Cof Imiwnedd Wrth Heneiddio: Safbwynt Eang sy'n Cwmpasu Microbiota, Ymennydd, Metabolaeth, Ac Epigeneteg 3

Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

Cydadwaith Metabolaeth a Chof Imiwnedd

Mae metaboledd a llid metabolig yn brosesau allweddol sy'n dylanwadu ac yn cael eu dylanwadu gan heneiddio. Mae clefydau metabolaidd fel diabetes mellitus math 2, clefydau cardiofasgwlaidd, a gordewdra hefyd yn cael eu hystyried yn glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae llid cronig yn cyd-fynd â'r cyflyrau hyn, a elwir yn fetafflamiad, sy'n cael ei yrru gan ormodedd o faetholion. Er y gallai'r sbardunau amrywio, mae'r mecanweithiau sy'n sail i fetafflamiad a llid yn eithaf tebyg.

Mae camweithrediad mitocondriaidd, cronni celloedd senescent a malurion cellog, a gorfywiogi ymatebion imiwnedd cynhenid, fel inflammasome, yn cyfrannu at y ddwy broses [120]. Felly, mae'n hanfodol deall y cydadwaith rhwng heneiddio cellog, metaboledd, a llid mewn heneiddio cronolegol a chlefydau metabolaidd sy'n gysylltiedig ag oedran i'w dychwelyd.

T Metabolaeth Cell

Mae celloedd T Quiescent yn bennaf yn defnyddio prosesau catabolic, tra bod celloedd actifedig yn dibynnu ar brosesau anabolig i gefnogi cynhyrchu protein ac amlhau. Mae angen i gelloedd actifadu serine / threonine kinase critigol, y targed mamalaidd o rapamycin (mTOR), i gymell llwybrau anabolig [121]. Wrth ysgogi twf ac ymlediad, mae mTOR hefyd yn uwchreoleiddio cludiant glwcos a glycolysis.dos cistanche tubulosa redditGlycolysis yw un o'r prif lwybrau i gynhyrchu egni. Er nad yw'n egniol-effeithlon ——dim ond 2 foleciwl adenosine triffosffad (ATP) y gellir eu cynhyrchu o un moleciwl glwcos — mae'n cynhyrchu egni'n gyflym iawn, sy'n ddefnyddiol ar gyfer celloedd T gweithredol ac amlhau [122]. Prosesu cynnyrch glwcos ATP, NADH, a pyruvate. Yna caiff Pyruvate ei drawsnewid yn lactad a'i allforio fel asid lactig yn achos glycolysis neu ei gludo fel arall i mitocondria ar gyfer ffosfforyleiddiad ocsideiddiol (OXPHOS).

Cliciwch yma i wybod mwy

Mae OXPHOS yn llwybr bio-ynni llawer mwy effeithlon, gan gynhyrchu 36 moleciwl ATP o bob moleciwl glwcos [123]. Yn yr achos hwn, mae pyruvate yn cael ei drawsnewid i asetyl-CoA ac yn mynd i mewn i'r cylch asid tricarboxylic (cylchred TCA), sy'n cael ei gysylltu â'r gadwyn cludo electronau (TCA) trwy roddwyr electronau NADH a FADH2. Gellir ailgyflenwi cylch TCA gan asidau amino ac ocsidiad asidau brasterog. Defnyddir ocsidiad asid brasterog (FAO) yn bennaf gan gelloedd â gofynion ynni isel ac mae'n chwarae rhan hanfodol mewn cof CD8 a CD4 ynghyd â datblygiad Treg [124]. Mae celloedd T actifedig yn uwch-reoleiddio eu cymeriant glutamine ac yn perfformio glutaminolysis i gynhyrchu -ketoglutarad, sy'n mynd i mewn i'r cylch TCA.

Yn ogystal, gall metabolion cylchred TCA reoleiddio swyddogaethau imiwnedd mewn ffyrdd heblaw cynhyrchu ynni. Er enghraifft, mae acetyl-CoA yn gweithredu fel y cofactor allweddol ar gyfer acetylation histone [125]. Mewn celloedd T wedi'i actifadu, mae angen asetyl-CoA ar gyfer cynhyrchu IFNy trwy asetyliad histone [126]. Mae Acetyl-CoA hefyd yn cyfrannu at asetyliad proteinau mitocondriaidd [127], sydd â chanlyniadau swyddogaethol helaeth ar gyfer celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol [128].

Mae celloedd T naïf tawel yn diwallu eu hanghenion ynni gydag OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์Mae signalau IL-7 a TCR yn hanfodol ar gyfer eu rheoleiddio metabolaidd a goroesi [130, 131]. Pan fydd celloedd T yn cael eu gweithredu, mae angen ynni ar unwaith ar gyfer swyddogaethau effeithydd a chynhyrchu biomas. Mae'r celloedd yn uwchreoleiddio cludwyr fel cludwr glwcos 1 (GLUT1) ac yn cymryd rhan mewn glycolysis aerobig, gan hyrwyddo cynhyrchu cytocin trwy lwybrau, megis echel ffosffoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT-mTOR a kinase protein wedi'i actifadu gan mitogen (MAPK) signalau[132]. Mae angen y switsh glycolytig ar gyfer swyddogaethau'r effeithydd, ee, cynhyrchu IFNy ond nid yw'n hanfodol ar gyfer amlhau[133]. Gellir defnyddio OXPHOS hefyd at ddibenion amlhau a goroesi. Er bod celloedd T wedi'u actifadu yn dibynnu'n swyddogaethol ar glycolysis, yn sicr nid yw OXPHOS yn anhepgor: pan fydd OXPHOS yn cael ei atal ag oligomycin, mae gweithrediad celloedd T ac amlhau yn cael eu rhwystro [133].

Er eu bod yn dibynnu ar OXPHOS a FAO yn y cyflwr gorffwys, mae angen i gelloedd cof T ymateb yn gyflym ac yn effeithlon ar ddod ar draws antigen. Felly, gallant symud i glycolysis yn gyflymach na chelloedd T naïf[134]. Mae màs mitocondriaidd mwy a chynhwysedd anadlol sbâr mitocondriaidd cryf wedi'u cysylltu â'r fantais bio-ynni hon [135, 136]. Yn ogystal, mae ymasiad mitocondriaidd yn hanfodol ar gyfer datblygiad a swyddogaeth celloedd T cof [137].

Effaith Heneiddio ar Metabolaeth Cell T

Mae gweithgarwch cynyddol p38 MAPK yn un o nodweddion celloedd T senescent. Mae atal p38 yn gwella gweithgaredd telomerase, ymlediad, awtoffagi, a ffitrwydd mitocondriaidd, mewn ffordd annibynnol mTOR[17]. Mae ataliad MAPK hefyd yn gwella ymatebion celloedd T a gwrthgyrff mewn hen lygod sydd wedi'u brechu rhag y ffliw[138].

Mae cleifion â threigladau enillion-swyddogaeth mewn PI3K wedi disbyddu celloedd T naïf ond casgliad o gelloedd effeithydd senes-cent, yn union fel yn yr henoed [139]. Mae gweithgaredd mTOR atal gyda thriniaeth rapamycin yn adfer y ffenoteip senescent yn y cleifion hyn yn rhannol. Felly, awgrymir signalau PI3K/AKT/mTOR gorweithgar fel un o'r ffactorau sy'n sbarduno heneiddedd celloedd T.

Mae gan gelloedd T naïf oed fàs mitocondriaidd uwch, ond yn ddiddorol, llai o gapasiti anadlol mitocondriaidd, o bosibl oherwydd is-reoleiddio trawsgrifiadol o enynnau cadwyn anadlol [140]. Ar ben hynny, mae ensymau metaboledd un-carbon yn ddiffygiol mewn celloedd T naïf oed, ac mae ychwanegiad â formate a glycin, metabolion metaboledd un-carbon, yn gwella goroesiad ac actifadu celloedd [14].

Mae awtophagi yn bwysig ar gyfer cynhyrchu cof celloedd T, ac mae sefydlu awtophagy gan spermidine yn gwella ymatebion celloedd CD8 ynghyd â T yn erbyn brechiad ffliw mewn llygod oed [142]. Mae celloedd T CD4 ynghyd â chof yr henoed yn arddangos ffosfforyleiddiad ocsideiddiol wedi'u huwchreoleiddio, cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), ac ocsidiad asid brasterog [143].bioflavonoidauMae ganddyn nhw hefyd fynegiant uwch o Sirtuin 1 (SIRT1), deacetylase sy'n ddibynnol ar NAD, o'i gymharu â chelloedd iau. Mae SIRT1 ac AMPK, dau foleciwl synhwyro maetholion pwysig a rheolyddion negyddol mTOR, yn dylanwadu'n gadarnhaol ar ei gilydd [144]. Yn wahanol i CD4 ynghyd â chelloedd cof, mae gan gof sy'n gysylltiedig â heneiddio sy'n gwahaniaethu'n derfynol CD8 ynghyd â CD28-gelloedd T a cynhwysedd glycolytig uchel, sy'n gysylltiedig â'u mynegiant SIRTI heb ei reoleiddio [145].

Mae gan gelloedd CD8 ynghyd â TEMRA fynegiant uwch o genynnau sy'n gysylltiedig â glycolysis a glutaminolysis a phwll ATP mwy o'i gymharu â chelloedd naïf ac EM [146]. Er gwaethaf trawsgrifiad glycolytig uwch-reoledig mewn celloedd TEMRA, mae lefelau glycolysis gwaelodol yn debyg i gelloedd naïf ac EM. Fel celloedd EM, gall celloedd TEMRA gynyddu glycolysis ac OXPHOS yn gyflym wrth actifadu [146]. O ran swyddogaeth, mae celloedd TEMRA yn gallu cynhyrchu cytotoxicity a cytocin, er gwaethaf eu cyflwr senescent a nam ar swyddogaeth mitocondriaidd [17, 36].

Mae haint CMV hirdymor, y gwyddys ei fod yn hyrwyddo imiwnedd, hefyd yn newid metaboledd cellog celloedd T, gan gynyddu'r nifer sy'n cymryd glwcos, hyrwyddo glycolysis, ailstrwythuro rafftiau lipid, ac aflonyddu ar fetaboledd colesterol [147, 148]. Yn ogystal, llid cronig oherwydd CMV gydol oes mae haint yn tarfu ar gelloedd pancreatig ac yn cynyddu'r risg ar gyfer diabetes math 2 yn yr henoed [149].

