PARPs a Achosir gan IFN - Synwyryddion Asidau Niwcleig Tramor?

Haniaethol: Mae celloedd wedi datblygu gwahanol strategaethau i ymdopi â heintiau firaol. Yr allwedd i gychwyn ymateb amddiffyn yn erbyn firysau yw'r gallu i wahaniaethu rhwng moleciwlau tramor a'u moleciwlau eu hunain. Un mecanwaith canolog yw'r canfyddiad o asidau niwclëig tramor gan broteinau lletyol sydd, yn eu tro, yn ysgogi ymateb imiwn effeithlon. Mae derbynyddion adnabod patrwm synhwyro asid niwcleig wedi esblygu, pob un yn targedu nodweddion penodol i wahaniaethu firaol o RNA gwesteiwr. Ategir y rhain gan nifer o broteinau sy'n rhwymo RNA sy'n cynorthwyo i synhwyro RNAs tramor. Mae tystiolaeth gynyddol bod yr ADP-ribosyltransferases anwytholedig interfferon (ARTs; PARP9-PARP15) yn cyfrannu at amddiffyniad imiwnedd a gwanhau firysau. Fodd bynnag, mae eu gweithrediad, eu targedau dilynol, a'r union fecanweithiau o ymyrryd â firysau a'u lledaeniad yn anhysbys i raddau helaeth o hyd. Yn fwyaf adnabyddus am ei weithgareddau gwrthfeirysol a'i rôl fel synhwyrydd RNA yw PARP13. Yn ogystal, disgrifiwyd PARP9 yn ddiweddar fel synhwyrydd ar gyfer RNA firaol. Yma byddwn yn trafod canfyddiadau diweddar sy'n awgrymu bod rhai PARPs yn gweithredu mewn imiwnedd cynhenid ​​​​wrthfeirysol. Rydym yn ehangu ar y canfyddiadau hyn ac yn integreiddio'r wybodaeth hon i mewn i gysyniad sy'n amlinellu sut y gallai'r gwahanol PARPs weithredu fel synwyryddion RNA tramor. Rydym yn dyfalu am ganlyniadau posibl rhwymo RNA o ran gweithgareddau catalytig PARPs, penodoldeb swbstrad, a signalau, sydd gyda'i gilydd yn arwain at weithgareddau gwrthfeirysol.

budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd

Geiriau allweddol: ADP-ribosylation; MARWOLAETH; hydrolas; interfferon; macrodomain; PARP; RNA-feirws

Beth mae cistanche herb yn ei wneud - Anti- ymfflamychol

1. Rhagymadrodd

Er mwyn sefydlu ymateb imiwn cynhenid ​​​​i feirysau goresgynnol, mae angen i gelloedd allu gwahaniaethu eu hunain oddi wrth dramor. Galluogir hyn yn rhannol gan repertoire o broteinau sy'n synhwyro'n benodol asidau niwclëig tramor. Mae'r proteinau hyn yn perthyn i'r hyn a elwir yn dderbynyddion adnabod patrwm (PRRs) sy'n cydnabod ac yn rhwymo patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMP), gan gynnwys gwahanol asidau niwclëig sy'n gysylltiedig â phathogenau [1-3]. Yn gyffredinol, ar ôl rhwymo PAMP, mae'r PRRs hyn yn cael eu gweithredu i sbarduno digwyddiadau signalau i lawr yr afon trwy actifadu ffactorau trawsgrifio, megis ffactorau rheoleiddiol interfferon 3 a 7 (IRF3, IRF7) a ffactor niwclear kappa B (NF-κB). Mae hyn yn arwain at actifadu rhaglen mynegiant genynnau, sy'n cynnwys sefydlu interfferon (IFN) yn ogystal â genynnau cytocin eraill. Mae IFNs yn gweithredu mewn modd paracrine ac awtocrin i gymell mynegiant genynnau a ysgogir gan interfferon (ISGs) lle mae cyflwr gwrthpathogenig yn cael ei hyrwyddo [1,3]. Gellir rhannu'r PRRs synhwyro asid niwclëig yn ddau grŵp, y compartment a ddefnyddir, endosomaidd a'r synwyryddion asid niwclëig sytosolig. Mae is-set o dderbynyddion tebyg i dollau (TLRs) yn perthyn i'r is-grŵp cyntaf, tra bod yr ail grŵp yn cynnwys derbynyddion tebyg i genyn I (RIG-I) tebyg i asid retinoig (RLRs), Protein kinase R (PKR), 20 -50 oligadenylate proteinau synthetase (OAS1-3), derbynyddion tebyg i barth oligomereiddio sy'n rhwymo niwcleotid (NOD) (NLRs), sy'n absennol mewn derbynyddion tebyg i felanoma 2 (AIM2) (ALRs) a synthase GMP-AMP cylchol (cGAS) [2 ,4–10]. Yn ogystal â'r PRRs clasurol hyn, disgrifiwyd rhestr gynyddol o broteinau synhwyrydd asid niwclëig neu broteinau affeithiwr. Mae'r rhain yn cynnwys hofrenyddion, ligasau ubiquitin, a ribosyltransferases ADP, sy'n gallu synhwyro rhai asidau niwclëig, cynorthwyo neu gyfryngu'r broses o adnabod asidau niwclëig tramor, a chyflymu signalau i lawr yr afon a thrwy hynny gyfrannu at ymateb imiwn gwrthfeirysol a'i addasu [11-15]. Yn fwyaf adnabyddus am ei weithgareddau rhwymo asid riboniwcleig firaol (RNA) yw PARP13 [11]. Yn ogystal, mae PARP9 wedi'i nodi'n ddiweddar fel synhwyrydd o RNA tramor [15]. Ar gyfer PARP13, mae rhwymo RNA yn cael ei hwyluso gan barthau bysedd sinc, ond ar gyfer PARP9 mae'r macrodomain wedi'i nodi fel modiwl rhwymo RNA firaol. Mae PARP9 a PARP13 yn perthyn i'r teulu adenosine diffosffad (ADP)-ribosyltransferase tocsin difftheria (ARTD), y mae is-set bach o broteinau wedi'i gysylltu ag imiwnedd cynhenid ​​​​oherwydd eu hymatebolrwydd i IFNs (i'w ddarllen ymhellach ar PARPs fel ISGs rydym yn cyfeiriwch at adolygiad rhagorol diweddar [16]). Mae'r proteinau hyn yn rhannu parth ADP-ribosyltransferase (ART) wedi'i gadw, sydd, ac eithrio PARP13, yn meddu ar weithgaredd mono-ADP-ribosylation (MARylation). Mae'r holl PARPs hyn yn cael eu nodweddu gan ystod o barthau protein ychwanegol, yn eu plith macrodomains, parthau adnabod RNA, neu fysedd sinc. Er bod swyddogaethau'r parthau cysylltiedig hyn yn anhysbys i raddau helaeth, mae llawer o'r rhain wedi'u cysylltu â rhwymo RNA. Felly, maent yn darparu'r proteinau hyn gyda'r gallu posibl i weithredu fel synwyryddion RNA yn debyg i'r hyn a gynigiwyd ar gyfer PARP9 a PARP13 [11,15]. Gyda'n gilydd, rydym yn damcaniaethu bod PARPs anwythol IFN yn gweithredu fel PRRs synhwyro RNA ac yn ehangu dulliau rhwymo RNA y PRRs clasurol hysbys o ran nodweddion dilyniant a / neu strwythur. Ar ben hynny, gallai rhwymo RNA reoleiddio eu dulliau gweithredu a'u swyddogaethau.

2. Y Derbynyddion Cydnabod Pathogen Clasurol

2.1. PRRs adrannol

Derbynyddion tebyg i doll sy'n ymwneud â synhwyro asidau niwclëig pathogenig yw TLR3 a TLR7- 9 [4,17-19]. Mae'r TLRs hyn wedi'u hintegreiddio i bilenni endosomau gyda'u ectodomain rhwymo asid niwclëig N-terminal yn wynebu tu mewn y fesiglau hyn [4,17,18]. Mae rhwymo asid niwclëig yn ysgogi pylu dau TLR, y mae prosesau signalau amrywiol yn cael eu cychwyn arnynt [4]. Oherwydd eu lleoleiddio, mae'r TLRs hyn yn gallu ymateb i bathogenau endocytosed neu ffagocytosed a all gael eu dadosod yn yr adran hon trwy weithred proteasau a niwcleasau endosomaidd. O ganlyniad, mae RNA sy'n deillio o bathogen neu asid deoxyriboniwcleig (DNA) yn cael ei brosesu a'i amlygu, gan ddarparu PAMPs a all ryngweithio â'r TLRs endosomal [18]. Mae hyn yn cychwyn ton gyntaf o signalau gwrthfeirysol [4,18,19]. I gwmpasu'r gydnabyddiaeth o ystod eang o wahanol bathogenau, mae'r TLRs hyn wedi datblygu gwahanol ddewisiadau ar gyfer asidau niwclëig [4,18,19]. Mae TLR3 yn cydnabod ac yn rhwymo rhywogaethau RNA llinyn dwbl yn seiliedig ar ryngweithiadau electrostatig rhwng asidau amino â gwefr bositif fel rhan o'r ailddarllediadau llawn leucine yn yr ectodomain ac asgwrn cefn ribose-ffosffad yr RNA â gwefr negyddol. Mae rhwymo yn digwydd yn annibynnol ar ddilyniannau RNA penodol [19]. Yn ddiweddar, dangoswyd ei actifadu gan hybridau RNA-DNA cellog sy'n deillio o R-dolen, sy'n ysgogi signalau imiwnedd dilynol sy'n arwain at actifadu IRF3 [20]. Fodd bynnag, mae sut mae prosesu dolen R yn cael ei reoleiddio a sut mae'r hybridau hyn, a gynhyrchwyd yn wreiddiol yn y cnewyllyn, yn cyrraedd y cytosol neu hyd yn oed yn gallu actifadu'r derbynnydd endosomaidd hwn yn parhau i fod yn aneglur. Mae'n werth nodi bod dilyniannau ffurfio R-Dolen hefyd wedi'u nodi ymhlith firysau, ond mae angen ymchwilio i weld a yw'r rhain yn wir yn ffurfio strwythurau R-Loop ac yn gallu ysgogi actifadu TLR3 [21]. Mae TLR7 a TLR8, sy'n perthyn yn agos, yn synhwyro cynhyrchion dadelfennu RNA ac RNA un llinyn. Mae gan TLR7 a TLR8 ddau fotiff sy'n rhwymo RNA, y mae'r cyntaf ohonynt yn cydnabod gwanosin sengl neu wridin, yn y drefn honno, tra dangoswyd bod yr ail yn cyfryngu rhywfaint o benodoldeb dilyniant. Mae TLR7 yn rhwymo polyU 3-mers yn ffafriol, tra bod TLR8 yn synhwyro oligoribonucleotides UG/UUG [22,23]. Mewn cyferbyniad, dangoswyd bod TLR9 yn rhwymo i DNA un edefyn sy'n cynnwys motiffau CpG [4,18].

budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd

2.2. PRRs Sytosolig

Synwyryddion allweddol asidau niwclëig firaol yn y cytosol, sy'n bresennol ar haint firws, yw'r RLRs [2,7,24]. Aelod eponymaidd y derbynyddion cytosolig hyn yw RIG-I. Mae aelodau ychwanegol yn cynnwys genyn cymdeithas gwahaniaethu melanoma 5 (MDA5) a labordy Geneteg a ffisioleg 2 (LGP2). Mae'r tri phrotein yn rhannu sefydliad parth tebyg gyda pharth RNA-helicase canolog sydd ar y cyd â'u parth C-terminal (CTD) yn cyfryngu rhwymo RNA [2,7,24]. Mewn cyferbyniad â LGP2, mae RIG-I a MDA5 yn rhannu dau barth ysgogi a recriwtio caspase (CARDs) yn eu terfynfa N sy'n sbarduno digwyddiadau signalau i lawr yr afon [2,7]. Yn achos RIG-I, mae'r CARDs hyn wedi'u rhwymo'n intramoleciwlaidd gan y parth helicase a CTD, gan ysgogi cydffurfiad caeedig o'r protein a thrwy hynny atal signalau i lawr yr afon yn absenoldeb ligand [7,25]. Mae adnabod asid niwcleig yn golygu hydrolysis ATP gan RIG-I ac yn ysgogi'r newid i gydffurfiad agored a'i oligomeriad. Mae hyn yn caniatáu rhyngweithio agosach rhwng y rhan sy'n rhwymo RNA ag asidau niwclëig tra bod y CARDs yn cael eu rhyddhau i ryngweithio â rhyngweithydd signalau firws mitocondriaidd (MAVS) ar gyfer trawsgludiad signal i lawr yr afon [7,24]. Nid yw'r cyflwr hunan-ataliol hwn a ddangosir ar gyfer RIG-I yn digwydd ar gyfer MDA5. Yn lle hynny, mae MDA5 yn dangos cydffurfiad agored a hyblyg ac felly heb ei rwystro. Mae hyn yn golygu signalau i lawr yr afon ar orfynegiant o MDA5 yn absenoldeb ligand RNA [26-28]. Oherwydd diffyg CARDs, ni all LGP2 gychwyn signalau i lawr yr afon yn uniongyrchol trwy MAVS. Ond mae'n ymddangos ei fod yn gweithredu fel modulator signalau MDA5. Ar lefelau protein isel, mae LGP2 yn cyflymu ac yn sefydlogi rhyngweithiad RNA MDA, tra bod lefelau uchel o LGP2 yn arwain at ataliad MDA5 [27,29,30]. Ar gyfer pob un o'r tri aelod o'r teulu, mae adnabod asidau niwclëig yn cael ei hwyluso gan y parth helicase canolog a'r CTD [2,7,24]. Mae'r parthau protein hyn yn hwyluso sganio nodweddion biocemegol sydd wedi'u lleoli ym mhen 50 moleciwlau RNA. Er gwaethaf rhannu parthau helicase tebyg a CTDs, mae RIG-I a MDA5 yn synhwyro nodweddion ychydig yn wahanol o fewn RNAs [31]. Mae'n well gan RIG-I RNAs dwbl-sownd (ds) neu ssRNAs ac mae'n cael ei actifadu gan 5 0 -PPP-dsRNA neu 50 -pp-dsRNA, tra bod 50 RNA monophosphorylated yn aros heb eu canfod gan RIG-I [32]. Ymhellach, mae RNAs cyfoethogi mewn rhanbarthau poly-U / UC neu AU yn ogystal â RNAs firaol cylchol yn cael eu cydnabod gan RIG-I [33-35]. Cynigir bod rhwymo i RNAs cylchol yn cael ei gyfryngu gan nodweddion strwythurol RNA neu drwy broteinau sy'n rhwymo RNA affeithiwr, y mae angen eu nodi [33]. Mae MDA5 yn rhwymo'n ffafriol i dsRNAs hir a rhanbarthau cyfoethog AU [28,36,37]. Dangoswyd bod LGP2 yn canfod ystod eang o RNAS amrywiol. Ymddengys nad yw statws ffosfforyleiddiad y 50-diwedd na hyd yr RNA yn dylanwadu ar adnabyddiaeth a rhwymiad gan LGP2 [38,39]. Gwyddys hefyd bod synhwyro RNA gan broteinau teulu PKR neu OAS 1-3 yn cyfrannu at ymateb amddiffyn gwrthfeirysol [9,10]. Mae PKR yn cydnabod moleciwlau dsRNA sy'n hirach na 30 bp mewn ffasiwn cap-annibynnol [40], ond disgrifiwyd ssRNA a rhwymiad strwythuredig 5'-PPP-RNA [41,42]. Mae rhwymo yn cael ei hwyluso gan ddau barth rhwymo RNA tandem sydd wedi'u lleoli yn ei hanner terfynell N, sydd ar rwymo RNA yn cychwyn pylu PKR ac actifadu kinase dilynol [43]. OAS1-3 rhwymo i dsRNA [10,44-46]. Ar ôl rhwymo dsRNA mae OAS1-3 yn syntheseiddio 20 –50 o oligoadenylates sy'n gysylltiedig â ffosffodiester, sy'n gweithredu fel ail negesydd i sbarduno pylu ac yn ei dro actifadu Ribonuclease (RNase) L ac felly holltiad RNA [10,47]. Mae darnau RNA hollti yn chwyddo signalau gwrthfeirysol wrth iddynt gael eu synhwyro gan PRRs [9]. Mae llinell ychwanegol o amddiffyniad imiwn yn cael ei harddangos gan NLRs ac ALRs [1,6,48]. Ar ôl ei actifadu, dangoswyd bod rhai NLRs ac ALRs yn cychwyn ar y cydosod o inflammasomes fel y'u gelwir, cyfadeiladau ensymatig multiprotein lle maent yn oligomereiddio ac yn rhwymo i brotein tebyg i brycheuyn sy'n gysylltiedig ag apoptosis sy'n cynnwys parthau CARD (ASC) i gyfryngu actifadu proteolytig caspase. -1. Mae hyn yn ei dro yn galluogi cytocinau megis Interleukin 1 (IL-1 ) ac IL-18 aeddfedu, a thrwy hynny gyfrannu at ymateb imiwn gwrthfeirysol. Ymhlith yr NLRs, dangoswyd bod NLRP3 yn cael ei actifadu gan ystod eang o RNAs amrywiol [8,49]. Fodd bynnag, nid yw rhyngweithio uniongyrchol ag RNAs wedi'i ddangos. Yn lle hynny, mae NLRP3 yn cydosod â phroteinau affeithiwr, yn eu plith helicasau RNA DExD / H-box neu ligasau ubiquitin TRIM, y dangoswyd eu bod yn galluogi synhwyro RNA ac wedi hynny i actifadu'r inflammasome [8,49]. Mewn cyferbyniad â NLRP3, mae AIM2 fel cynrychiolydd yr ALRs yn cael ei actifadu gan DNA [6,48,50].

Yn ogystal ag AIM2, mae cGAS yn gweithredu fel synhwyrydd DNA cytosolig [5]. Mae actifadu cGAS yn llawn yn digwydd wrth rwymo moleciwlau DNA hirach. Mae'r rhain yn caniatáu ar gyfer pylu cGAS, rhagofyniad ar gyfer actifadu llawn. Fodd bynnag, dangoswyd bod cGAS yn adnabod amrywiaeth o foleciwlau DNA, yn eu plith dsDNA, ssDNA sy'n darparu strwythurau eilaidd sy'n arwain at dsDNA, neu hybridau RNA-DNA (ee, sy'n deillio o ddolennau R). Ar ôl eu rhwymo, mae signalau yn cael eu lluosogi trwy actifadu symbylydd genynnau interfferon (STING) wedi'i gyfryngu gan cGAMP, gan arwain at actifadu IRF3 [5]. Felly, gall cGAS gael ei actifadu gan DNA pathogenig ond hefyd gan DNA cellog, er enghraifft mewn ymateb i DNA cytosolig o ganlyniad i gamwahanu cromosomau, microniwclei, a chwalu DNA [51]. Heblaw am y PRRs clasurol hyn, mae sawl ffactor cynnal ychwanegol wedi'u nodi fel synwyryddion ar gyfer asidau niwclëig tramor, yn eu plith hofrenyddion blwch DExD / H, ligasau ubiquitin teulu motiff tridarn (TRIM), a nifer cynyddol o wahanol broteinau rhwymo RNA ychwanegol [12 - 14,52,53]. Hefyd, mae'r teulu heterogenaidd iawn o dderbynyddion sborionwyr wedi'i gysylltu ag imiwnedd cynhenid ​​​​a dangoswyd bod rhai aelodau'n rhwymo i asidau niwclëig tramor [54]. Ar gyfer rhai o'r proteinau hyn sy'n rhwymo RNA, mae swyddogaeth sgaffaldiau wedi'i chysylltu [3,5,12]. Maent yn synhwyro ac yn rhwymo RNA tramor, ac yn ei gyflwyno i RLRs, a thrwy hynny gyfrannu at ac ymhelaethu ar signalau gwrthfeirysol [3,5,12].

