser y prostad a gafodd eu trin â flavonoid polyphenolig sy'n deillio o sitrws, naringenin. Mae un o reoleiddwyr negyddol allweddol llwybr signalau PI3K/Akt, yr homolog tensin a ddilëwyd ar gromosom 10 (PTEN), hefyd yn ymwneud â'r mecanwaith hwn, ynghyd ag is-reoleiddio NF-kB, Malwoden, Twist, a c-Myc. mynegiant mRNA ac atal mudo celloedd [119]. Mae'r canlyniadau hyn ar y defnydd cyfunol o'r ddau foleciwl in vitro yn amlygu eu potensial therapiwtig mewn canser y prostad, er ei bod yn amlwg bod angen gwerthusiad manwl o'r mecanwaith sy'n sail i'r gweithredu cyfunol in vivo hefyd.

3. Casgliadau

Mae flavonoidau wedi dangos priodweddau arbennig o effeithiol wrth wrthweithio twf tiwmor ac wrth wneud celloedd canser yn gallu gwrthsefyll therapïau confensiynol. Gyda'r casgliad presennol o wybodaeth o'r llenyddiaeth gyfredol, ceisiwyd amlygu potensial flavonoidau mewn therapi canser, p'un a ydynt yn cael eu defnyddio ar eu pen eu hunain neu ar y cyd ag asiantau cemotherapiwtig. Er bod effeithiolrwydd posibl flavonoidau wrth wrthweithio twf tiwmor wedi'i amlygu, bydd chwilio am fecanweithiau gweithredu yn dal i gymryd amser hir.

Cyfraniadau Awdur: Creodd CFand SB y syniad o ysgrifennu'r adolygiad hwn. Cyfrannodd CF, MIB, GF, GP, CT, CM, a SB at y gwaith o chwilio ac ysgrifennu llenyddiaeth. Diwygiodd CF, SB, CM, a CT y papur. CT golygu'r papur. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu: Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Diolchiadau: MRand GPare derbynwyr y Ph.D. Rhaglen mewn Bioleg Esblygiadol ac Ecoleg, Adran Bioleg, Prifysgol Rhufain Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rhufain, yr Eidal). Cefnogwyd CT gan Fondazione Umberto Veronesi, a gydnabyddir yn ddiolchgar.

Gwrthdaro Buddiannau: Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Steck, SE; Murphy, EA Patrymau dietegol a risg canser. Nat. Cancr y Parch. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B. ; Dixon, RA; Ferreira, D. Stereeochemistry Flavonoids. Yn The Science of Flavonoids; Springer: Efrog Newydd, NY, UDA, 2007; tt 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, OC; Chandra, SR Flavonoids: Trosolwg. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Y flavonoids. Tueddiadau Fferyllol. Sci. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y. ; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Lliwiwr Deoxyanthocyanidin: Natur, Iechyd, Synthesis, a Chymwysiadau Bwyd. Compr. Gwydd Bwyd y Parch. Bwyd Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, AU; Azlan, A. ; Tang, ST; Lim, SM Anthocyanidins ac anthocyaninau: pigmentau lliw fel bwyd, cynhwysion fferyllol, a'r buddion iechyd posibl. Bwyd Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Ffynonellau Bwyd, Bio-argaeledd, Metabolaeth, a Bioactifedd. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Flavonols dietegol: cemeg, cynnwys bwyd, a metaboledd. Maeth 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Dug, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isoflflavonoids a lignans mewn codlysiau: Agweddau maeth ac iechyd mewn bodau dynol. Nutr. Biocemeg. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lasarus, SA; Schmitz, HH Procyanidin Cynnwys ac Amrywiad mewn Rhai Bwydydd a Bwytir yn Gyffredin. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]