B Metabolaeth Cell

Mae'r llwybrau metabolaidd sy'n rheoleiddio celloedd T hefyd yn hanfodol ar gyfer swyddogaeth celloedd B, er na fu llawer o ymchwil ar fetaboledd celloedd B. Pan fydd cell B yn cael ei actifadu ar adnabyddiaeth antigen gan y cymorth celloedd BCR a T, mae'n actifadu signalau PI3K / AKT / mTOR [150]. Yn union fel celloedd T wedi'u actifadu, mae angen cynhyrchu ynni cyflym ar gelloedd B wedi'u actifadu i gynyddu biomas ac amlhau. O ganlyniad, mae cymeriant glwcos a glutamine yn cynyddu, ynghyd â defnydd ocsigen, OXPHOS, ac ailfodelu mitocondriaidd [151]. Mae OXPHOS a thanwydd glutamine o'r cylch TCA wedi'u hawgrymu fel y llwybrau bio-ynni hanfodol ar gyfer twf a swyddogaeth celloedd B, tra bod glwcos yn anhepgor [152].

Dangosodd astudiaeth fod gan gelloedd B wedi'u actifadu fwy o mitocondria ond symiau tebyg o DNA mitocondriaidd, sy'n dangos bod ymholltiad mitocondria celloedd B naïf â niwcleoidau lluosog, yn hytrach na dyblygu mitocondriaidd, yn digwydd ar actifadu [152]. Awgrymodd astudiaeth arall fod ailfodelu mitocondriaidd a lefelau ROS yn pennu tynged celloedd B actifedig. Mae celloedd sydd â màs mitocondriaidd uwch a lefelau ROS uwch ar actifadu wedi'u bwriadu ar gyfer ailgyfuno switsh dosbarth, tra bod celloedd â màs mitocondriaidd gostyngol yn cael eu gwahaniaethu celloedd plasma[153].

Mae anghenion ynni celloedd B wedi'u actifadu mewn GCs yn aml yn newid [154].faint o cistanche i'w gymrydYn y parth golau hypocsig, mae celloedd yn defnyddio llai o ocsigen ac yn fwy glycolytic. Nid yw mTORC1 yn angenrheidiol ar gyfer rheoleiddio glycolysis yma, ond mae'n hanfodol, ynghyd â c-Myc, ar gyfer dewis cadarnhaol y celloedd a mudo i'r parth tywyll ar gyfer amlhau a gor-mutation somatig [155,156].

Gall Cistanche gwrth-heneiddio

Ar ôl i GC aeddfedu, pan fydd cell yn gwahaniaethu i gelloedd cof B, mae'r cyflwr metabolig yn dod yn fwy tawel gydag OXPHOS dominyddol. Fodd bynnag, mae'n bosibl ail-ysgogi mTORC1 a glycolysis yn gyflym i'w gwahaniaethu'n ddiweddarach i plasmablastau sy'n cynhyrchu gwrthgyrff[157]. Ar ben hynny, mae gan gelloedd cof B awtophagi gwaelodol uchel, sy'n hanfodol ar gyfer eu goroesiad nes dod ar draws antigen [158,159].

Mae GCs hefyd yn cynhyrchu celloedd plasma hirhoedlog, a all gynhyrchu miloedd o wrthgyrff yr eiliad. Mae hyn, yn naturiol, yn galw am ynni iawn. Mae mTORC1 yn hanfodol ar gyfer cynhyrchu celloedd plasma a synthesis gwrthgyrff [160]. Mae gan gelloedd plasma lefelau uchel o gymryd glwcos, ond defnyddir y rhan fwyaf o'r glwcos ar gyfer glycosyleiddiad protein [161]. Er hynny, amharwyd ar oroesiad a chynhyrchu gwrthgyrff celloedd plasma pan gafodd y cludwr glwcos Glute ei ddileu [162]. Hefyd, mae mewnforio pyruvate mitocondriaidd, a ddarperir gan glycolysis, yn hanfodol ar gyfer cynnal a chadw celloedd plasma yn y tymor hir [161].

Yn olaf, mae celloedd B1 B sy'n byw mewn meinwe yn fwy gweithgar mewn glycolysis ac OXPHOS na chelloedd B eraill, y celloedd gwrth-gorff-gynhyrchu clasurol, a chelloedd cof B. Yn ogystal, mae awtoffagy yn hanfodol ar gyfer swyddogaeth mitocondriaidd a hunan-adnewyddu celloedd B1 [163].

Effaith Heneiddio ar Fetaboledd Cell B

Mae llai o lenyddiaeth ar sut mae metaboledd celloedd B yn cael ei reoleiddio ac yn effeithio ar weithrediad organebau wrth i organebau heneiddio. Dangosodd astudiaeth fod gan gelloedd B a oedd yn cuddio gwrthgyrff unigolion oedrannus fynegiant SIRTI is, ac roedd lefelau SIRT1 uwch yn gysylltiedig â gwell ymateb gwrthgyrff i fathau lluosog o firws ffliw [164]. Hefyd, roedd gan gelloedd B naïf ac actifedig yr henoed ychydig yn llai o gapasiti glycolytig a gostyngiad mwy trawiadol mewn OXPHOS.Mewn llygod, roedd gan gelloedd B oed gyfraddau glycolysis ac OXPHOS tebyg i'w cymheiriaid ifanc ond ni allent wella OXPHOS ymhellach ar ôl eu symbylu[165] . Fodd bynnag, roedd y celloedd yn gallu uwchreoleiddio glycolysis i ddiwallu eu hangen am egni.

Mae Leptin, hormon pro-llidiol sy'n cael ei gyfrinachu gan adipocytes, yn uwch yng nghylchrediad unigolion gordew [166]. Ymhlith pobl nad ydynt yn ordew, mae crynodiadau leptin yn sylweddol uwch yn yr henoed [167]. Mae digonedd o leptin yn y serwm hefyd wedi'i gysylltu'n gadarnhaol ag eiddilwch[168]. Ar ôl dod i gysylltiad â leptin, mae celloedd B o unigolion heb lawer o fraster yn arddangos proffil tebyg i gelloedd B unigolion gordew hŷn ac ifanc o ran y proffil trawsgrifio a secretion gwrthgyrff[167]. Mae leptin hefyd yn lleihau cynhyrchiant gwrthgyrff ffliw-benodol o gelloedd B in vitro. Mae'n hysbys bod gordewdra yn amharu ar ymatebion celloedd B i frechu, ac mae astudiaethau'n awgrymu y gallai leptin fod yn rhannol gyfrifol am hyn [169].

Yn ogystal, mae glycosyleiddiad gwrthgyrff ôl-drawsgripsiwn yn modiwleiddio eu swyddogaeth, ac mae patrymau glycosyleiddiad wedi'u newid wedi'u cysylltu â heneiddio [170,171]. 4-Mae gweithgarwch galactosyltransferase yn cynyddu gydag oedran [172], a fyddai'n arwain at ganlyniadau swyddogaethol, er nad ydynt wedi'u harchwilio eto.

Metabolaeth mewn Imiwnedd Hyfforddedig

Mae ailraglennu metabolaidd yn un o'r mecanweithiau allweddol sy'n sail i imiwnedd hyfforddedig (a elwir hefyd yn gof imiwn cynhenid), ynghyd ag ailfodelu cromatin. Mewn gwirionedd, gall newidiadau metabolaidd ysgogi newidiadau epigenetig gan y gall rhai metabolion, ee, acetyl-CoA, reoleiddio ensymau epigenetig[173]. Mae Fumarate yn un enghraifft o fetabolion TCA sy'n gyrru newidiadau epigenetig. Gall ysgogi imiwnedd hyfforddedig ar ei ben ei hun, ac mae ei groniad yn ystod y broses hon yn achosi trimethylation o histone 3 lysin 4 yn hyrwyddwyr IL-6 a TNF [104]. Mae hyn oherwydd bod fumarate yn atal gweithgaredd histone demethylase KDM5 sy'n benodol i lysin.

Y llwybr AKT/mTOR/HIFl yw'r llwybr mwyaf hanfodol ar gyfer ysgogi glycolysis aerobig mewn monocytau wedi'u hyfforddi â glwcan[174]. Yn groes i imiwnedd hyfforddedig a achosir gan -glwcan, mae BCG yn dadreoleiddio nid yn unig glycolysis ond hefyd OXPHOS [175]. Mae glutaminolysis a synthesis colesterol yn llwybrau metabolaidd hanfodol eraill ar gyfer imiwnedd hyfforddedig a achosir gan glwcan[104]. Mae torri ar draws y llwybrau hyn yn blocio'r prosesau hyn in vitro ac in vivo.BCG hefyd yn cymell glutaminolysis, ac mae argaeledd glutaminau yn bwysig ar gyfer yr ymateb hyfforddedig [175].

Nid yw synthesis colesterol ei hun yn hanfodol ar gyfer imiwnedd hyfforddedig ond yn hytrach ar gyfer cronni mevalonate canolradd. Mae rhwystro cynhyrchu mevalonate yn atal imiwnedd hyfforddedig, tra gall mevalonate yn unig ysgogi imiwnedd hyfforddedig mewn monocytes trwy actifadu derbynnydd ffactor twf tebyg i inswlin 1 (IGF1) a mTOR [176].beth yw cistancheAt hynny, mae'r newidiadau mewn llwybrau glycolysis a mevalonad i'w gweld nid yn unig mewn monocytau ond hefyd mewn HSPCs[108].

Mae oxLDL, ysgogydd di-ficrobaidd o gof imiwn cynhenid, yn uwchreoleiddio'r defnydd o glycolysis ac ocsigen, ac mae argaeledd glwcos uchel yn gwella'r ymateb imiwnedd hyfforddedig ymhellach[103]. Yn yr un modd, mae imiwnedd hyfforddedig a achosir gan catecholamine yn cyd-fynd â mwy o glycolysis a defnydd o ocsigen. Mae'n werth nodi y gallai'r ailweirio metabolaidd penodol fod yn wahanol i wahanol ysgogwyr cof imiwnedd cynhenid. Er enghraifft, nid yw ysgogiad ag aldosterone yn gysylltiedig â glycolysis uchel neu OXPHOS ond mae'n dibynnu ar synthesis asid brasterog [177].

Hyd yn hyn, nid yw ymatebion imiwnedd hyfforddedig a chyflyrau metabolaidd cysylltiedig wedi'u nodweddu yng nghyd-destun heneiddio. Fodd bynnag, byddai nifer o astudiaethau parhaus ar raddfa fawr o frechu BCG yn yr henoed yn fuan yn taflu goleuni ar effeithiau imiwnedd hyfforddedig a achosir gan BCG ar fetaboledd celloedd imiwnedd oedrannus (NCT04537663, NCT04417335).

Rôl Newidiadau Epigenetig mewn Cof Imiwnedd

Mae newidiadau epigenetig yn cynnwys addasiadau histone a methylation DNA sy'n rheoleiddio'r ffordd y mae genyn yn gweithio. Mae'r addasiadau hyn yn ddeinamig ac yn effeithio ar bob cell a meinwe trwy gydol oes. Gall yr amgylchedd a ffordd o fyw, yn ogystal â heneiddio, arwain at newidiadau epigenetig dramatig. At ddibenion yr adolygiad hwn, byddwn yn canolbwyntio ar sut mae addasiadau epigenetig sy'n dibynnu ar oedran yn newid cof imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol.