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. PARP13 - Synhwyrydd RNA Feirysol

Un o'r proteinau sgaffaldiau hyn y cyfeirir atynt uchod, sy'n ymwneud â'r ymateb imiwn cynhenid, yw'r protein gwrthfeirysol bys sinc (ZAP), a elwir hefyd yn PARP13 (Ffigur 1). Er nad oes ganddo weithgaredd catalytig, mae'n adnabyddus am ei weithgaredd gwrthfeirysol effeithlon [11]. Mae PARP13 yn bodoli mewn pedwar isoform gwahanol, sy'n deillio o splicing a polyadenylation amgen [11,16]. Y ddau isoform a astudiwyd orau yw PARP13.1 (ZAPL) a PARP13.2 (ZAPS), nid oes gan yr olaf y parth tebyg i PARP [11]. Er ei bod yn ymddangos bod PARP13.1 wedi'i fynegi'n gyfansoddiadol, mae PARP13.2 yn cael ei ysgogi ar signalau interfferon [55]. Disgrifiwyd rhyngweithio â'r 30 rhanbarth heb ei gyfieithu (30 UTR) o'r RNA negesydd interferon (mRNA) ar gyfer PARP13.2, a ystyrir felly i fod yn ymwneud ag ymateb adborth negyddol i signalau IFN [55]. Yn ddiddorol, canfuwyd bod PARP13.2 yn cydleoli â RIG-I pan gafodd ei ysgogi â 50 -PPP-dwbl RNA sownd (dsRNA) ac mae'n ymddangos ei fod yn chwarae rhan wrth hyrwyddo cynhyrchu interfferon [56]. Mae gan bob isoform o PARP13 barth rhwymo RNA (RBD) sy'n cynnwys pedwar motiff bys sinc CH (ZnF), y mae'r ail ohonynt yn hysbys am ei boced rhwymo hydroffobig gydag affinedd uchel ar gyfer CpG-dinucleotides [11,57]. Mae'r ZnFs eraill yn dangos affinedd gwan ar gyfer RNA o ddilyniannau anhysbys [11]. Mae PARP13 yn gallu pylu, ac mae hyd yn oed multimerization o PARP13 ar RNA targed wedi'i awgrymu ar gyfer amddiffyniad effeithlon yn erbyn pathogenau [11]. Yn ddiweddar, nododd sgrin ryngweithiol RNA syndrom anadlol acíwt difrifol math 2 (SARS-CoV-2) PARP13, yn ogystal â'i gydffactor TRIM25, i rwymo'n uniongyrchol i'r RNA firaol [58]. Yn dilyn mynegiant ectopig o PARP13.1 a PARP13.2, roedd yn ymddangos bod PARP13.2 ond nid PARP13.1 yn cael effaith gwrthfeirysol, fel y dangoswyd gan ostyngiad sylweddol mewn SARS-CoV-2 protein anstrwythurol 12 (nsP12) Lefelau RNA, gan amgodio'r polymeras RNA firaol-ddibynnol RNA [58]. Mewn cyferbyniad, nododd Nchioua a chydweithwyr ostyngiad yn y casgliad o SARS-CoV-2 RNA hyd llawn yn unig mewn arbrofion manwl overex PARP13.1 [59]. Fodd bynnag, ar gyfer y ddau isoform, gwelwyd gostyngiad yn lefelau RNA SARS-CoV-2 pigyn strwythurol a phrotein niwcleocapsid [59]. Efallai y bydd gwahaniaethau mewn lleoleiddio cellog yn cyfrif am y canfyddiadau hyn, gan fod gan PARP13.2 ddosbarthiad cytoplasmig gwasgaredig, tra gall PARP13.1 fod yn S-farnesylated, sy'n ei leoleiddio i endolysosomau neu'r reticwlwm endoplasmig (ER) [11]. Mae SARS-CoV-2 yn ffurfio fesiglau bilen dwbl sy'n deillio o ER ar gyfer atgynhyrchu [60]. Yn wir, dangoswyd yn ddiweddarach bod angen S-farnesylation o PARP13.1 ar gyfer SARS-CoV-2 gwanhau [61]. Disgrifiwyd gweithgaredd gwrthfeirysol hefyd yn erbyn firws ffliw A (IAV). Er ei bod yn ymddangos bod PARP13.1 yn modiwleiddio mynegiant protein firaol, mae PARP13.2 wedi'i ddisgrifio i dargedu RNA IAV yn uniongyrchol [11,62]. Adroddodd Liu a chydweithwyr fod PARP13.1 yn hyrwyddo poly-ADP-ribosylation (PARylation) o broteinau polymeras IAV, sy'n arwain at eu hollbresennol a'u diraddio dilynol [62].

Fodd bynnag, gan nad yw PARP13 wedi adrodd am unrhyw weithgaredd catalytig, mae angen cynnwys protein arall sy'n ribosyleiddio ADP yn y broses hon. Mae'r isoform byrrach, PARP13.2, yn gallu rhwymo i IAV sylfaenol RNA polymerase 2 (PB2) mRNA ac yn arwain at ei ddiraddio yn ogystal ag atal ei gyfieithu [63]. Mae'r broses hon yn cael ei wrthweithio gan brotein anstrwythurol 1 (NS1) protein IAV, y canfuwyd ei fod yn atal rhwymo RNA firaol gan PARP13.2 [63]. Yn ddiddorol, hefyd mae'n ymddangos nad yw PARP13.2 yn effeithio ar mRNA NS1 [63]. O bosibl, gellid priodoli hyn i strwythurau eilaidd o fewn RNA NS1, y dangoswyd ei fod yn ffurfio pinnau gwallt gan arwain at rannau helaeth o'r RNA hwn yn sownd dwbl [64]. Genws arall o firysau a gyfyngir gan PARP13 yw alffafeirysau fel firws Sindbis, a dargedir gan PARP13.1 mewn gronynnau straen (SGs) [55]. Yn ddiweddar, canfu gwahanol grwpiau mewn arbrofion crisialu bod poced WWE2 o PARP13 yn gallu rhwymo i gadwyni ADP-ribose (ADPr) o gadwyni poly-ADP-ribose (PAR) [65,66]. Cadarnhaodd Xue a chydweithwyr y canlyniadau hyn hefyd in vitro a datgelodd rôl hanfodol dau asid amino yn y parth WWE2, W611 a Q668, ar gyfer y rhwymiad hwn. Ymhellach, fe wnaethant ddangos bod ZnF5, WWE1, a WWE2 o PARP13 yn cyfuno i ffurfio parth y maent yn ei alw'n barth canolog (CD) a bod y CD hwn yn rhwymo i PAR mewn celloedd. Dangoswyd hefyd bod isoform hir PARP13, PARP13.1, yn rhwymo PAR mewn celloedd, er nad yw mor effeithlon â'r CD ynysig [66]. Mae'r rhwymiad hwn yn chwarae rhan bwysig mewn gronynnau straen (SGs), lle mae rhwymo PAR yn rhagofyniad ar gyfer ail-leoli CD a PARP13.1 [66]. Yn ogystal, canfuwyd bod nam treiglo o rwymo PARP13.1 i PAR yn gwanhau ei weithgaredd gwrthfeirysol [66]. Disgrifiwyd lleoleiddio i ronynnau straen hefyd ar gyfer PARP13.2, sy'n cael ei effeithio fwyfwy ar straen [67]. Felly, mae gronynnau straen (SGs) yn caniatáu cronni RNA, PAR, a PARP13 [66,68]. Bydd angen mynd i'r afael ag a yw clystyru yn cyfrannu at weithgarwch gwrthfeirysol PARP13, sef hyrwyddo diraddio RNA neu atal cyfieithu. Mae'n werth ei nodi, yn debyg i PARP13, dangoswyd bod proteinau PARP ychwanegol yn cysylltu â SGs, gan awgrymu gweithredu ar y cyd neu rôl synergaidd PARPs wrth ffurfio a/neu swyddogaeth SG. Gan bwyntio at gyfeiriad tebyg yw'r canfyddiad, bod PARP13, er ei fod yn ddiffygiol o ran gweithgaredd catalytig ei hun, yn ADP-ribosylated ac felly mae'n rhaid iddo ryngweithio'n agos ag ensymau PARP eraill [67]. Gall yr ADP-ribosylation hwn reoli swyddogaeth PARP13 fel ee, fel y dangosir ar gyfer PARP7, sy'n MARylates gweddillion cystein yn ZnFs, a thrwy hynny ymyrryd â gallu PARP13 i ryngweithio ag RNA [16]. Disgwyliwn lawer o ryngweithio ychwanegol rhwng proteinau PARP yn ogystal â PRRs eraill ac effeithwyr i lawr yr afon. Felly, mae sut mae PARPs yn synergeiddio ar gyfer adnabyddiaeth effeithlon o asidau niwclëig ac amddiffyn rhag pathogenau yn gwestiynau cyffrous ym maes amddiffyn imiwnedd cynhenid.

4. Is-ddosbarth PARPs a Reolir gan IFN

4.1. Y Teulu PARP

Yn seiliedig ar drefniadaeth parth a dadansoddiad strwythurol, mae PARP13 yn cael ei neilltuo i'r teulu o ADP-ribosyltransferases tocsin tebyg i docsin (ARTDs), sydd i gyd yn cwmpasu 17 aelod [69-71]. Maent i gyd yn rhannu parth ART sydd wedi'i gadw'n fawr, sydd ac eithrio PARP13 yn galluogi'r proteinau hyn i gataleiddio ADP-ribosyleiddiad. Addasiad ôl-gyfieithu cildroadwy (PTM) yw ADP-riboseylation, a nodweddir gan ychwanegu un neu nifer o gwmnïau ADP-ribose ar swbstrad [70]. Yn seiliedig yn rhannol ar gyfansoddiad asid amino yr ensymau triad catalytig gall ensymau unigol naill ai gataleiddio PARylation (PARP1, PARP2, TNKS1, a TNKS2) neu MARylation (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16). ) [70,72]. I wneud hynny, maent yn defnyddio nicotinamid adenine dinucleotide (NAD + ) fel cofactor ac yn trosglwyddo ADP-ribose, naill ai un moiety (MARylation) neu mewn proses ailadroddol (PARylation) unedau lluosog gyda rhyddhau nicotinamid [70]. PARP13 yw'r unig aelod o'r teulu sydd heb weithgaredd ADP-ribosyleiddiad oherwydd ei anallu i rwymo NAD+ yn iawn [73]. Yn y canlynol, byddwn yn canolbwyntio ar y PARPau sy'n ymateb i interfferon (PARP9-15; Ffigur 1) [16], MARylation, a galluoedd synhwyro asid niwclëig (posibl) yr is-set hon o PARPs.