Methylation DNA Mewn Imiwnedd Addasol

Methyliad DNA yw'r addasiad epigenetig mwyaf helaeth sy'n digwydd trwy drosglwyddo grŵp methyl i 5ed carbon y cytosin [178]. Nid yw methylation DNA bob amser yn dynodi mynegiant genyn is; fodd bynnag, mae methylation mewn hyrwyddwyr genynnau yn gysylltiedig yn gyffredinol â rhwymiad TF gwael a llai o drawsgrifio[179]. Mae rhyw biolegol, cefndir genetig, ffactorau amgylcheddol, ac oedran yn effeithio ar y proffil methylation DNA [180]. Ymhlith y ffactorau hyn, mae methylation sy'n ddibynnol ar oedran wedi'i nodweddu'n dda iawn. Yn rhyfeddol, mae gwahanol fodelau mathemategol yn cael eu datblygu i ragfynegi'r oedran biolegol yn seiliedig ar lefelau methylation rhai safleoedd CpG o feinweoedd neu gelloedd amrywiol [180-182].

Mae heneiddio yn gysylltiedig â cholled cynyddol o farciau methylation ar DNA [183], er bod patrymau hypermethylation annormal hefyd i'w gweld mewn rhai hyrwyddwyr genynnau [184]. Newidiadau yn y dirwedd methylation yw Mae colli protein cyd-symbyliad CD28 mewn celloedd CD4 ynghyd â T yn un o'r marciau heneiddio â nodweddion da, sy'n arwain at ddiffyg gweithrediad a gwahaniaethu celloedd T. Datgelodd cymhariaeth o broffiliau methylation celloedd CD28 plus a CD28"l T 296 o enynnau methylated gwahaniaethol yn gysylltiedig â signalau TCR gwael ac ymateb cytotocsig. bod gan y celloedd hyn gyflwr cyn-actifadu uwch.Nododd astudiaeth arall fod methylation cynyddol yn locws BACH2 y celloedd CD4 ynghyd â T yn y grwpiau oedran canol a hen yn arwain at fynegiant BACH2 is [195].Mae gan BACH2 rôl reoleiddiol mewn imiwnedd ymatebion, modiwleiddio CD4 ynghyd â gwahaniaethu celloedd T a rheoli llid [196]. Yn gyffredinol, mae newidiadau yn y patrymau methylation DNA yn cyfrannu at CD4 a chelloedd T yn dod yn fwy llidiol yn yr henoed.

Mae ychydig o astudiaethau yn taflu goleuni ar broffil methylation DNA celloedd B yn ystod actifadu a chlefydau [197-200]; fodd bynnag, nid yw'n hysbys eto a yw celloedd B yn cael eu heffeithio gan newidiadau methylation sy'n dibynnu ar oedran.

Addasiadau Histone mewn Imiwnedd Addasol

Mae cynffonau histone N-terminal yn dargedau ar gyfer addasiadau ensymatig ôl-gyfieithu gan gynnwys acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitylation, a sumoylation [201]; fodd bynnag, bydd yr adolygiad hwn yn canolbwyntio ar methylation ac asetylation, sef y newidiadau mwyaf nodweddiadol sy'n rheoleiddio strwythur histone. Mae grwpiau methyl yn cael eu hychwanegu at yr histone gan histone methyltransferases a'u tynnu gan histone demethylases [202]. Mae trimethylation histone 3 lysin 4 (H3K4me3), histone 3 lysin 36 (H3K36), a histone 3 lysin 79 (H3K79) yn gysylltiedig â rhanbarthau agored a thrawsgrifio'n weithredol [203]. Ar y llaw arall, mae mono-methylation o histone 3 lysin 9 (H3K9me), histone 3 lysin 27 (H3K27me), a histone 4lysin 20 (H4K20me) yn gysylltiedig â rhanbarthau cromatin caeedig ac anweithredol. Ar ben hynny, mae asetyleiddiad histone yn gysylltiedig â strwythur cromatin llacio a thrawsgrifio genynnau cynyddol [204]. Mae acetyltransferases histone yn cataleiddio asetyleiddiad lysin, tra bod histone deacetylases (HDACs) yn gwrthdroi'r addasiad [205]. Mae addasiadau ôl-gyfieithu o histones nid yn unig yn dylanwadu ar hygyrchedd a thrawsgrifio genynnau ond hefyd yn modiwleiddio splicing amgen, dyblygu DNA, ac atgyweirio [206]. Mae histones a marciau epigenetig ar histones yn mynd trwy drawsnewidiadau wrth heneiddio. Mae gan HSCs o hen lygod fwy o gopaon H3K4me3 a H3K27me3 o gymharu â HSCs ifanc [186].Yn ogystal, gostyngwyd mynegiant FLT3, un o reoleiddwyr CLPs, oherwydd H3K27me3 yn yr hen HSCs, gan awgrymu cysylltiad rhwng potensial gwahaniaethu lymffoid gwael HSCs yn yr henoed. Dangosodd astudiaeth helaeth a berfformiwyd ar efeilliaid monozygotig ifanc a hen nad yw addasiadau cromatin yn ystod heneiddio yn etifeddadwy [207]. Ar ben hynny, mae proffiliau addasu histone, i ryw raddau, yn homogenaidd mewn unigolion ifanc ac yn heterogenaidd ymhlith pynciau oedrannus. Gwelwyd heterogenedd mewn addasiadau histone rhwng unigolion a hefyd mathau o gelloedd yn yr henoed.

Newidiadau epigenetig yw un o achosion sylfaenol y diffygion mawr a welir yng nghelloedd CD8 ynghyd â T yr henoed. Gwelir mwy o ranbarthau cromatin caeedig yn rhanbarthau gwella a hyrwyddwr y genynnau sy'n gysylltiedig â signalau celloedd T yn yr henoed o'u cymharu â'r ifanc [208]. At hynny, mae -7R, yn y cof CD8 ynghyd â chelloedd T, yn un o'r genynnau uchaf sy'n gysylltiedig â chopaon cromatin caeedig lluosog yn yr henoed. Gan fod IL{4}} yn sicrhau homeostasis a chynnal a chadw celloedd T a B, gallai signalau IL-7 gwael ymhlith yr henoed fod yn rheswm sylfaenol dros ymateb imiwn addasol amharedig [209]. Ar ben hynny, mae gan gelloedd CD8 naïf a mwy yn yr henoed hygyrchedd cromatin is yn y hyrwyddwyr genynnau sy'n gysylltiedig â ffactor anadlol niwclear gwael 1 (NRF1) rhwymol[140]. O ystyried rôl NRF1 mewn ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, gallai gostyngiad mewn gweithgaredd cromatin esbonio'n rhannol y metaboledd celloedd CD8 T diffygiol yn yr henoed[210]. Canfyddiadau arwyddocaol eraill yr astudiaeth yw bod rhanbarthau cromatin agored yn gysylltiedig â phroffil celloedd cof, ac mae hygyrchedd yr hyrwyddwyr yn lleihau mewn unigolion oedrannus.

Fel y crybwyllwyd yn yr adran methylation DNA, gwelir gostyngiad sy'n gysylltiedig ag oedran mewn mynegiant BACH2 mewn celloedd CD4 ynghyd â T. Mae mecanwaith arall sy'n arwain at drawsgrifio genynnau BACH2 is oherwydd diffyg Menin a welwyd mewn heneiddedd imiwnedd [211]. Mae Menin yn ysgogi mynegiant BACH2 trwy rwymo i'w locws a chynnal asetyliad histone. Mae llai o rwymo Menin i locws BACH2 ac wedyn llai o fynegiant BACH2 yn cyfrannu at imiwnedd mewn celloedd CD4 a T. Roedd astudiaeth a oedd yn ymchwilio i'r newidiadau epigenetig mewn rhagsylweddion celloedd B mewn llygod hen ac ifanc yn cysylltu'r newidiadau hyn ag ymadroddion genynnau [212]. Datgelodd fod celloedd cyn-B oed yn dangos colled o H3K4me3 ar safle hyrwyddwr swbstrad derbynnydd inswlin 1 (IRSI), sy'n gysylltiedig â thrawsgrifio is. Gan fod signalau inswlin yn angenrheidiol ar gyfer datblygiad celloedd B yn y mêr esgyrn[213], gallai llai o signalau ffactor twf inswlin (IGF) arwain at ddiffygion yn natblygiad celloedd B.

Ailraglennu Epigenetig fel Dilysnod Imiwnedd Hyfforddedig

Mae proffil epigenetig penodol yn rheoleiddio ymatebion imiwnedd hyfforddedig yn dilyn y sarhad cyntaf. O ganlyniad i rai heintiau neu ysgogiadau, mae celloedd preimio yn cael eu hailraglennu epigenetig sy'n eu galluogi i ymateb yn gryfach i haint heterologaidd trwy hwyluso trawsgrifio genynnau sy'n gysylltiedig â llid a metaboledd [106].

H3K4me3 yw'r marc epigenetig cyntaf a nodweddir mewn monocytes ar ôl triniaeth -glwcan [91]. Datgelodd dadansoddiad pellach fod copaon H3K4me3 yn cael eu cyfoethogi yn safleoedd hyrwyddwr genynnau TNF, IL6, IL18, DESTINY, a MYD88, gan nodi bod trawsgrifiadau genynnau yn fwy gweithredol yn y rhanbarthau hyn. Yn ogystal, mae mwy o H3K27ac yn farc histone â nodweddion da mewn celloedd hyfforddedig, gan hyrwyddo glycolysis ac actifadu llwybr PI3K / AKT[174, 214]. Heblaw am y cyfoethogi yn H3K4me3 a H3K27ac, canfuwyd gostyngiad H3K9me3 yn hyrwyddwyr genynnau sy'n gysylltiedig â chynhyrchu cytocin a glycolysis[175]. Gan fod H3K9me3 yn farc gormesol, mae llai o drimethylation yn awgrymu presenoldeb rhanbarthau cromatin agored. Mae'r astudiaethau hyn yn dangos bod ymatebion imiwnedd hyfforddedig yn cael eu modiwleiddio gan addasiadau epigenetig sy'n hwyluso ymatebion cytocin gwell a newidiadau metabolaidd penodol. Mae celloedd hyfforddedig yn rhannu proffil epigenetig cyffredin; fodd bynnag, gallai ysgogiadau gwahanol arwain at fân newidiadau epigenetig unigryw.

Mae heintiau a rhai ysgogiadau yn gadael marciau ar broffil methylation DNA, yn ogystal â hisstones, o gelloedd imiwnedd cynhenid ​​[215]. Mae astudiaethau'n dangos rôl methylation DNA mewn ymateb gwrth-mycobacterium yn dilyn brechiad BCG, gan wahaniaethu rhwng ymatebwyr nad ydynt yn ymateb [216,217]. Nodweddwyd ymatebwyr i frechu BCG gan lai o methylation DNA wrth hyrwyddwyr genynnau llidiol [216]. Fodd bynnag, mae ymchwil yn dal i gael ei wneud i weld a yw methylation DNA(de) yn chwarae rhan uniongyrchol yn natblygiad ymatebion amddiffynnol amhenodol.

Fel mewn oedolion, mae imiwnedd hyfforddedig yn cael ei fodiwleiddio gan addasiadau histone yn yr henoed. Yn ddiweddar, dangosodd Giamarellos-Bourboulis a chydweithwyr fod mwy o gynhyrchu cytocin ar frechiad BCG yn yr henoed yn cyd-fynd ag asetyliad H3K27 yn rhanbarthau hyrwyddwr genynnau TNF ac IL6 [113]. Fodd bynnag, mae angen astudiaethau pellach i gymharu'r gwahaniaethau epigenetig yn dilyn datblygiad cof imiwn cynhenid ​​​​rhwng oedolion ac unigolion hŷn ac archwilio sut mae heneiddio'n dylanwadu ar farciau epigenetig yng nghyd-destun imiwnedd hyfforddedig.

Cof Imiwnedd Modylu Microbiota Perfedd

Mae heneiddio yn achosi newidiadau trwy'r corff cyfan o bobl, ac nid oes unrhyw eithriadau i driliynau o ficrobau yn byw. Mae cyfansoddiad ac amrywiaeth microbiota perfedd yn symud yn ddeinamig mewn babandod, yn parhau'n gymharol sefydlog yn ystod oedolaeth, ac yn dechrau dirywio gyda henaint [218].

Rhyngweithiadau Microbiota a'r System Imiwnedd Addasol

Mae gan y microbiota perfedd rolau hanfodol wrth addysgu'r system imiwnedd addasol trwy ysgogi lefel benodol o ymateb imiwn a mireinio'r llid. Er enghraifft, mae Bacteroides fragilis, cymesuredd yn y perfedd, yn gwella ac yn rheoleiddio gwahaniaethu celloedd CD4 ynghyd â T i gynorthwyydd T 1 (Th1) a Th2 [219]. cynhyrchu IL-10 i gynnal homeostasis imiwn. Ar y llaw arall, mae celloedd Tregs a Th17 yn ffoliglau lymffoid y perfedd yn achosi newid dosbarth celloedd B, gan arwain at secretion IgA [220,221]. Mae secretion IgA, IgM, ac IgG sy'n gysylltiedig â microbiota o gelloedd B hefyd yn digwydd trwy actifadu signalau TLR heb gymorth cell T [22].

Gall y system imiwnedd addasol gyfyngu ar yr ymateb llidiol yn erbyn microbau perfedd cymesurol a gyfryngir gan y system imiwnedd gynhenid. Mae IgA a gynhyrchir gan gelloedd B yn cael ei esbonio fel rhan o ryngweithio cynhaliol-microb, gan reoli'r ymateb llidiol yn erbyn micro-organebau buddiol [223]. Heblaw, mae celloedd Treg berfeddol yn mynegi TCRs ar gyfer antigenau berfeddol, megis cynhyrchion metabolig a commensals, tra bod Tregs eraill yn y corff yn mynegi TCRs ar gyfer hunan-antigenau [224].Yn y modd hwn, mae Tregs berfeddol yn atal ymatebion imiwn yn erbyn antigenau berfeddol ac yn chwarae immunoregulatory rôl yn y perfedd.

Dangoswyd sut mae microbiota yn siapio datblygiad system imiwnedd addasol hefyd mewn llygod di-germ: nodweddir diffyg rhywogaethau microbaidd yn y perfedd gan ddiffygion mewn datblygiad meinwe lymffoid eilaidd [225], a chynhyrchiad IgA isel[226], a gostyngwyd Th17 celloedd a Tregs [227]. Dylid nodi bod asidau brasterog cadwyn fer (SCFAs) a gynhyrchir gan rywogaethau microbaidd yn y perfedd yn cyfrannu'n fawr at ddatblygiad ac ymatebion y system imiwnedd [228].

Mae cyfansoddiad microbiota perfedd iach yn bwysig i amddiffyn unigolion rhag clefydau. Er enghraifft, mae IL{0}} sy'n secretu IgA ynghyd â chelloedd plasma a phlasmablastiau sy'n tarddu o'r perfedd yn rhoi ymwrthedd i enseffalomyelitis awtoimiwn arbrofol a achosir mewn llygod [229]. Nododd astudiaeth arall fod microbiota perfedd yn amddiffyn rhag heintiau anadlol a achosir gan S.pneumoniae a K. pneumoniae trwy ysgogi GM-CSF ac IL-17Secretion [230].

Rôl Dysbiosis mewn Heneiddio

Mae nifer yr achosion o ddysbiosis perfedd, anghydbwysedd rhywogaethau microbaidd, yn cynyddu gydag oedran ac mae'n gysylltiedig â nifer o broblemau iechyd [231]. Fodd bynnag, nid yw'n glir a yw newidiadau cellog a moleciwlaidd i'r celloedd imiwnedd yn ystod heneiddio yn effeithio ar gyfansoddiad a gweithrediad microbiota'r perfedd, neu a yw dysbiosis sy'n gysylltiedig ag oedran yn sbarduno ymatebion imiwnedd diffygiol. Mae'n debygol bod y ddau yn wir ar yr un pryd, ond mae angen gwell dealltwriaeth o ryngweithiadau system microbiota-imiwn y perfedd i ddatrys y cwestiwn hwn.

Wrth i unigolion heneiddio, mae dirywiad mewn rhai rhywogaethau bacteriol buddiol, megis Bifidobacterium, yn cael ei ddisodli gan dwf rhywogaethau pathogenig, hy, Enterobacteriaceae [232]. Adroddir hefyd am ostyngiad mewn Firmicutes a chynnydd mewn Proteobacteria mewn pobl hŷn [233]. Yn ogystal, mae dysbiosis y perfedd yn gysylltiedig â nifer o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys gordewdra [234], diabetes math 2 [235], clefyd Alzheimer [236], a mwy o achosion o heintiau [237-239]. Mae'r risg o ddatblygu canser hefyd yn uwch yn yr henoed oherwydd llid cronig sy'n gysylltiedig â dysbiosis, ffagocytosis gwanychol o gelloedd tiwmor senescent a segur, ac amhariad ar actifadu celloedd CD8 plws T tiwmor-benodol [240].

Cynigiwyd hefyd bod dysbiosis yn brif reswm dros wahanol batholegau sy'n gysylltiedig ag oedran a marwolaeth gynamserol mewn unigolion hŷn trwy sbarduno llid gormodol a sawl cymhlethdod, gan gynnwys perfedd sy'n gollwng a swyddogaethau llai o'r llwybr gastroberfeddol [228]. Yn unol â hyn, mae cyfansoddiad ac amrywiaeth arbennig o rywogaethau microbaidd yn cydberthyn ag iechyd, ffitrwydd, a mwy o oroesiad ymhlith yr henoed [241,242]. Datgelodd astudiaeth ddiweddar fod henoed iach yn profi drifft penodol yn eu cyfansoddiad microbiota, tra bod y drifft hwn ar goll yn yr henoed bregus [242]. Ymhellach, mae bod â digonedd uchel o Bacteroides yn ystod heneiddio yn cyfateb i gyfradd goroesi is dros y 4-flwyddyn dilynol. Nododd gwaith diweddar arall gyda 15 mlynedd o ddilyniant fod digonedd Enterobacteriaceae wedi'i gysylltu'n sylweddol â marwolaethau sy'n gysylltiedig ag achosion gastroberfeddol ac anadlol yn yr henoed [243].

Gall dysbiosis arwain at ddiffygion yng nghyfanrwydd rhwystr berfeddol, sy'n arwain at drawsleoli rhywogaethau bacteriol i'r meinweoedd lletyol. Mae'r bacteria hynny'n creu llid trwy recriwtio neutrophils a chelloedd Th17 gwahaniaethol [244]. Er enghraifft, mae trawsleoli pathobionts gram-bositif E.gallinarum sy'n deillio o ddiffygion yn rhwystr y perfedd yn achosi ymateb Th17 a chynhyrchu gwrthgyrff [245].

Mae Akkermansia yn gymesuredd buddiol a ddangosir i amddiffyn uniondeb rhwystr y perfedd [228] a gwella ymatebion gwrthgyrff a chell T [246]. Mae colli Akkermansia yn gysylltiedig ag ymwrthedd i inswlin mewn primatiaid a llygod oedrannus nad ydynt yn ddynol [247. Mae llai o butyrate ac amlder Akkermansia yn cynyddu gollyngiadau perfedd, sydd yn ei dro yn cynyddu ymatebion pro-llidiol.

Adroddodd astudiaeth ddynol, ar y llaw arall, fod Akker-mania yn fwy niferus yn yr henoed [248]. At hynny, roedd cydberthynas sylweddol rhwng Akkermansia a chelloedd serwm IgA a CD8 ynghyd â T ac yn negyddol â chelloedd CD4 a T mewn pobl hŷn. Roedd cydberthynas gadarnhaol rhwng bacterioidau, sy'n llai niferus ymhlith yr henoed, â lefelau serwm IgG a CD4 ynghyd â digonedd celloedd T yn y grŵp canol oed. I gloi, mae'r astudiaeth hon yn tynnu sylw at y berthynas rhwng y system imiwnedd addasol a chyfansoddiad microbiota'r perfedd, er bod y cysylltiad uniongyrchol rhyngddynt ar goll.