4.2. Rheoleiddio a Lluosogi MARyleiddiad

Fel PTMs eraill mae angen darllen MARylation a lledaenu'r signal. Mae'r macrodomains 2 a 3 o PARP14 wedi'u nodi fel darllenwyr MARylation [70,74,75]. Ymhellach, mae MARylation yn dangos PTM cwbl wrthdroadwy wedi'i alluogi gan y gweithgaredd hydrolytig sydd gan rai macro-barthau [70]. Mae rhwbwyr cellog MARylation yn cynnwys MacroD1, MacroD2, a TARG1. Mae De-MARylation yn cael ei alluogi gan eu macrodomain gweithredol [70]. Mae'r plyg macrodomain wedi'i gadw'n fawr ymhlith pob rhywogaeth o fywyd ac mae wedi'i ymgorffori mewn proteinau anstrwythurol o sawl firws RNA un-sownd ((+) ss) cadarnhaol hefyd [16,76,77]. Mae sefydlu MARylating PARPs gan y system IFN gynhenid ​​ar y cyd â gallu nifer o macro-barthau firaol i ddychwelyd MARylation yn dangos rôl gwrthfeirysol PARPs anwytholedig IFN. Ymhellach, dangoswyd bod PARPs wedi esblygu o dan ddetholiad cadarnhaol cryf, gan dynnu sylw hefyd at swyddogaeth mewn imiwnedd cynhenid ​​[78,79]. Fodd bynnag, mae mewnwelediadau i fecanweithiau ac union swyddogaeth PARPau anwythol IFN yn parhau i fod yn anodd dod o hyd iddynt. Un posibilrwydd y gallai PARPau anwytholedig IFN gyfrannu at ymateb gwrthfeirysol yw trwy adnabod asidau niwclëig tramor. Fel yr amlinellwyd eisoes, gall proteinau addasydd fel helicas blwch DExD / H neu PARP13 wasanaethu fel sgaffaldiau sy'n dod ag asidau niwclëig a phroteinau effeithydd yn agos. Yn yr un modd, gallai'r PARPau sy'n ymateb i IFN weithredu fel sgaffaldiau a thrwy hynny gynorthwyo i gydnabod RNA gan un o'r PRRs clasurol. Ar ben hynny, gallai eu gweithgaredd MARylation ychwanegu lefel arall o reoleiddio i fireinio'r ymateb imiwn cynhenid. Mae yna arwyddion y gallai presenoldeb RNA firaol sbarduno gweithgaredd MARylation yr ensymau hyn [80,81]. Gan ddatgan bod rhwymo RNA yn pennu gweithgaredd catalytig, gallai hefyd ganiatáu ar gyfer ailgyfeirio gweithgaredd catalytig i swbstradau gwahanol. Gallai'r rhain fod yn ffactorau firaol a lletyol. Ar ben hynny, gallai'r newid penodol hefyd effeithio ar sefydlogrwydd protein, er enghraifft trwy leihau awtomeiddio, a thrwy hynny roi sefydlogrwydd rhai ensymau PARP [82]. Yn ogystal, gallai RNA firaol gynrychioli swbstrad ar gyfer MARylation, gan fod RNA wedi'i nodi fel MARylated in vitro ac mewn celloedd [83,84].

4.3. Maes Trefniadaeth PARPau a Reolir gan IFN

Mae'n werth nodi bod y PARPau sy'n ymateb i IFN i gyd yn dangos parth a motiffau a allai fod yn gysylltiedig â rhwymo asid niwclëig (Ffigur 1).

Ffigur 1. Pensaernïaeth parth y PARPs sy'n ymateb i IFN. Mae pob aelod o'r teulu PARP sy'n ymateb i IFN yn cynnwys y parth cadw ADP-ribosyltransferase (ART) yn eu terfynfa C. Ac eithrio PARP13 mae parth ART y PARPs eraill yn meddu ar weithgaredd MARylation [72,73]. Mae PARP9, PARP14, a PARP15 yn cynnwys ailddarllediadau macrodomain (MD), naill ai 2 fel yn achos PARP9 a PARP15 Ffigur 1. Pensaernïaeth parth y PARPs sy'n ymateb i IFN. Mae pob aelod o'r teulu PARP sy'n ymateb i IFN yn cynnwys y parth cadw ADP-ribosyltransferase (ART) yn eu terfynfa C. Ac eithrio PARP13 mae parth ART y PARPs eraill yn meddu ar weithgaredd MARylation [72,73]. Mae PARP9, PARP14, a PARP15 yn cynnwys ailddarllediadau macrodomain (MD), naill ai 2 fel yn achos PARP9 a PARP15, neu dri fel y gwelir ar gyfer PARP14. Yn ogystal â'r tri macro-barth, mae PARP14 hefyd wedi'i gyfarparu â dau fotiff adnabod RNA (RRM) yn ei derfynfa N, y gwyddys ei fod yn cyfryngu rhwymo RNA. Yn yr un modd, mae PARP10 yn cario dau RRM yn ei derfynfa N. PARP11-PARP14 harbwr un (PARP11, PARP14) neu ddau fodiwl WWE (PARP12, PARP13), y gwyddys ei fod yn hwyluso rhwymo poly-ADP-ribose. Mae N-terminal PARP12 a PARP13 ill dau yn cynnwys parthau rhwymo DNA tebyg i Adenydd-Helix (WH-l) a ddilynir gan bum motiff bys sinc (ZF), y gwyddys ei fod yn cyfryngu rhwymo i asidau niwclëig. Mae PARP10 yn unigryw, gan mai dyma'r unig aelod o'r teulu sydd â motiffau rhyngweithio ubiquitin (UIMs), y mae ganddo dri ohonynt yn ei hanner terfynell C (Crëwyd gyda BioRender.com).

Mae PARP12 yn debyg i strwythur parth cyffredinol PARP13 ac yn yr un modd mae ganddo sawl ZnF. Disgrifir y parthau hyn yn dda fel modiwlau sy'n rhwymo asid niwclëig, ymhlith swyddogaethau eraill, ac fel y cyfryw yn ymwneud yn fras â rhyngweithiadau host-pathogen [85]. Mae hyn yn ysgogi cwestiynau ynghylch pa swyddogaeth(au) y gellir eu neilltuo i ZnFs PARP12 ac a yw'r rhain yn gysylltiedig â synhwyro RNA. Mae tystiolaeth gronnus bod macrodomains yn cynrychioli modiwl ychwanegol sy'n rhwymo asid niwclëig. Yn ddiweddar, dangoswyd bod PARP9 yn rhwymo i RNA firaol wedi'i gyfryngu gan ei macrodomain cyntaf [15]. Mae gallu rhwymo i RNA wedi'i ddangos ar gyfer TARG1 hefyd [86]. Mae'r macrodomain fel modiwl rhwymo ar gyfer asidau niwclëig hefyd wedi'i sefydlu o ganfyddiadau gyda rhai macrodomains firaol (MDs). Dangoswyd bod vMD firws Chikungunya (CHIKV) neu firws enseffalitis Venezuelan (VEEV) yn rhwymo ssRNA [87], tra dangoswyd bod yr ail a'r trydydd vMD (parthau unigryw SARS, SUD) o SARS-Coronavirus yn rhwymo G-pedrplecsau [88,89]. Ar wahân i PARP9, mae PARP14 a PARP15 yn perthyn i'r PARPau a ysgogir gan IFN sy'n cynnwys macrodomain. Tra bod PARP14 macro2 a macro3 yn ogystal â PARP15 macro2 wedi'u nodi i rwymo i MAR [75,90], mae swyddogaeth y macrodomain cyntaf o fewn y ddau brotein yn parhau i fod yn anodd dod o hyd iddo. Fodd bynnag, yn seiliedig ar gymariaethau dilyniant, maent yn ffylogenetig yn agosach at y macro-barthau hydrolytig sydd wedi'u hamgodio gan firysau ssRNA, efallai'n caniatáu iddynt ragdybio gallu mewn rhwymo RNA hefyd (Ffigur 2). Yn ogystal â'i macro-barthau, mae PARP14 yn arddangos dau fotiff adnabod RNA (RRMs) ger ei derfynfa N, sydd wedi'u gwahanu gan ranbarth ag anhwylder cynhenid ​​​​(IDR, yn ôl y dadansoddiad dilyniant asid amino gan ddefnyddio PONDR) o'i barthau swyddogaethol eraill. Mae hyn hefyd yn wir am PARP10 (dadansoddiad gan PONDR) (Ffigur 1). Gall RRMs ond hefyd IDRs yn unigol neu ar y cyd gyfryngu rhwymo RNA [91-93]. Yn gyffredinol, mae RRMs lluosog yn gweithio ar y cyd gan felly hwyluso rhwymo RNA priodol a rhoi penodoldeb RNA [94]. Bydd o ddiddordeb i werthuso moddau rhwymo asid niwclëig yr is-set hon o PARPs. A yw'r parthau hyn yn wir yn synhwyro asidau niwclëig tramor i gyfrannu at ymateb gwrthfeirysol cadarn?

Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-macro2) eu dadansoddi gan CLUSTAL 2.1 a'r ffeil coeden ffylogenetig wedi'i huwchlwytho i iTOL 6.6 i gynhyrchu'r goeden ffylogenetig hon [95].

4.4. PARPs a Reolir gan IFN fel Ffactorau Cyfyngu ar y Lletywr

Fel y dywedwyd eisoes, mae gan PARP12 sefydliad parth tebyg i PARP13 ond mae ei barth ART yn dangos gweithgaredd ensymatig [16] (Ffigur 1). Er bod PARP13 eisoes yn adnabyddus am ei rôl fel PRR yn yr ymateb imiwn cynhenid, efallai y bydd swyddogaeth debyg yn cael ei rhagdybio ar gyfer PARP12 [11,96]. Fodd bynnag, nid yw rhwymiad RNA PARP12 wedi'i gadarnhau hyd yn hyn yn arbrofol, ond mae tystiolaeth yn dod o PARP12 yn cael ei recriwtio i SGs [67,97,98]. Mae SGs yn gyddwysiadau sydd wedi'u cyfoethogi mewn mRNA oherwydd y cyfadeiladau cyfieithu sy'n dibynnu ar straen a PAR [67,99]. Mae lleoleiddio PARP12 i'r cyddwysiadau hyn yn dibynnu ar ei barthau ZnFs a WWE, sy'n awgrymu bod y gallu i rwymo RNA a PAR o bosibl yn ysgogi PARP12 i leoleiddio i SGs [97,98]. Mae'n werth nodi, fel rhwymo RNA, nad yw rhwymo PAR gan barth WWE o PARP12 wedi'i ddilysu'n arbrofol. Nid yw rôl swyddogaethol PARP12 mewn gronynnau bioleg SG wedi'i chanfod eto, ond gan fod SGs yn cael eu trafod fel ymateb rheng flaen i heintiau firaol, gallai rheoleiddio a / neu fodiwleiddio'r cyddwysiadau hyn fod yn un modd o weithredu gwrthfeirysol PARP12 [100 ]. Mae'n werth nodi, yn ogystal â PARP13 a PARP12, bod PARP14 a PARP15 wedi'u nodi fel proteinau SG hefyd, o leiaf pan fyddant yn cael eu gorfynegi [67]. Bydd yn ddiddorol dadansoddi a yw PARP12, sy'n cyfateb i PARP13, yn rheoleiddio trosiant RNA a/neu gyfieithu ac a yw hyn wedi'i gyfyngu i RNAs firaol neu a allai fod yn berthnasol hefyd i mRNAs gwesteiwr mewn celloedd heintiedig ac felly dan straen. Mae llinell ychwanegol o dystiolaeth ar gyfer PARP12 fel protein sy'n rhwymo RNA wedi'i didynnu o ymchwil diweddar SARS-CoV-2. Datgelodd nodi ffactorau cynnal sy'n rhyngweithio â'r genom RNA SARS-CoV-2 PARP12 a PARP13 fel proteinau rhyngweithiol [58,101].

Yn wir, mae PARP12 wedi'i nodi fel ffactor cyfyngu ar gyfer rhai firysau [81,102,103]. Un mecanwaith posibl sy'n cael ei drafod yw cyfyngu ar ddyblygu alffafeirws trwy fodiwleiddio cyfieithiad cellog [102]. Ar haint VEEV, mae'n ymddangos bod PARP12 yn gymhleth gyda ribosomau a nifer o broteinau y gwyddys eu bod yn chwarae rhan mewn cyfieithu [102]. Gallai hyn hefyd ddarparu cyswllt â bioleg SG a/neu fodiwleiddio'r cyddwysiadau hyn gan eu bod wedi'u cyfoethogi mewn cyfadeiladau cyfieithu sydd wedi'u gohirio [100]. Yn ogystal, mae PARP12 yn cyfyngu ar ddyblygu firws Zika (ZIKV) mewn gwirionedd ar ryngweithio â PARP11 trwy eu parthau WWE [104,105]. Yma, mae'r effaith gyfyngol yn cael ei gyfryngu trwy hyrwyddo PARylation o'r proteinau anstrwythurol firaol NS1 ac NS3 gan eu targedu ar gyfer diraddio proteasomal [104,105]. Mae hyn yn debyg i'r dull gweithredu a ddangosir ar gyfer PARP13.1 o ran proteinau IAV yn cael eu preimio gan PAR ar gyfer diraddio proteasomal [62]. Unwaith eto, mae'n debyg bod ensymau PARP eraill hefyd yn rhan o'r broses hon, gan nad yw PARylation yn cael ei gataleiddio gan PARP12 na PARP11 [72]. Mae PARP11 wedi'i nodi fel rheolydd signalau IFN. Dangoswyd ei fod yn cataleiddio MARylation of -TrcP, sef ligas ubiquitin E3. Mae hyn yn arwain at hollbresennol a throsiant dilynol yr IFN / derbynnydd 1 (IFNAR1) yn nodi rheolaeth adborth o signalau IFN gan PARP11 [106]. Mae PARP9, ynghyd â PARP14 a PARP15, yn un o'r PARPs sy'n cynnwys macrodomain [16] (Ffigur 1). Fodd bynnag, hyd yn hyn, nid yw wedi'i egluro'n llawn ar gyfer PARP9, p'un a oes ganddo weithgaredd ADP-ribosylating ai peidio [16]. Mae'r macrodomains PARP9 wedi'u nodi i rwymo PAR gan alluogi cydleoli PARP9 gyda'r ensym PARylating PARP1 ar ddifrod DNA [107,108]. Ymhellach, mae rôl gwrthfeirysol ar gyfer PARP9 wedi'i thrafod. Mewn celloedd dendritig, mae ffliw A, firws RNA llinyn minws, yn cymell mynegiant PARP9 [15]. Ymhellach, nododd Xing a chydweithwyr effaith amddiffynnol PARP9 yn erbyn firws stomatitis pothellog firws RNA synnwyr minws a haint reofirws dsRNA mewn llygod, tra nad yw'r effaith hon yn digwydd gyda firws DNA-feirws Herpes simplex math 1 (HSV-1 ) [15]. Canfuwyd bod macrodomain cyntaf PARP9 yn hanfodol ar gyfer rhwymo dsRNA firaol yn amrywio o 1100 o barau sylfaen (bp) i 1400 bp (Tabl 1). Ar ben hynny, mae PARP9 yn cyfrannu'n sylweddol at gynhyrchu IFN math-I trwy actifadu'r llwybr signalau phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) [15]. Ar gyfer llawer o brosesau, fodd bynnag, mae PARP9 yn ffurfio heterodimer gyda'r E3 ubiquitin ligase yn dileu E3 ubiquitin ligase L (DTX3L). Gyda'i gilydd maent yn chwarae rhan mewn atgyweirio difrod DNA ac amddiffyn gwrthfeirysol [15,108]. Mae'r heterodimer DTX3L/PARP9 yn gallu MARylu ubiquitin yn ddetholus [108]. Mae'r awduron yn awgrymu bod yr addasiad hwn yn dibynnu ar weithgaredd catalytig PARP9 [108]. Canfu Russo a chydweithwyr fod yr heterodimer DTX3L/PARP9 yn chwarae rhan ganolog mewn ADP-ribosyleiddiad a achosir wrth sefydlu ISGs. Mae'n ymddangos bod hyn yn annibynnol ar weithgaredd PARP9 ei hun, gan awgrymu croes-siarad posibl â PARPs MARylating eraill neu weithred ar y cyd o'r proteinau hyn. Mae'r cynnydd yn MARylation cyffredinol yn cael ei wrthdroi gan weithgaredd hydrolase y SARS-CoV-2 nsP3 macrodomain1 [109,110]. Yn 2016, canfu Iwata a chydweithwyr fod trawsddygiadur signal ac ysgogydd trawsgrifiad 1 (STAT1) a STAT6 wedi'i ribosyleiddio ADP in vitro gan PARP14, proses a ataliwyd gan PARP9. Roeddent yn honni ymhellach bod ffosfforyleiddiad STAT1 yn cael ei atal gan STAT1 ADP-ribosylation cyfryngol PARP14 [111]. Yn ogystal, arsylwyd rôl gwrthlidiol PARP14 mewn macroffagau, gan hyrwyddo'r ymateb interleukin (IL)-4 ac atal ymatebion a achosir gan IFN [111]. Er bod y gwaith hwn wedi derbyn beirniadaeth gref [112], o leiaf mae rhyngweithiad PARP9-PARP14 wedi'i gadarnhau mewn arbrofion cyd-imiwnorhydedd gan grwpiau eraill [113]. Mae Grunewald a chydweithwyr yn awgrymu y gall PARP14 reoleiddio ymateb IFN y ddau, yn dibynnu ar ADP-ribosylation, ond hefyd yn annibynnol ar ei weithgaredd catalytig [114]. Ymhellach, gwelsant fwy o ddyblygiad firaol o firws hepatitis llygoden (MHV) mewn arbrofion atal a dymchwel Parp14, gan awgrymu galluoedd gwrthfeirysol PARP14 [114]. Mewn arbrofion trawsgysylltu firaol a phuro cyfnod solet (VIR-CLASP) ar gyfer firws Chikungunya (CHIKV), nodwyd PARP14 a PARP9 fel rhyngweithwyr CHIKV-RNA [115]. Mewn cyferbyniad, ni ddatgelodd sgrin ar gyfer rhyngweithwyr genom IAV ryngweithio unrhyw un o'r mono-ARTDs [115]. Mae gan PARP14 dri macrodomain ac adroddwyd bod macro2 a macro3 yn rhwymo i MARylated PARP10 ond ymddengys nad oes ganddynt weithgaredd hydrolase ac felly fe'u hystyrir fel darllenwyr MARylation [75]. Yn ddiddorol, disgrifiwyd bod macrodomain14 PARP14 yn debyg, o leiaf ar lefel y dilyniant, i'r macrodomain SARS-CoV-2 (Ffigur 2) [116,117]. PARP14 yw'r mwyaf o'r ensymau PARP ac mae ganddo fotiff adnabod RNA (RRM) yn ei derfynfa N ac yna rhanbarth hir ag anhwylder cynhenid, y mae ei swyddogaeth yn anhysbys hyd yma [118]. Mae PARP14 yn rhwymo i'r 3'UTR o mRNA ffactor meinwe mewn synergedd â tristetraprolin (TTP) ar ysgogiad Lipopolysaccharide (LPS) (Tabl 1) [119]. Fodd bynnag, mae angen penderfynu ar ba barthau o PARP14 sy'n rhan o'r rhyngweithiad hwn neu a yw ADP-ribosyleiddiad Cyfryngol PARP yn cyfrannu at y rhyngweithiad hwn [119]. Mae Riley a chydweithwyr hefyd wedi adrodd am rwymo asid niwclëig PARP14, a ddaeth o hyd i ddau fotiff DNA tybiannol a gydnabyddir gan PARP14 (Tabl 1). Mae'r motiffau hyn yn bresennol yn y rhanbarth hyrwyddwr o interleukin-4 (Il-4) ac mae'n ymddangos bod gan Il-5 a PARP14 rôl yn y mynegiant o cytocinau T helper math 2 (Th2) [ 120]. Cefnogir hyn ymhellach gan ganfyddiadau ar rôl PARP14 mewn adweithiau alergaidd mewn llygod [121]. Canfuwyd bod PARP14 wedi'i leoleiddio'n bennaf yn y cytosol ac yn trawsleoli i'r cnewyllyn ar driniaeth LPS [113]. Ymddengys ei fod hefyd yn ymwneud â thrawsleoli proteinau eraill i'r cnewyllyn, yn enwedig y rhai sy'n anwythol i IFN [113]. Mae PARP10 wedi'i fynegi'n fawr mewn celloedd hematopoietig, gan gefnogi rôl swyddogaethol mewn imiwnedd cynhenid ​​[122]. Fel PARP12, dangoswyd bod PARP10 yn cyfyngu ar atgynhyrchu firaol [81,102,103]. Dangosodd Atasheva a chydweithwyr fod mynegiant PARP10 o ail hyrwyddwr subgenomig o fewn y genom VEEV yn arwain at ataliad cyfieithu [102]. Fodd bynnag, mae sut mae PARP10 yn ymyrryd â chyfieithu yn parhau i fod ar agor. Yn yr un modd, mae'n aneglur a yw'r modiwleiddio posibl hwn o gyfieithu yn golygu bod ei weithgarwch gwrthfeirysol yn effeithio ar ei weithgarwch gwrthfeirysol.

Tabl 1. Trosolwg o ddulliau rhwymo RNA y PRRs clasurol a'r PARPs a reoleiddir gan IFN.