Mae microbiota hefyd yn effeithio ar gwrs afiechyd ac ymatebion brechlyn yn yr henoed. Er bod y therapi gwrthfeirysol ar gyfer firws diffyg imiwnedd dynol (HIV) yn llwyddiannus ac yn cynyddu disgwyliad oes cleifion, mae HIV hŷn a phobl hŷn yn dioddef mwy o gyd-forbidrwydd o gymharu â HV-henoed. Mae gan HIV a henoed lai o CD4 plws Tcells a mwy o CD8 plws Tcells nag unigolion HIV yn hŷn na 55 [249]. Yn ogystal, mae'r digonedd o Prevotella yn y perfedd yn sylweddol uwch mewn unigolion gyda CD4 a Tcell isel cyfrif. Roedd Prevotella yn gysylltiedig yn flaenorol â chlefydau cardiofasgwlaidd [250], ond nid yw sut mae'n rhyngweithio â'r system imiwnedd yn glir eto. Mae newidiadau sy'n ddibynnol ar oedran mewn microbiota perfedd yn debygol o gyfrannu at ymatebion imiwnedd gwael ar ôl brechiadau [251]. Nododd rhai astudiaethau fod atchwanegiadau probiotig yn cynyddu'r titers gwrthgyrff ar ôl y brechlyn ffliw yn yr henoed [252-255], tra bod ychydig o astudiaethau'n dangos effaith gyfyngedig neu ddim effaith [87,256,257]. Gallai amrywiadau yn y canlyniadau fod oherwydd ffactorau lluosog, gan gynnwys maint y sampl, y math o probiotegau, a'r llwybr dosbarthu. Serch hynny, mae astudiaethau'n awgrymu'n gryf bod anghydbwysedd mewn microbiota yn achosi amhariad ar ymatebion imiwn, a gallai adfer y cyfansoddiad iach fod o fudd i ymateb brechlyn gwell yn yr henoed.

Sefydlu Cof Imiwnedd Cynhenid ​​gan Gut Microbiota

Fel y celloedd imiwn addasol, mae aelodau'r system imiwnedd gynhenid ​​yn rhyngweithio'n agos â microbiota'r perfedd. Mae ychydig o astudiaethau'n awgrymu y gallai microbiota reoleiddio datblygiad cof imiwnedd trwy breimio neu oddef y celloedd ag antigenau microbaidd a SCFAs. Er enghraifft, mae -glucan, cydran cellfur ffwngaidd, a BCG yn gweithredu trwy lwybrau signalau Dectin-1 a NOD2, yn y drefn honno [91,100]. Gan fod Dectin-1 a derbynyddion tebyg i Nod (NLRs) i'w cael ar wahanol fathau o gelloedd yn y coluddion, gan gynnwys celloedd di-imiwn, mae'n gredadwy cynnig bod y celloedd hyn yn datblygu cof imiwn oherwydd eu bod yn agored i ficrobiome y perfedd . I gefnogi'r ddadl hon, dangoswyd bod darnau peptidoglycan sy'n deillio o ficrobiota'r perfedd yn rhoi'r system imiwnedd gynhenid ​​ar waith, gan hyrwyddo gallu lladd neutrophils [258].

Ar ben hynny, dangoswyd bod microbiota perfedd yn ysgogi myelopoiesis i amddiffyn llygod rhag haint [259], yn debyg i'r cynnydd yn nifer yr epilyddion myeloid ym mêr esgyrn llygod yn dilyn ymsefydlu imiwnedd hyfforddedig trwy weinyddu -glwcan [108]. Efallai y bydd cydrannau eraill sy'n deillio o ficrobiota, fel lipopolysaccharide (LPS), flagellin, a -glwcan, hefyd yn gallu ysgogi imiwnedd hyfforddedig yn y perfedd, er bod dos yr ysgogiadau yn hanfodol ar gyfer cof imiwnedd neu ymateb goddefgarwch [260]. Fel y crybwyllwyd o'r blaen, mae imiwnedd hyfforddedig yn cael ei gyfryngu gan raglennu metabolaidd ac epigenetig helaeth. Mae moleciwlau a metabolion a gynhyrchir gan ficrobau perfedd cymesurol a microbau eu hunain yn gallu achosi newidiadau o'r fath mewn celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol [261]. Er enghraifft, er gwaethaf achosi cynnydd yn y gweithgaredd gwrth-microbaidd, mae butyrate a gynhyrchir gan ficrobau perfedd yn cael effeithiau gyferbyn ag imiwnedd hyfforddedig mewn macroffagau, o bosibl yn deillio o ostyngiad mewn gweithgaredd mTOR ac ataliad o HDAC3 [262].

Mae'n bwysig nodi bod celloedd di-imiwn, ee, ffibroblastau [263], celloedd epithelial [264], a chelloedd stromal berfeddol (ISCs) [265] hefyd yn gallu ffurfio cof imiwnedd, gan ddangos mwy o ymatebolrwydd ar ôl haint eilaidd. Dangoswyd y gallai ISCs glirio'r haint yn gyflymach yn ystod haint cysylltiedig eilaidd neu anghysylltiedig, gan nodi presenoldeb cof imiwnedd [266]. Felly, mae celloedd di-imiwn hefyd yn cyfrannu at y homeostasis rhwng microbau'r perfedd a'r system imiwnedd.

O ystyried y cysylltiadau cryf rhwng microbiota perfedd ac anwythiad cof imiwn cynhenid, byddai'n bosibl damcaniaethu y gallai ymateb imiwnedd hyfforddedig gael ei ddadreoleiddio gan ddysbiosis yn yr henoed. Gallai ymateb imiwnedd sydd wedi'i hyfforddi'n wael wneud yr henoed yn fwy agored i heintiau, tra gallai ymateb afieithus. Gall gyfrannu at pathogenesis y clefyd. Fodd bynnag, mae angen mwy o ymchwil i ddeall sut mae newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn microbiota yn effeithio ar gof imiwnedd cynhenid.

Traws-siarad Rhwng y System Imiwnedd a'r Ymennydd

Mae heneiddio'n achosi llawer iawn o ddirywiad yn y system nerfol ganolog (CNS) trwy ddifrod DNA, cronni cynhyrchion gwastraff, straen ocsideiddiol, cartrefostasis ynni aflonydd, a swyddogaeth â nam [267]. Nid yw'r ymennydd a gweddill y CNS wedi'u hynysu'n imiwnolegol, fel y tybiwyd unwaith: mae croes-siarad helaeth rhwng y system imiwnedd a'r CNS. Mae homeostasis ac adfywio'r ymennydd yn dibynnu ar system imiwnedd gadarn [268]. Felly, mae dirywiad y system imiwnedd gyda henaint yn cyfrannu at heneiddio'r ymennydd a chlefydau niwroddirywiol ac yn gwaethygu'r heneiddio.

Yn y parenchyma CNS, y math cell imiwnedd preswyl yw'r microglia, sy'n tarddu o epilyddion macrophage cyntefig yn y sach melynwy yn gynnar yn ei ddatblygiad [269]. Mae microglia yn hynod o bwysig ar gyfer cynnal ymennydd iach. Maent yn perfformio imiwn wyliadwriaeth, yn ymateb i heintiau, yn trefnu'r cyfathrebu â'r system imiwnedd sy'n cylchredeg, yn rheoleiddio niwronau, a mathau eraill o gelloedd yn yr ymennydd, malurion cellog ffagocytos, proteinau wedi'u cam-blygu, cynhyrchion gwenwynig, a hyd yn oed synapsau [270]. Mae microglia yn cael ei newid gan heneiddio ac yn cyfrannu at glefydau niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran [271]. Mae eu gallu phagocytig yn cael ei leihau gydag oedran, ac maent yn cyfrannu at gyflwr llid cronig gradd isel. Oherwydd ffocws yr adolygiad hwn ar gof imiwn, ni fyddwn yn manylu ar ficro-glia ac yn hytrach yn canolbwyntio ar rôl imiwnedd addasol ac imiwnedd hyfforddedig yng nghyd-destun heneiddio'r ymennydd.

Mae'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​i raddau helaeth yn atal ymdreiddiad celloedd imiwn i'r ymennydd. Fodd bynnag, mae rhai mathau o gelloedd imiwnedd yn bresennol yn yr hylif serebro-sbinol (CSF) a'r rhwystr gwaed-CSF yn y plecsws coroid (CP)[272]. Mae CP, sydd wedi'i leoli yn fentriglau'r ymennydd, yn rhwydwaith celloedd epithelial sy'n cynhyrchu CSF gyda chapilarïau wedi'u mewnosod. Mae celloedd T yn bresennol mewn CP, ac maent yn rheoleiddio masnachu celloedd imiwnedd i CSF trwy actifadu epitheliwm CP IFNy-ddibynnol [273].

Mae celloedd imiwnedd yn cyfrannu at oroesiad niwronaidd a niwrogenesis yn ystod homeostasis, ar anaf, neu o dan amodau niwroddirywiol [272]. Mae niwed i'r CNS yn achosi ymateb amddiffynnol celloedd T sy'n atal colled niwronaidd [274]. Mae CD4 ynghyd â lymffocytau yn chwarae'r rhan fwyaf amlwg yn yr "imiwnedd niwro-amddiffynnol hwn."

Imiwnedd T-Cell Neuroprotective

Mae CP yn gartref i gelloedd CD4 ynghyd â T gyda ffeno-fath cof effeithydd sy'n adnabod hunan-antigenau CNS-benodol[275]. Gall y celloedd hyn dderbyn signalau o gylchrediad trwy'r epitheliwm a'r CNS trwy'r CSF a threfnu ymateb integredig i gynnal homeostasis yr ymennydd [276]. Mae Astro-cytes, math o gell sy'n helpu i gynnal synapsau a'r BBB, ymhlith amrywiol swyddogaethau eraill, yn rhagdybio ffenoteip niwro-amddiffynnol ac yn lleihau apoptosis niwronaidd wrth gyd-ddiwyllio â chelloedd T [277]. Yn ystod anaf i fadruddyn y cefn, mae celloedd T awtoweithredol CNS-benodol yn mudo i'r safle anaf, yn atal ffurfio codennau, ac yn cyfrannu at gadw acsonau [278].

Mewn llygod â diffyg celloedd T, mae nifer y celloedd epil yn cael ei leihau, gan arwain at niferoedd is o niwronau newydd, tra bod niwrogenesis yn cael ei hybu mewn llygod trawsgenig gyda gormodedd o gelloedd T awtoweithredol CNS [268]. Gall ychwanegu at y cytocin IFNy sy'n deillio o gelloedd T wella niwrogenesis mewn hen lygod â chlefyd Alzheimer [279]. Mae celloedd T sy'n benodol i'r CNS hefyd yn hanfodol ar gyfer dysgu gofodol a chof. Mewn llygod diffygiol, mae nam ar y cof gofodol ond gellir ei adfer trwy ailgyfansoddi celloedd imiwnedd hyd yn oed mewn llygod oed [280]. Mewn modelau o'r clefyd niwronau modur sglerosis ochrol amyotroffig (ALS), mae diffyg celloedd T yn cyflymu'r afiechyd, tra bod ailgyfansoddiad yn hyrwyddo niwro-amddiffyniad ac yn gohirio datblygiad afiechyd [281-283]. Fodd bynnag, o bwys, mae celloedd T yn cyfrannu at farwolaeth niwronau dopaminergig mewn modelau llygoden o glefyd Parkinson [284].

Un mecanwaith y mae celloedd T yn ei ddefnyddio i wella cynhaliaeth yr ymennydd yw rheoleiddio ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF). Mae signalau BDNF trwy dderbynnydd tropomyosin kinase B(TrkB) yn chwarae rolau eang, er enghraifft, mewn niwrogenesis oedolion [285], ffurfio cof , ac adalw [286,287], ac yn cael ei reoleiddio gan driniaethau gwrth-iselder [288]. Mae lefelau BDNF yn is mewn llygod diffygiol Tcell [268]. Mae BDNF yn gysylltiedig ag ymddygiad iselder ac imiwneiddio llygod â peptid sy'n deillio o myelin, gan gynhyrchu imiwnedd CNS-benodol, adfer lefelau BDNF, gwella niwrogenesis, a lleihau ymddygiad iselder [289]. At hynny, mae'r ymateb straen iach mewn llygod yn gysylltiedig â masnachu mewn celloedd T yn yr ymennydd a lefelau BDNF. Mae ymddygiad pryderus a achosir gan straen hefyd yn cael ei leihau gan imiwneiddio â pheptid sy'n deillio o myelin [290]. Ar wahân i niwronau a microglia, dangosir bod celloedd T eu hunain yn secretu BDNF [291].

Dangosir hefyd bod tregs yn amddiffynnol ac yn gohirio dilyniant clefyd yn ALS trwy leihau actifadu microglial [292]. Mewn modelau o glefyd Alzheimer, mae trawsblaniad Treg yn gwella galluoedd gwybyddol ac yn lleihau placiau amyloid [293]. Ar ben hynny, mae cymhareb Treg / Th17 is yn cydberthyn â chlefyd mwy difrifol mewn cleifion â sglerosis ymledol, clefyd hunanimiwn gwanychol sy'n effeithio ar niwronau [294].

Er y byddai ymateb imiwn rhy afieithus yn amharu ar weithrediad yr ymennydd, mae imiwnedd cell T wedi'i fireinio yn amlwg yn hanfodol ar gyfer cartrefostasis iach yr ymennydd ac adferiad o anaf. Rhaid rheoli unrhyw ymyriad sy'n targedu'r ffenomen hon yn ofalus er mwyn osgoi niwed llidiol; fodd bynnag, mae'r mewnwelediadau i rôl imiwnedd addasol yn iechyd yr ymennydd yn agor llwybrau newydd i wrthsefyll anaf i'r ymennydd neu glefydau niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran.

Imiwnedd Hyfforddedig yn Microglia

Mae astudiaethau diweddar yn awgrymu y gall cof imiwnedd cynhenid ​​​​gael ei ysgogi mewn celloedd microglial. Canfu un astudiaeth fod ailraglennu epigenetig mewn microglia yn bresennol am o leiaf 6 mis ar ôl gweinyddu LPS systemig [295]. Yn ddiddorol, er bod un pigiad LPS wedi ysgogi ffenoteip hyfforddedig mewn microglia, arweiniodd pigiad LPS dro ar ôl tro at sefydlu goddefgarwch. Yn yr un modd, canfuwyd bod gweinyddiaeth TNF dos isel hefyd yn ysgogi hyfforddiant microglia. Mewn model llygoden o glefyd Alzheimer, roedd imiwnedd hyfforddedig yn gwaethygu'r afiechyd tra bod goddefgarwch yn ei leddfu. Cadarnhaodd astudiaeth ddiweddar ganfyddiad hyfforddiant a achosir gan LPS a dangosodd y gallai gweinyddu glwcan systemig hefyd ysgogi imiwnedd hyfforddedig mewn microglia [296]. Fodd bynnag, dim ond dau ddiwrnod ar ôl y preimio y gwelwyd y ffenoteip hyfforddedig o ficroglia ac nid oedd bellach yn bresennol ar ddiwrnod 7, gan awgrymu o bosibl diffyg ailraglennu epigenetig parhaus. Felly, mae'n werth ymchwilio i gryfder a dyfalbarhad yr hyfforddiant gyda gwahanol ddosau a gwahanol drefnau chwistrellu.

Yr Ymennydd Heneiddio

Mae llawer o swyddogaethau'r ymennydd yn dirywio wrth heneiddio, gyda rhai hyd yn oed yn dechrau dirywio ar ôl trydydd degawd bywyd [297]. Mae'r swyddogaethau â nam yn cynnwys cyflymder prosesu, datrys problemau, rhesymu hylifol, galluoedd canfyddiadol, rhuglder geiriol, a chof gweithio. Fodd bynnag, nid yw'r namau o reidrwydd yn cyfateb i oedran cronolegol. Yn hytrach, mae'n ganlyniad i gynnydd yn y galw am waith cynnal a chadw trwy groniad difrod ac anallu'r system imiwnedd i fonitro'r ymennydd i fodloni'r gofynion hyn. Wrth gwrs, mae heneiddio yn cyfrannu at alw ac anallu'r system imiwnedd trwy'r mecanweithiau a drafodwyd yn gynharach.

Mae microglia oedrannus yn datblygu ffenoteip pro-llidiol [298]. Yn dilyn anaf i'r pen neu haint, maent yn cynhyrchu gormod o cytocinau pro-llidiol am amser hirach o gymharu ag ymennydd ifanc iach[299]. Mae'r cyflwr llidiol hwn yn arwain at niwrogenesis rhwystredig [300, 301]. Mae amgylchedd pro-llidiol hefyd yn atal modulatyddion cof hirdymor fel BDNF a phrotein sy'n gysylltiedig â chytosgerbydol sy'n dibynnu ar weithgaredd ac yn achosi camweithrediad cof [299]. Mae lefelau cylchredeg BDNF yn gostwng gydag oedran mewn bodau dynol, a dangosir bod lefelau'r ymennydd yn dirywio mewn modelau cnofilod [302], a allai adlewyrchu'r gostyngiad sy'n gysylltiedig ag oedran yn niferoedd a swyddogaeth celloedd T.

Mae heneiddio hefyd yn gysylltiedig â mwy o recriwtio cof effeithydd CD8 ynghyd â chelloedd T i'r CP a'r meninges - y pilenni sy'n gorchuddio'r ymennydd [303]. Dangoswyd bod y celloedd hyn yn amharu ar swyddogaeth microglial yn ystod homeostasis ond yn gwella cynhyrchiad cytocin pro-llidiol ar anaf. Ar ben hynny, mae niferoedd Treg yn uwch mewn unigolion oedrannus; fodd bynnag, mae eu gallu mudol a'u swyddogaeth yn debygol o gael eu heffeithio gan na allant reoli niwroddirywiad. Er enghraifft, mae gan Tregs o gleifion sglerosis ymledol y gallu llai gwrthimiwnedd ac ni allant oroesi mewn briwiau sclerotic yn yr ymennydd [304].

Yn achos llid cronig, tra bod celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​fel arfer yn dangos goddefgarwch sy'n arwain at gynhyrchu cytocin is, mae microglia yn caffael ffenoteip mwy llidiol, gan gyflymu dirywiad gwybyddol [305]. hefyd achosi difrod drwy ysgogi imiwnedd hyfforddedig mewn microglia, fel y trafodwyd uchod. Felly, mae imiwnedd cynhenid ​​​​cytbwys yr un mor hanfodol i gynnal yr ymennydd yn iach ag imiwnedd addasol.

Mynd i'r Afael â Heneiddio Imiwnedd o Bob Ongl

Mae ymdrechion i arafu neu ddychwelyd heneiddio ymhell o fod yn brin. Fodd bynnag, mae’r mesurau canlyniad a aseswyd gan y rhan fwyaf o astudiaethau wedi’u cyfyngu yn yr ystyr nad ydynt yn cynnig mewnwelediadau mecanistig nac yn canolbwyntio ar brosesau penodol. Ac eto, mae rhai ymyriadau cyffrous, gan gynnwys cyfyngiad calorig, metformin, ac ymarfer corff, yn ymyrryd â heneiddio ar lefelau lluosog sy'n cwmpasu imiwnedd, metaboledd, epigeneteg, microbiota, a'r system nerfol (Ffig. 2). Mae'r penodau canlynol yn trafod

Ffig.2 Ymyriadau gwrth-heneiddio addawol sy'n targedu agweddau lluosog ar y broses heneiddio. Mae Metformin yn gohirio heneiddio bôn-gelloedd, yn gwella swyddogaeth mitocondriaidd, yn atal byrhau telomere, yn gwrthdroi addasiadau epigenetig sy'n gysylltiedig ag oedran, ac yn lleihau gollyngiadau perfedd a dysbiosis. Mae ymarfer corff, hyd yn oed os caiff ei gychwyn yn hwyr mewn bywyd, yn gwella niferoedd celloedd imiwnedd a swyddogaethau, yn adfer metaboledd mitocondriaidd, yn atal heneiddedd cellog, yn gwrthweithio dirywiad gwybyddol, ac yn lleihau risgiau ar gyfer clefydau niwroddirywiol. Mae Resveratrol, sydd ar gael mewn grawnwin a gwin coch, yn gweithredu fel gwrthocsidydd, yn ymestyn oes mewn amrywiol organebau model, yn gwanhau llid systemig, ac yn arafu heneiddio epigenetig. Mae cyfyngiad calorig o 20-40 y cant yn gwella hyd oes ac yn lleihau marwolaethau o bob achos mewn primatiaid nad ydynt yn ddynol, yn gohirio heneiddio epigenetig, yn adfer microbiota perfedd, ac yn arafu dirywiad gwybyddol. Mae mecanweithiau cellog a rennir gan y triniaethau hyn yn cynnwys cyfyngu'r echelin mTOR/AKT ac actifadu AMPK a SIRT1 mewn gwahanol ffyrdd i fynd i'r afael â'r broblem heneiddio a manylu ar fecanweithiau'r triniaethau gwrth-heneiddio mwyaf addawol.

Ymyriadau Metabolaidd

Ar gyfer y rhan fwyaf o'r esblygiad dynol, roedd maetholion yn brin, ac roedd angen llawer iawn o weithgarwch corfforol i'w cael. Felly, esblygodd bodau dynol i addasu i'r amodau hynny. Cynigir bod ein ffordd o fyw eisteddog presennol gyda gormodedd o faetholion yn achosi mynychder uchel o glefydau metabolaidd, megis gordewdra, diabetes, a chlefyd cardiofasgwlaidd [306]. Ar ben hynny, mae oedran yn ffactor risg ar gyfer y cyflyrau hyn, fel y crybwyllwyd o'r blaen, ac mae gan imiwneddiaeth lawer yn gyffredin â phroffiliau clefyd metabolig. Felly, mae canolbwyntio ar ymyriadau metabolaidd yn ddull synhwyrol o fynd i'r afael ag anhwylderau heneiddio ac metabolaidd ar yr un pryd. Mae cyfyngiad calorig (CR) ac ymarfer corff, sy'n dod â ni'n agosach at amodau'r hynafiaid, yn cymryd yr awenau yn y llinell ymchwil hon.