Yn ddiweddar, mae protein anstrwythurol (nsP) 2 o CHIKV wedi'i nodi fel swbstrad PARP10. Mae MARylation yn amharu ar weithgaredd proteolytig nsP2, sy'n hanfodol ar gyfer dyblygu [81]. Mae CHIKV nsPs yn cael eu cyfieithu fel polyproteinau y mae angen eu prosesu i'r nsPs unigol, sydd wedyn yn ffurfio'r cymhleth atgynhyrchu swyddogaethol [123]. Felly, gallai gweithgaredd gwrthfeirysol PARP10 gael ei gyfryngu o leiaf yn rhannol trwy addasu a rheoleiddio proteinau firaol. Yn ddiddorol, dim ond wrth ddynwared haint firaol trwy drawsnewid replicon RNA wedi'i drawsgrifio mewn vitro y gwelwyd MARylation o CHIKV-nsP2. Nid oedd cydfynegiad seiliedig ar plasmid o GFP-nsP2 a PARP10 yn ddigonol i gymell MARylation [81]. Gwelwyd canlyniadau tebyg yn astudio ADP-ribosyleiddiad yng nghyd-destun haint gyda'r firws hepatitis murine (MHV), coronafirws. Dim ond wedi'i fynegi'n alldarddol mewn celloedd y canfuwyd bod protein nucleocapsid (N) MHV wedi'i ADP-ribosylated ar haint MHV ac wedi methu ei addasu. Mae'r canfyddiadau hyn yn meithrin dyfalu. A yw presenoldeb RNA firaol yn angenrheidiol ar gyfer actifadu PARP10 yn llawn yn ogystal â PARPs eraill? Mae N-terminal PARP10 yn meddu ar ddau RRM ger y derfynfa N. Dilynir hyn gan barth ag anhwylder cynhenid, llawn glycin (Ffigur 1). Mae angen ymchwilio i weld a yw'r rhain yn galluogi rhwymo asid niwclëig i fynd i'r afael â'r cwestiwn a allai PARP10 weithredu fel PRR. Fel y nodwyd uchod, mae RNA wedi'i nodi fel swbstrad ar gyfer MARylation [83,84,124,125]. Mae parthau catalytig ynysig PARP10 yn ogystal â PARP15 yn gallu MARylu'r terfynell 50 ffosffad o ssRNA in vitro. Fodd bynnag, methodd yr amrywiadau hyd llawn o'r proteinau hyn â gwneud hynny in vitro [83,84]. Yr ADP-ribosyltransferase a nodwyd i MARylate RNA fel protein hyd llawn mewn vitro ac mewn celloedd, yw TRPT-1. Dangoswyd bod MARyleiddiad 50 -P-RNA yn atal cyfieithu [84].

4.5. Safbwynt ar PARPs a Reolir gan IFN fel Synwyryddion RNA Feirysol

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Beth ellir ei dynnu o'r canfyddiadau hyn? Yn amlwg, mae PARPs yn ymwneud ag amddiffyn gwrthfeirysol. Mae tystiolaeth gynyddol yn cysylltu'r is-set hon o ensymau PARP sy'n ymateb i IFN ag imiwnedd cynhenid, fel y crynhoir mewn adolygiadau diweddar [16,109,118]. Fodd bynnag, gan fod hwn yn faes ymchwil sy'n datblygu'n gyflym ac yn datblygu'n gyflym, mae digon o gwestiynau agored i'w hateb a'u hateb. Heblaw am ymsefydlu gan IFNs, prin ein bod yn deall sut mae mynegiant y genynnau PARP hyn a swyddogaeth y proteinau wedi'u hamgodio yn cael eu rheoleiddio. Sut mae eu gweithgaredd catalytig yn cael ei reoleiddio? A oes angen rheoliad manwl gywir o weithgarwch MAR? Sut mae trosiant y proteinau hyn yn cael ei gyflawni? Beth yw swyddogaethau'r parthau protein amrywiol sydd gan y proteinau PARP hyn? A oes croes-siarad rhwng y gwahanol barthau hyn ac, gan ymestyn ar hyn, a ydynt yn darparu swyddogaethau ar wahân i weithgaredd MAR? Ymhellach, sut mae'r ensymau unigol yn synergedd i gyfrannu at sefydlu ymateb gwrthfeirysol cadarn? Beth yw moleciwlau swbstrad (protein neu asidau niwclëig) i fireinio ymateb imiwn i un neu'r pathogen arall? Sut mae penodoldeb yn cael ei gyflawni? Yn yr adran olaf hon, hoffem ddyfalu ar atebion posibl i'r cwestiynau hyn. Yn seiliedig ar eu sefydliad parth (Ffigur 1), rydym yn dyfalu bod yr is-set hon o PARPs yn rhyngweithio ag asidau niwclëig tramor ond hefyd o bosibl cellog. Mae RNAs firaol yn arddangos llawer o strwythurau eilaidd, a allai ynghyd â dilyniant a / neu addasiad o'r RNA ganiatáu ar gyfer adnabod a rhwymo [126,127]. Mae'r strwythurau eilaidd cymhleth hyn, sydd wedi'u lleoli'n bennaf yn y 5'UTR a 3'UTR o RNAs firaol yn eu cysgodi rhag cael eu cydnabod gan lawer o synwyryddion ssRNA [128]. Yn ogystal, mae firysau wedi datblygu gwahanol strategaethau, megis cipio cap (dwyn y cap o'r mRNA gwesteiwr) neu ddynwared cap i osgoi cydnabyddiaeth gan y PRRs clasurol [129]. Felly, mae'n bosibl y bydd PARPs, megis PARP9, yn dod i rym (Ffigur 3). Trwy rwymo RNA, gallant gynorthwyo i actifadu'r PRRs clasurol, fel y dangoswyd ar gyfer PARP13 ar y cyd â RIG-I [11].

Ffigur 3. PARPs a reoleiddir gan IFN fel synwyryddion RNA tramor a chanlyniadau posibl y rhyngweithiad hwn.

Nid yw cysylltiad uniongyrchol ag actifadu llidus wedi'i egluro eto, ond mae NLRP3, sy'n cael ei actifadu ar ystod eang o RNAs yn dibynnu'n llawn ar broteinau affeithiwr, gan nad oes ganddo allu cynhenid ​​​​rhwymo RNA [49]. Mewn sefyllfaoedd o'r fath, gallai PARPs ddod i chwarae i synhwyro asidau niwclëig ac o ganlyniad rhwymo a chyfryngu actifadu PRR. Gallai hyn gael ei reoli gan MARylation. Yn wir, mae ADP-ribosylation o NLRP3 eisoes wedi'i ddangos. Mae PARylation gan PARP1 yn cyfrannu at ei actifadu a'i gynulliad inflammasome dilynol [130]. Dangoswyd bod MARylation pellach o NLRP3 gan tocsinau bacteriol yn cyfrannu at activation inflammasome [131]. Bydd yn ddiddorol profi a allai PARPs a reoleiddir gan IFN bontio synhwyro RNA ac actifadu llidus ac a yw hyn yn annibynnol ar MARylation. Gallai rhwymo RNA ysgogi actifadu ensymau PARP a chyfrannu at benodolrwydd, fel yr awgrymir gan ganfyddiadau gyda CHIKV-nsP2 neu brotein N MHV (Ffigur 3) [80,81]. Yn yr astudiaethau hyn, dim ond ar ôl haint y gellid arsylwi addasu'r proteinau firaol ac felly presenoldeb RNA firaol. Mae'r cysyniad o actifadu ensymau sy'n ddibynnol ar asid niwclëig wedi bod yn hysbys ers amser maith ar gyfer PARP1, sy'n cael ei actifadu'n llawn dim ond ar bresenoldeb DNA wedi'i niwio oherwydd y croes-siarad rhwng ZnF III a'r parth ART [132]. Mae crosstalk parth o'r fath yn hawdd ei ddychmygu ar gyfer y PARPs a reoleiddir gan IFN hefyd. Gallai dull actifadu arall, er ei fod yn hapfasnachol iawn ar hyn o bryd, fod yn debyg i sut mae RIG-I yn cael ei actifadu [25]. Gallai'r RRMs a'r rhanbarth hir-anhwylder cynhenid ​​glycin sy'n bresennol yn PARP10 a PARP14 gyfrannu at gydffurfiad anactif, sy'n agor pan fydd y proteinau'n rhyngweithio ag RNA (Ffigur 3). Gallai cydffurfiad mor agored wedyn ganiatáu gweithgaredd catalytig a/neu adnabod swbstradau. Felly, bydd yn ddiddorol egluro a yw rhyngweithiadau mewnfoleciwlaidd o'r fath yn digwydd a sut y caiff y rhain eu rheoleiddio. Ymhellach, mae aneglurder ensymau PARP wedi'i drafod yn ddiweddar [133]. Gallai cyd-ffactorau oresgyn aneglurder. Er enghraifft, mae HPF-1 yn cyfeirio gweithgaredd PARP1 tuag at addasu serine ac mae DTX3L wedi'i drafod er mwyn cyfeirio at weithgaredd catalytig PARP9 [108,134]. Syniad diddorol yw, yn ogystal â phroteinau sy'n gweithredu fel cyd-ffactorau, y gallai RNA hefyd gyfleu penodoldeb a thrwy hynny symud repertoire posibl o swbstradau (Ffigur 3). Gan feddwl hyn ymhellach, gallai rhwymo RNA hefyd arwain at addasu swbstrad penodol yn lle awtomeiddio. Ar ben hynny, dangoswyd bod ataliad gweithgaredd catalytig rhai PARPs yn cynyddu eu sefydlogrwydd, gan nodi bod addasu ceir yn ysgogi diraddio proteasomal [82]. Felly, gallai rhwymo RNA y PARPs hyn leihau awtomeiddio oherwydd y newidiadau ym mhenodoldeb swbstrad, a thrwy hynny hyrwyddo sefydlogrwydd PARPau sy'n ymateb i IFN. Gallai'r cynnydd hwn mewn protein fod yn bwysig i wella'r gallu cellog i adnabod asidau niwclëig pathogen. Ar ben hynny, unwaith y bydd straen yr haint wedi'i ddatrys a bod RNA tramor yn cael ei ddileu o'r celloedd, byddai PARPs yn newid yn ôl i addasu ceir, gan hyrwyddo eu diraddio. Felly, byddai senario o'r fath yn gwella i ddechrau ac wedyn yn cymryd rhan yn y troad amserol o'r ymateb imiwn cynhenid, gan atal effeithiau gwenwynig oherwydd y ffaith bod gormod o imiwnedd. Gallai galluoedd ensymau PPARP sy'n rhwymo RNA ymyrryd â chyfieithu firaol. Mae Alphaviruses, er enghraifft, yn cynnwys cynnwys CpG uchel ac felly maent yn cael eu cydnabod a'u targedu gan PARP13 [129]. Dangoswyd bod PARP13 yn ei dro yn rhyngweithio â ffactor cychwyn cyfieithu ewcaryotig 4G (eIF-4G) ac eIF-4A [129]. Gallai PARPs sy'n gysylltiedig â Macrodomain ymyrryd â chyfieithiad RNA SARS-CoV-2. Mae'r SARS-CoV-2 nsP3 yn lleoleiddio i fesiglau bilen dwbl sy'n deillio o ER [60]. Dangoswyd bod SUD nsP3, sy'n cynnwys dau facrodomain firaol a'r parth sy'n rhagflaenu ubiquitin tebyg i 2 (Ubl2) a phroteas tebyg i papain 2 (PL2pro) (DPUP), yn rhyngweithio â ribosomau a phrotein sy'n rhwymo polyadenylad sy'n rhyngweithio â phrotein 1 ( PAIP1) [128]. Credir bod y rhyngweithio hwn yn hanfodol ar gyfer cyfieithu firaol. Ar ben hynny, gwyddys bod y macrodomains yn y SUD yn gallu rhwymo G-pedrplecsau ac, yn achos macro3, yn ôl pob tebyg poly-A [128]. Gallai rhwymo RNA firaol i'r macrodomains SUD nsP3 hefyd eu cysgodi rhag cael eu cydnabod gan macro-barthau dynol. Fodd bynnag, mae'r rhagdybiaeth hon yn dal i fod braidd yn amwys, gan na ddangoswyd eto bod RNA firaol yn clymu i'r MDs CoV-2 SUD, nac y byddai'r MDs dynol yn gallu ymgysylltu â'r RNA firaol yma. Fel arall, efallai y bydd y macrodomains firaol yn rhwymo i gynnal mRNAs ac felly'n rhwystro eu cyfieithiad ynghyd ag nsP1 [128]. Fodd bynnag, yn y ddau achos mae hefyd yn ddiddorol nodi pa mor agos yw'r macro1 firaol gerllaw terfynell N i'r SUD. Mae gan Macro1 weithgaredd hydrolase, sy'n awgrymu bod PARPs neu ADP-ribosylation yn ymwneud â gwanhau firysau trwy ymyrryd â'u cyfieithiad [135]. Gallai RNA firaol ei hun fod yn swbstrad (Ffigur 3). Methodd astudiaethau in vitro â dangos MARylation gan PARP10 hyd llawn neu PARP15 [84]. Fodd bynnag, o ystyried natur artiffisial yr ymestyn 5'-P-RNA a ddefnyddir yn yr arbrofion in vitro hyn, ni ellir eithrio addasu RNA gan ensymau PARP. Eto, gallai motiffau adeileddol a/neu ddilyniant RNA fod yn bwysig ar gyfer rhwymo ac ar gyfer newid gweithgaredd a/neu benodolrwydd MARyleiddiad, agweddau i'w hegluro gan ymchwil yn y dyfodol. Gallai RNA hefyd gyfryngu rhyngweithio a chydweithio rhwng PARPs. Mae'n ymddangos bod nifer o'r PARPs hyn, o leiaf pan fyddant yn cael eu gorfynegi, yn ffurfio cyddwysiadau mewn celloedd [136]. Mae RNA yn chwarae rhan bwysig fel sgaffald mewn llawer o gyddwysiadau. Gallai MARylation yn ogystal ag RNA ganiatáu ar gyfer recriwtio'r PARPs hyn i gyddwysiadau o'r fath. Yn seiliedig ar astudiaethau gyda TARG1, ymddengys nad yw rhwymo RNA a rhwymo APD-ribose yn gyfyngedig, sy'n awgrymu y gallai macrodomains yn wir allu adnabod signalau MAR yn ogystal â RNA ar yr un pryd [{86]. Ar ôl y syniad eithaf hapfasnachol hwn o PARPs fel synwyryddion RNA tramor a chanlyniad posibl y rhyngweithiad RRNA hwn, mae un cwestiwn amlwg i'w ateb o hyd. A oes angen rheoleiddio llym ar y PARPau a reoleiddir gan IFN? Gan eu bod yn ymwneud ag imiwnedd cynhenid, a yw dadreoleiddio neu actifadu treigladau yn cysylltu PARPs ag anhwylderau hunanimiwn? Mae'n werth nodi hefyd y gallai ensymau PARP weithredu fel cleddyf dwy ymyl, nid yn unig yn chwarae rôl gwrthfeirysol ond hefyd yn cael eu hecsbloetio gan rai firysau. Gallai un ymgeisydd o'r fath fod yn PARP11, fel gwrthbwys ar gyfer signalau IFN [106].

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

5. Casgliadau

Mae'r blynyddoedd diwethaf wedi creu sawl llinell o dystiolaeth sy'n dangos bod is-set o'r ARDDs MARylating yn chwarae rhan mewn imiwnedd cynhenid. Gyda phroteinau ac yn ddiweddar hefyd RNA yn swbstradau o fecanweithiau potensial MARylation a sut maent yn rhoi i ymateb gwrthfeirysol cadarn yn cael eu trafod a'u gwerthuso. Yn ogystal â'r parth CELF a modiwleiddio yn ôl gweithgaredd catalytig, mae rolau posibl amrywiol feysydd eraill, y mae'r PARPs a reoleiddir gan IFN wedi'u cyfarparu â nhw, yn dod i ffocws ar gyfer eu cyfraniadau posibl i weithgareddau gwrthfeirysol. Yn sicr, rydym ymhell i ffwrdd o ddeall y manylion angenrheidiol am swyddogaethau'r proteinau PARP hyn i dynnu darlun cynhwysfawr o'u rhan mewn imiwnedd cynhenid. Serch hynny, yn yr adolygiad hwn, rydym yn cyflwyno posibiliadau ar gyfer sut y gallai'r parthau ychwanegol ar wahân i'r parth ART gyfrannu at signalau imiwnedd cynhenid. Bydd cael dealltwriaeth fwy cyflawn o'u swyddogaethau a chydadwaith â ffactorau firaol a lletyol, yn brotein ac RNA, yn sicr yn diffinio mannau cychwyn newydd ar gyfer ymyrraeth ffarmacolegol.

Cyfeiriadau

1. Carty, M. ; Guy, C.; Bowie, AG Canfod Heintiau Feirysol trwy Imiwnedd Cynhenid. Biocemeg. Ffarmacol. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]

2. Chow, KT; Gale, M., Jr.; Loo, YM RIG-I a Synwyryddion RNA Eraill mewn Imiwnedd Gwrthfeirysol. Annu. Parch Immunol. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]

3. Meddai, EA; Tremblay, N. ; Al-Balushi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Firysau a Welwyd gan Ein Celloedd: Rôl Synwyryddion RNA Firaol. J. Immunol. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]

4. Fitzgerald, KA; Kagan, Derbynyddion Tebyg i Doll JC a Rheoli Imiwnedd. Cell 2020, 180, 1044–1066. [CrossRef]

5. Hopfner, KP; Hornung, V. Mecanweithiau moleciwlaidd a swyddogaethau cellog signalau cGAS-STING. Nat. Parch Mol. Cell Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

6. Lugrin, J. ; Martinon, F. Yr inflammasome AIM2: Synhwyrydd pathogenau ac aflonyddwch cellog. Imiwnol. Parch 2018, 281, 99–114. [CrossRef]

7. Rehwinkel, J.; Gack, derbynyddion tebyg i MU RIG-I: Eu rheoleiddio a'u rolau mewn synhwyro RNA. Nat. Parch Immunol. 2020, 20, 537–551. [CrossRef]

8. Zhao, C. ; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome-A Chwaraewr Allweddol mewn Ymatebion Gwrthfeirysol. Blaen. Imiwnol. 2020, 11, 211. [CrossRef]

9. Schlee, M.; Hartmann, G. Gwahaniaethu rhwng yr hunan a'r anhunan wrth synhwyro asid niwclëig. Nat. Parch Immunol. 2016, 16, 566–580. [CrossRef]

10. Schwartz, SL; Conn, GL RNA rheoleiddio'r protein gwrthfeirysol 20 -50 -synthetase oligoadenylate. Wiley Interdiscip. Parch RNA 2019, 10, e1534. [CrossRef]

11. Ficarelli, M. ; Neil, SJD; Swanson, CM Cyfyngiad wedi'i Dargedu ar Fynegiant ac Atgynhyrchu Genynnau Feirol gan System Gwrthfeirysol ZAP. Annu. Virol y Parch. 2021, 8, 265–283. [CrossRef]

12. Oshimi, H. ; Kouwaki, T.; Seya, T. Ffactorau Affeithiwr Synwyryddion RNA Feirysol Cytoplasmig sy'n Ofynnol ar gyfer Ymateb Imiwnedd Cynhenid ​​Gwrthfeirysol. Blaen. Imiwnol. 2016, 7, 200. [CrossRef]

13. Su, C. ; Tang, YD; Zheng, C. DExD/H-bocs hofrenyddion: Rheoleiddwyr amlswyddogaethol mewn imiwnedd cynhenid ​​​​wrthfeirysol. Cell. Mol. Gwyddor Bywyd. 2021, 79, 2. [CrossRef]

14. Williams, FP; Haubrich, K.; Perez-Borrajero, C.; Hennig, J. Rolau sy'n dod i'r amlwg sy'n rhwymo RNA yn nheulu ligasau ubiquitin TRIM. Biol. Cemeg. 2019, 400, 1443–1464. [CrossRef]

15. Xing, J. ; Zhang, A.; Du, Y. ; Ffang, M. ; Minze, LJ; Liu, YJ; Li, XC; Zhang, Z. Adnabod poly(ADP-ribose) polymeras 9 (PARP9) fel synhwyrydd noncanonical ar gyfer firws RNA mewn celloedd dendritic. Nat. Cymmun. 2021, 12, 2681. [CrossRef]

16. Luscher, B. ; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Mae mono-ADP-ribosyltransferases mewngellol yn y rhyngffas firws gwesteiwr. Cell. Mol. Gwyddor Bywyd. 2022, 79, 288. [CrossRef]

17. Duan, T. ; Du, Y. ; Xing, C. ; Wang, HY; Wang, Signalau Derbynnydd Tebyg i Dollau a'i Rôl mewn Imiwnedd Cell-Gyfryngol. Blaen. Imiwnol. 2022, 13, 812774. [CrossRef]

18. Lind, NA; Rael, VE; Pestal, K. ; Liu, B. ; Barton, GM Rheoleiddio'r derbynyddion tebyg i doll sy'n synhwyro asid niwclëig. Nat. Parch Immunol. 2022, 22, 224–235. [CrossRef]

19. Vierbuchen, T.; Stein, K.; Heine, H. RNA yn cymryd ei Doll: Effaith derbynyddion RNA-benodol tebyg i Doll ar iechyd a chlefyd. Alergedd 2019, 74, 223–235. [CrossRef]

20. Crossley, AS; Cân, C. ; Bocek, MJ; Choi, JH; Kousorous, J.; Sathirachinda, A.; Lin, C. ; Brickner, JR; Bai, G. ; Lans, H.; et al. Mae hybridau cytoplasmig RNA-DNA sy'n deillio o ddolen R yn ysgogi ymateb imiwn. Natur 2023, 613, 187–194. [CrossRef]

21. Wongsurawat, T. ; Gupta, A. ; Jenjaroenpun, P.; Owens, A.S.; Forrest, JC; Nookaew, I. Dadansoddiad Dilyniannau Ffurfio R-dolen Mewn Miloedd o Genomau Feirysol Yn Nodi Elfen Newydd Gyffredin Mewn Firysau Herpes. Sci. Rep. 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]