Mae CR yn cyfeirio at leihad yng nghyfanswm y cymeriant calorïau o 20-40 y cant . O furumau i anifeiliaid nad ydynt yn primatiaid, dangoswyd dro ar ôl tro bod CR yn gwella hyd oes [307]. Mewn mwncïod rhesws, roedd CR gan ddechrau o fod yn oedolyn ifanc wedi lleihau'r risg o farwolaethau sy'n gysylltiedig ag achosion sy'n gysylltiedig ag oedran o driphlyg a marwolaethau pob achos o 1.{ {6}}plyg [308].Mewn astudiaeth arall, gostyngodd CR nifer yr achosion o ddiabetes, canser, a chlefyd cardiofasgwlaidd tra hefyd yn gohirio cychwyniad afiechyd [309]. Nododd astudiaeth gyferbyniol nad oedd unrhyw welliant mewn goroesi, er bod nifer yr achosion o ganser a diabetes wedi'u lleihau [310].

Mewn hap-dreial rheoledig o 218 o bobl nad ydynt yn ordew, gostyngodd diet CR 2-blwyddyn cylchredeg lefelau TNF a gostyngodd marcwyr risg cardiometabolig yn drawiadol, megis colesterol a thriglyseridau, heb unrhyw effeithiau andwyol cysylltiedig ag ymyrraeth [311]. Hyd yn hyn, nid oes unrhyw astudiaeth ddynol yn adrodd am effaith sylweddol CR ar hirhoedledd. Mae angen astudiaethau mawr a helaeth gyda phoblogaethau genetig amrywiol i gadarnhau'r addewid o CR mewn bodau dynol.

Mae effeithiau metabolaidd amrywiol CR yn cynnwys is-reoleiddio signalau mTOR ac inswlin ac actifadu SIRT1, sydd i gyd â goblygiadau eang ar swyddogaeth celloedd imiwnedd [312]. Dangosir bod CR yn gohirio henebrwydd celloedd T mewn mwncïod rhesws [313]. Ymhellach, ehangwyd CD4t a CD8 ynghyd â phyllau Tcell naïf, a chynyddwyd allbwn thymig ac amlhau celloedd T, ond gostyngwyd cynhyrchiad IFNy gan gelloedd CD8 plus ar ôl CR. Er ei bod yn ymddangos bod lleihau nifer y calorïau a gymerir yn gwrthdroi newidiadau metabolaidd a achosir gan oedran ac yn gwella iechyd a hirhoedledd, mae'n bwysig nodi bod ychydig o astudiaethau mewn cnofilod wedi nodi ymateb ymaddasol amhariad a mwy o farwolaethau yn erbyn firysau ffliw A a Gorllewin y Nîl mewn anifeiliaid oedrannus. ar ôl CR [314,315]. Fodd bynnag, datgelodd astudiaeth llygoden ddiweddar effeithiau amddiffynnol CR yn erbyn haint M.tuberculosis. Roedd yr effaith hon yn gysylltiedig â newid metabolig a nodweddir gan ataliad mTOR ond gwell glycolysis a llai o FAO, ynghyd â

mwy o autophagy [316].mTOR atalydd rapamycin gweithredu synergyddol gyda CR ac awtoffagy gwella ymhellach, gan arwain at ataliad mwy effeithlon o M. twbercwlosis.

Yn debyg i CR, mae ymarfer corff yn addo ymyrryd ag imiwnedd. Roedd gan fenywod hŷn yn rheolaidd swyddogaethau celloedd NK a T yn well o gymharu â menywod eisteddog a oedd yn cyfateb i oedran [317]. Roedd niferoedd celloedd T naïf ac allbwn thymig yn uwch ymhlith yr henoed egnïol yn gorfforol, yn debyg i oedolion ifanc, o gymharu â rhai eisteddog [318]. Roedd ganddynt hefyd IL-6 cylchredeg is ac IL-7 uwch, sy'n hanfodol ar gyfer datblygiad celloedd T. Fodd bynnag, nid oedd niferoedd celloedd CD8 a T hynafol yn wahanol rhwng grwpiau. Ar ôl 8-rhaglen hyfforddi wythnos, dangosodd celloedd imiwn oedolion oedrannus awtoffagedd gwell a NLRP3 inflammasome wedi'i isreoleiddio [319]. Fe wnaeth ymarfer corff hefyd wella biogenesis mitophagi a mitocondriaidd mewn celloedd cyhyrau ysgerbydol a chelloedd imiwn fel ei gilydd, gan adfer y statws metabolaidd cellog a amharwyd gan heneiddio[320].

Ar wahân i ymyriadau ffordd o fyw, ymchwilir hefyd i reoleiddwyr metabolaidd cemegol am eu potensial gwrth-heneiddio. Mae metformin, a ddefnyddir yn ddiogel mewn bodau dynol am fwy na 60 mlynedd ar gyfer ei effaith lleihau glwcos, yn gwanhau nodweddion sy'n gysylltiedig ag oedran trwy lu o fecanweithiau. Mae'r rhain yn cynnwys actifadu AMPK, ataliad o mTORCl, biogenesis mitocondriaidd gwell, is-reoleiddio signalau inswlin / IGF1, ac actifadu SIRT1 [321]. At hynny, mae met-formin yn gohirio heneiddio bôn-gelloedd ac yn lleihau byrhau telomere. Yn gyffredinol, mae'n ymddangos ei fod yn gweithredu ar holl nodweddion heneiddio. Mae treial clinigol mawr o fwy na 3000 o unigolion 65-79 yn cael ei gynllunio ar hyn o bryd i asesu potensial gwrth-heneiddio metformin (https://www.afar.org/tame-trial).

Fe wnaeth Everolimus, atalydd mTOR arall, wanhau imiwneddrwydd a gwell ymatebion gwrthgyrff i frechiad ffliw yn yr henoed [322]. Er na newidiwyd y rhan fwyaf o is-setiau celloedd imiwnedd yn yr astudiaeth hon, gostyngwyd celloedd T positif ar gyfer protein marwolaeth celloedd 1 (PD-1) wedi'i raglennu, sy'n arwydd o flinder, yn sylweddol. Nododd astudiaeth ddilynol gyda 264 o bynciau oedrannus fynegiant gwrthfeirysol wedi'i ddadreoleiddio, gwell ymateb i frechiad ffliw, a llai o heintiau ar y cyfan [323]. Mae actifadu SIRT1 yn ddull arall o fynd i'r afael ag imiwnedd. Mae'n hysbys ei fod yn gwella amlder a swyddogaeth celloedd B, ac felly gallai helpu i wella ymatebion gwrthgyrff sy'n dirywio gydag oedran [324]. Gall SIRT1 fodiwleiddio llwybrau metabolaidd trwy ddadsetyliad protein a histone [325]. Mae targedau SIRTl yn cynnwys NF-KB, ffactor trawsgrifio hypocsia 1-alpha (HIFla), a FOXO. Ar ben hynny, mae actifadu SIRT1 yn cryfhau ymateb imiwnedd hyfforddedig a achosir gan BCG [326]. Er gwaethaf astudiaethau llygoden gydag actifyddion SIRT1-yn dangos ffenoteipiau sy'n gysylltiedig ag oedran a mwy o oes [327, 328], nid oes tystiolaeth yn awgrymu bod SIRTl yn gysylltiedig â hirhoedledd mewn pobl [329].

Mae Resveratrol, cyfansoddyn polyphenol a geir mewn gwin coch, yn ysgogydd cryf o SIRT1[330]. Dangosir hefyd ei fod yn actifadu AMPK, gan atal signalau mTOR[331]. Ar wahân i astudiaethau in vitro a modelau clefyd llidiol sy'n arddangos gweithgaredd gwrthocsidiol a gwrthlidiol resveratrol [332], mae nifer o astudiaethau llygod yn datgelu ei allu gwrthfeirysol [333,334]. O ran hirhoedledd, methodd astudiaethau â nodi estyniad oes sylweddol gan resveratrol yn llygod iach [327,335]. Fodd bynnag, mewn llygod a gafodd eu bwydo â diet â llawer o galorïau, symudodd resveratrol y proffil trawsgrifio tuag at lygod sy'n cael eu bwydo'n safonol [336]. Fe wnaeth hefyd wella sensitifrwydd inswlin a chynyddu goroesiad. Gwelwyd canlyniadau tebyg mewn mwncïod rhesws ar ddeiet braster uchel, siwgr uchel [337]. Ychwanegiad tri deg diwrnod o ddynion gordew gyda newidiadau metabolaidd a achosir gan resveratrol trwy echel AMPK-SIRT1 a llai o lid systemig, glwcos, a lefelau triglyserid[338]. Fodd bynnag, ni nododd astudiaeth debyg unrhyw effeithiau buddiol resveratrol [339].

Ar y cyfan, mae yna ddulliau therapiwtig hynod addawol sy'n targedu llwybrau metabolaidd sy'n sail i imiwnedd a chlefydau metabolaidd sy'n gysylltiedig ag oedran. Fodd bynnag, mae angen hap-dreialon rheoli ar raddfa fawr mewn bodau dynol i weld a yw'r arsylwadau cyffrous hyn mewn primatiaid nad ydynt yn ddynol ac organebau model llai yn gyfieithadwy at ddefnydd dynol.

Strategaethau Modiwleiddio Epigeneteg

Mae ymyriadau epigenetig wedi'u defnyddio ar gyfer nifer o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, ee canser, diabetes, a chlefyd Alzheimer; fodd bynnag, dim ond ychydig o astudiaethau sy'n targedu newidiadau sy'n dibynnu ar oedran yn y strwythur epigenetig[340]. Yn lle hynny, mae ymyriadau metabolaidd a ddefnyddir i atal imiwnogen hefyd yn gweithio trwy newid y dirwedd epigenetig sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae Resveratrol, CR, a metformin yn dri opsiwn therapiwtig addawol ar gyfer ad-drefnu methylation DNA sy'n gysylltiedig ag oedran ac addasiadau histone yn yr henoed.

Datgelodd astudiaeth ddiddorol bod adfywio'r thymws wedi arwain at oedran epigenetig 2.{1}flwyddyn iau [341]. Derbyniodd cyfranogwyr rhwng 51 a 65 oed driniaeth 1-flwyddyn gyda hormon twf dynol ailgyfunol, dehydroepiandrosterone (DHEA), sy'n rhagflaenydd hormon steroid, a metformin. Arweiniodd y driniaeth at adfer màs thymig swyddogaethol, newidiadau yn yr is-setiau celloedd imiwnedd, a chynhyrchiad cytocin, yn ogystal â phroffil epigenetig wedi'i newid, a oedd yn gysylltiedig ag oedran iau.