22. Tanji, H.; Ohto, U. ; Shibata, T.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Isobe, T. ; Miyake, K.; Mae Shimizu, T. derbynnydd tebyg i doll 8 yn synhwyro cynhyrchion diraddio RNA un-sownd. Nat. Strwythur. Mol. Biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, Z. ; Ohto, U. ; Shibata, T.; Krayukhina, E.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Tanji, H.; Isobe, T. ; Uchiyama, A.S.; Miyake, K.; et al. Mae Dadansoddiad Strwythurol yn Datgelu bod Derbynnydd Tebyg i Doll 7 yn Dderbynnydd Deuol ar gyfer Guanosin ac RNA Llinyn Sengl. Imiwnedd 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]

24. Thoresen, D.; Wang, W.; Galls, D.; Guo, R. ; Xu, L. ; Y Pîl, AM Mecanwaith moleciwlaidd actifadu a signalau RIG-I. Imiwnol. Parch 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]

25. Wang, W. ; Y Pîl, AM Mae'r derbynnydd RIG-I yn mabwysiadu dau gydffurfiad gwahanol ar gyfer gwahaniaethu gwesteiwr a ligandau RNA firaol. Mol. Cell 2022, 82, 4131–4144.e6. [CrossRef]

26. Berke, IC; Li, Y. ; Modis, Y. Sail strwythurol adnabyddiaeth imiwnedd gynhenid ​​​​o RNA firaol. Cell. Microbiol. 2013, 15, 386–394. [CrossRef]

27. Bruns, AC; Horvath, synergedd CM LGP2 â MDA5 mewn cydnabyddiaeth RNA wedi'i gyfryngu gan RLR a signalau gwrthfeirysol. Cytokine 2015, 74, 198–206. [CrossRef]

28. Wu, B. ; Peisley, A.; Richards, C.; Yao, H.; Zeng, X. ; Lin, C. ; Chu, F.; Walz, T.; Hur, S. Sail strwythurol ar gyfer adnabod dsRNA, ffurfio ffilament, ac actifadu signal gwrthfeirysol gan MDA5. Cell 2013, 152, 276–289. [CrossRef]

29. Satoh, T. ; Kato, H.; Kumagai, Y.; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsushita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Mae Takeuchi, O. LGP2 yn rheolydd cadarnhaol o ymatebion gwrthfeirysol wedi'u cyfryngu gan RIG-I- ac MDA. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2010, 107, 1512–1517. [CrossRef]

30. Zhu, Z.; Zhang, X. ; Wang, G. ; Zheng, H. Y labordy geneteg a ffisioleg 2: Mewnwelediadau newydd i swyddogaethau dadleuol y derbynnydd tebyg i RIG-I hwn. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 960190. [CrossRef]

31. Sanchez David, RY; Combredet, C. ; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B. ; Coppee, JY; Mura, M.; Guerbois Galla, M.A.; Despres, P.; Tangy, F. ; et al. Dadansoddiad cymharol o lofnodion RNA firaol ar wahanol dderbynyddion tebyg i RIG-I. Elife 2016, 5, e11275. [CrossRef]

32. Ren, X. ; Linehan, MM; Iwasaki, A.; Pîl, AM RIG-I Yn Gwahaniaethu'n Ddewisol yn erbyn 50 - RNA Monoffosffad. Cynrychiolydd Cell 2019, 26, 2019–2027.e2014. [CrossRef]

33. Li, X. ; Liu, CX; Xue, W. ; Zhang, Y.; Jiang, S.; Yin, QF; Wei, J. ; Yao, RW; Yang, L.; Chen, LL Biogenesis circRNA cydlynol a Swyddogaeth gyda NF90 / NF110 mewn Haint Feirysol. Mol. Cell 2017, 67, 214–227.e217. [CrossRef]

34. Saito, T. ; Owen, DM; Jiang, F.; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr Imiwnedd cynhenid ​​a achosir gan gydnabyddiaeth RIG-I sy'n ddibynnol ar gyfansoddiad o firws hepatitis C RNA. Natur 2008, 454, 523–527. [CrossRef]

35. Schnell, G. ; Loo, YM; Marcotrigiano, J.; Mae cyfansoddiad uridin Gale, M., Jr o'r llwybr poly-U/UC o RNA HCV yn diffinio cydnabyddiaeth nad yw'n hunan-adnabod gan RIG-I. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002839. [CrossRef]

36. Peisley, A. ; Jo, MH; Lin, C. ; Wu, B. ; Orme-Johnson, M.A.; Walz, T.; Hohng, S.; Hur, S. Mecanwaith cinetig ar gyfer gwahaniaethu hyd dsRNA firaol gan ffilamentau MDA5. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2012, 109, E3340–E3349. [CrossRef]

37. Peisley, A. ; Lin, C. ; Wu, B. ; Orme-Johnson, M.A.; Liu, M.; Walz, T.; Hur, S. Cydosod a dadosod deinamig o ffilamentau MDA5 ar gyfer adnabod dsRNA firaol. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2011, 108, 21010–21015. [CrossRef]

38. Pippig, DA; Hellmuth, JC; Cui, S.; Kirchhofer, A.; Lammens, K.; Lammens, A. ; Schmidt, A.; Rothenfusser, A.S.; Hopfner, KP Mae parth rheoleiddio'r teulu RIG-I ATPase LGP2 yn synhwyro RNA dwy-sownd. Asidau Niwcleig Res. 2009, 37, 2014–2025. [CrossRef]

39. Uchikawa, E.; Lethier, M.; Malet, H. ; Brunel, J. ; Gerlier, D.; Cusack, S. Dadansoddiad Strwythurol o Rhwymo dsRNA i Dderbynyddion Cydnabod Patrwm Gwrth-feirws LGP2 a MDA5. Mol. Cell 2016, 62, 586–602. [CrossRef]

40. Lemaire, PA; Anderson, E.; Lary, J.; Cole, JL Mecanwaith Ysgogi PKR gan dsRNA. J. Mol. Biol. 2008, 381, 351–360. [CrossRef]

41. Zheng, X. ; Bevilacqua, PC Ysgogi'r protein kinase PKR gan RNAs dwy-sownd byr gyda chynffonau un edefyn. RNA 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]

42. Nallagatla, SR; Hwang, J. ; Toroney, R. ; Zheng, X. ; Cameron, CE; Bevilacqua, PC 50 -actifadu PKR dibynnol ar driffosffad gan RNAS gyda dolenni coes byr. Gwyddoniaeth 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]

43. Cole, JL Cychwyn PKR: Achos agored a chaeedig? Tueddiadau Biocemeg. Sci. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]

44. Donovan, J. ; Dufner, M.; Korennykh, A. Sail strwythurol ar gyfer gwyliadwriaeth RNA dwbl-sownd cytosolig gan synthetase oligoadenylate dynol 1. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2013, 110, 1652–1657. [CrossRef]

45. Ibsen, MS; Gad, HH; Thavachelvam, K.; Boesen, T.; Despres, P.; Hartmann, R. Mae'r ensymau 20 -50 -oligoadenylate synthetase 3 yn syntheseiddio'r 20 -50 -oligoadenylates sydd eu hangen ar gyfer actifadu RNase L. J. Firol. 2014, 88, 14222–14231. [CrossRef]

46. ​​Koul, A. ; Deo, S.; Booy, EP; Orriss, GL; Genung, M. ; McKenna, SA Effaith nodweddion RNA dwy-sownd ar actifadu 20 -50 -synthetase oligoadenylate 2 dynol (OAS2). Biocemeg. Cell. Biol. 2020, 98, 70–82. [CrossRef]

47. Huang, H. ; Zeqiraj, E.; Dong, B. ; Jha, BK; Duffy, NM; Orlicky, S.; Thevakumaran, N.; Talukdar, M.; Pillon, MC; Ceccarelli, DF; et al. Mae adeiledd dimeric pseudokinase RNase L wedi'i rwymo i 2-5A yn datgelu sail ar gyfer gweithgarwch gwrthfeirysol a achosir gan interfferon. Mol. Cell 2014, 53, 221–234. [CrossRef]

48. Dyn, SM; Karki, R.; Kanneganti, TD AIM2 llidus mewn haint, canser, ac awtoimiwnedd: Rôl mewn synhwyro DNA, llid, ac imiwnedd cynhenid. Eur. J. Immunol. 2016, 46, 269–280. [CrossRef]

49. Xiao, TS Yr inflammasomau synhwyro asid niwclëig. Imiwnol. Parch 2015, 265, 103–111. [CrossRef]

50. Kumar, V. Y Drindod o cGAS, TLR9, ac ALRs Gwarcheidwaid yr Alaeth Cellog Yn Erbyn Hunan-DNA Deilliedig Gwesteiwr. Blaen. Imiwnol. 2020, 11, 624597. [CrossRef]

51. Krupina, K. ; Goginashvili, A.; Cleveland, DW Achosion a chanlyniadau microniwclei. Curr. Barn. Cell Biol. 2021, 70, 91–99. [CrossRef]

52. Bohn, JA; DaSilva, J. ; Kharytonchyk, A.S.; Mercedes, M.; Vosters, J.; Telesnitsky, A.; Hatziioannou, T.; Smith, JL Mae Hyblygrwydd mewn Rhwymo Asid Niwcleig yn Ganolog i Weithgaredd Gwrthfeirysol APOBEC3H. J. Firol. 2019, 93, e01275-19. [CrossRef]

53. Fullam, A. ; Schroder, M. Helcasau RNA DExD/H-box fel cyfryngwyr imiwnedd cynhenid ​​gwrth-feirws a ffactorau lletyol hanfodol ar gyfer dyblygu firaol. Biochim. Bioffys. Acta 2013, 1829, 854–865. [CrossRef]

54. Treganna, J. ; Neculai, D.; Derbynyddion Grinstein, S. Scavenger mewn homeostasis ac imiwnedd. Nat. Parch Immunol. 2013, 13, 621–634. [CrossRef]

55. Schwerk, J. ; Soveg, FW; Ryan, AP; Thomas, KR; Hatfield, LD; Ozarkar, S.; Forero, A. ; Kell, AC; Roby, JA; Felly, L.; et al. Mae gan isoformau protein sy'n rhwymo RNA ZAP-S a ZAP-L swyddogaethau datrys gwrthfeirysol ac imiwnedd penodol. Nat. Imiwnol. 2019, 20, 1610–1620. [CrossRef]

56. Hayakawa, A.S.; Shiratori, S.; Yamato, H.; Kameyama, T.; Kitatsuji, C.; Kashigi, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fujikura, D.; Yamada, T.; et al. Mae ZAPS yn symbylydd cryf o signalau wedi'i gyfryngu gan yr helicase RNA RIG-I yn ystod ymatebion gwrthfeirysol. Nat. Imiwnol. 2011, 12, 37–44. [CrossRef]