Roedd mwncïod Rhesus, a oedd yn agored i gyfyngiad calorig 40 y cant, yn hwyr i arddangos y newidiadau methylation a ddarganfuwyd yn y mwncïod hŷn [342]. Er nad yw'r astudiaeth hon yn darparu tystiolaeth uniongyrchol o oes hirach sy'n gysylltiedig â drifft methylation gohiriedig, mae'n awgrymu y gellid defnyddio CR i arafu'r broses heneiddio. Yn unol â hyn, arweiniodd gwella hyd oes llygod gyda resveratrol neu CR at heneiddio epigenetig arafach [343]. Dangoswyd bod CR gydol oes hefyd yn atal newidiadau methylation DNA sy'n gysylltiedig ag oedran yn yr ymennydd, gan ddarparu niwro-amddiffyniad [344].

Mae ychydig o astudiaethau'n esbonio sut y gallai CR effeithio ar epigeneteg. Mae'r mecanweithiau hyn yn cynnwys llai o asetyleiddiad histone wedi'i gyfryngu gan fynegiant SIRTI cynyddol, gweithgaredd DNA methyltransferase (DNMT) uwch, a hypermethylation genynnau rheoleiddio penodol, megis Ras [340]. Yn yr un modd, mae metformin yn gweithredu ar farciau epigenetig trwy actifadu SIRT1 ac atal HDACs [345]. Hyd y gwyddom, nid oes unrhyw ymchwil yn ymchwilio i effeithiau CR ar newidiadau epigenetig sy'n gysylltiedig â heneiddio, o bosibl oherwydd cyfyngiadau gweithredu ymyriadau hirdymor o'r fath ar bobl.

Triniaethau Posibl sy'n Targedu Microbiota

Gan fod microbiota perfedd yn rheoleiddio metaboledd gwesteiwr, mae ymyriadau gwrth-heneiddio sy'n targedu metaboledd yn anochel yn effeithio ar ficrobiota'r perfedd. Er enghraifft, yn ogystal â gweithredu ar lwybrau metabolaidd, mae metformin yn modiwleiddio microbiota'r perfedd. Canfu astudiaeth a ymchwiliodd i effeithiau metformin mewn llygod gordew ac oedrannus ostyngiad mewn IL-1 ac IL-6 yn y braster epididymal, a oedd yn gysylltiedig â newidiadau yn y microbau perfedd [346]. Ar ben hynny, roedd gan gleifion diabetes math 2 sy'n cymryd metformin ddigonedd uwch o Akkermansia yn eu perfedd [347], a oedd yn gysylltiedig â thrawsleoli bacteriol is a risg o ddysbiosis [348]. llid mewn llygod [349].

Strategaeth driniaeth arall i atal imiwnogen trwy dargedu'r microbiota yw'r defnydd o pro-a prebiotics. Mae probiotegau yn atchwanegiadau sy'n cynnwys micro-organebau byw, tra bod prebioteg yn swbstradau y gall micro-organebau eu defnyddio ar gyfer bywoliaeth [350]. Er bod tystiolaeth anghyson, mae astudiaethau'n awgrymu y gall defnydd probiotig rheolaidd fodiwleiddio amrywiaeth a helaethrwydd microbau'r perfedd, gan leihau nifer yr achosion o ddysbiosis [351,352]. Mae probiotegau yn gysylltiedig â gwell ymatebion imiwn sy'n amlwg o fwy o gyfrifon celloedd B a T, gwell gweithgaredd celloedd NK [353], a chynhyrchiad IgA uwch yn erbyn firws ffliw mewn unigolion hŷn [354]. Ar ben hynny, roedd ychwanegiadau â probiotegau wedi helpu i leihau twf bacteria manteisgar Clostridium dif-file ymhlith yr henoed[355]. Yn groes i'r canfyddiadau hyn, ni ddangosodd meta-ddadansoddiad o 10 astudiaeth a reolir ar hap unrhyw effaith fuddiol probiotegau ar leihau cynhyrchiad cytocinau llidiol [356].

Mae'r cyfuniad o probiotegau â prebioteg, hy, synbioteg, hefyd yn cael effeithiau buddiol, fel ychwanegiad probiotegau. Fe wnaeth dau fis o driniaeth mewn unigolion oedrannus â fformiwla synbiotig wella'n sylweddol baramedrau syndrom metabolig mewn cylchrediad a lleihau proteinau llidiol, megis protein TNF a C-adweithiol [357]. Nododd astudiaeth driniaeth symbiotig dwbl-ddall 4-wythnos o gynnydd mewn Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes, a'r metabolit butyrate yn y grŵp triniaeth o'i gymharu â plasebo, tra bod Proteobacteria a cytocinau pro-llidiol yn is [358].

Gallai'r cyfyngiad calorig fod yn strategaeth driniaeth arall i wella swyddogaethau gwybyddol, paramedrau metabolaidd, a microbiota perfedd yn yr henoed. Arafodd CR y dirywiad gwybyddol mewn model llygoden o glefyd Alzheimer, sy'n gysylltiedig â mwy o Bacteroides yn y perfedd. Roedd llygod oedrannus a oedd yn derbyn 30 y cant yn llai o galorïau am 2 fis yn dangos newidiadau sylweddol yn eu microbiota tuag at gyfansoddiad mwy cytbwys tebyg i lygod ifanc [359]. Fe wnaeth CR Gydol Oes achosi newidiadau mwy helaeth yn y microbiota, lleihau'r crynodiad o peptidau llidiol, a chynyddu hyd oes llygod [360]. Fodd bynnag, datgelodd astudiaeth ddiweddar fod CR difrifol, mwy na 50 y cant , yn tarfu ar amrywiaeth microbiota ac yn arwain at dwf bacteria pathogenig C. difficile [361]. Felly, mae'n hanfodol pennu maint a hyd CR yn ofalus.

Ymyriadau ar gyfer Heneiddio'r Ymennydd

Mae ymarfer corff yn ffordd wych o hybu iechyd yr ymennydd. Mae ymarfer corff yn gwrthweithio nam gwybyddol, yn lleihau risg dementia, yn gwella cof gofodol, ac yn gwella niwroplastigedd [362]. Gall gweithgaredd corfforol wanhau effeithiau alelau risg ar gyfer nam ar y cof [363] a diogelu rhag datblygiad clefyd Alzheimer [364,365]. Nododd adolygiad systematig o 16 astudiaeth gyda chyfanswm o 163,797 o gyfranogwyr fod ymarfer corff rheolaidd wedi arwain at ostyngiad o 28 y cant a 45 y cant yn y risg mewn dementia ac Alzheimer, yn y drefn honno [366]. Mae'n werth nodi, gwelwyd gostyngiad yn y risg sy'n gysylltiedig ag ymarfer corff yn y rhan fwyaf o'r astudiaethau unigol, ni waeth pa mor aml a dwyster yr ymarfer.

Mae astudiaethau'n awgrymu effeithiau gwrthocsidiol a gwrthlidiol ymarfer corff fel mecanweithiau posibl y tu ôl i neuroprotection [367,368]. Mae canlyniadau gwrthlidiol ymarfer yn cynnwys llai o IL-6 sy'n cylchredeg ond mwy o IL-10 ac IL-1RA, niferoedd is o Treg, niferoedd uwch o monocytau llidiol mewn cylchrediad, a swyddogaeth monocyte rhwystredig [ 369]. Ar wahân i'r rhain, mae ymarfer corff yn gysylltiedig â llai o gelloedd T senescent, mwy o sytotocsigedd celloedd NK a phagocytosis neutrophil, a telomeres hirach mewn leukocytes [370]. Yn ogystal, roedd ymarfer corff cardiofasgwlaidd cymedrol yn gwella seroprotection ar ôl brechu rhag y ffliw yn yr henoed [371]. Byddai arafu imiwneddrwydd yn cyfyngu ar heneiddio'r ymennydd a dirywiad gwybyddol trwy wella imiwn-wyliadwriaeth ac atgyweirio'r CNS.

Ar ben hynny, mae hyd yn oed un sesiwn ymarfer corff yn cynyddu lefelau BDNF sy'n cael ei wella ymhellach gydag ymarfer corff rheolaidd [372]. Yn ddiddorol, mae'r cynnydd sy'n gysylltiedig ag ymarfer corff yn BDNF yn fwy amlwg ymhlith dynion o gymharu â menywod. Dangosir hefyd bod cyrff ceton yn ysgogi mynegiant BDNF [373,374], gan gyfrannu o bosibl at effaith niwro-amddiffynnol dietau cetogenig mewn clefydau niwrolegol [375].

Mae CR yn ymyriad arall a ddangosir i atal niwed niwronaidd. Mae'n arwain at fwy o fynegiant BDNF a gwell niwrogenesis [376], yn achosi symudiad egnïol o glycolysis i'r defnydd o gyrff ceton, yn amddiffyn cyfanrwydd mater gwyn, ac yn gwella cof hirdymor mewn llygod [377]. Mewn llygod mawr, mae regimen CR bob yn ail ddiwrnod yn hyrwyddo ymwrthedd niwronaidd i ddifrod a achosir yn gemegol [378]. Mae un mecanwaith o niwroamddiffyniad a achosir gan CR yn debygol o fod oherwydd atal straen ocsideiddiol yn yr ymennydd [379,380]. Fodd bynnag, adroddwyd bod CR difrifol gyda gostyngiad o 50 y cant mewn cymeriant calorïau yn achosi ymddygiad iselder mewn llygod mawr [381]. Mewn modelau llygoden o glefyd Alzheimer, mae CR yn gallu cyfyngu ar ddyddodiad plac amyloid [382,383], o bosibl trwy fecanwaith sy'n cynnwys actifadu SIRT1 [384].

Er gwaethaf yr holl ganlyniadau cadarnhaol mewn cnofilod, nid yw effeithiau niwro-amddiffynnol CR yn glir iawn mewn primatiaid nad ydynt yn ddynol, tra bod astudiaethau dynol mawr yn ddiffygiol [385]. Serch hynny, ni arweiniodd hap-dreial rheoledig bach gyda bodau dynol at unrhyw welliant sylweddol mewn swyddogaeth wybyddol [386]. Dangosodd astudiaeth glinigol arall ar oedolion hŷn sgoriau cof gwell ar ôl 3 mis o CR [387]. Adroddwyd am well cof, ynghyd â chysylltedd swyddogaethol uwch yn yr hippocampus, mewn menywod gordew a gafodd ddeiet CR o 3-mis [388]. Mae angen astudiaethau dynol mwy helaeth gyda CR i ddeall maint yr effeithiau niwro-amddiffynnol.

Yn ddiddorol, dangoswyd yn ddiweddar bod brechiad BCG yn lleihau'r risg o glefydau Alzheimer a Parkinson mewn cleifion canser y bledren a gafodd eu trin ag imiwnotherapi BCG, o'i gymharu â chleifion nad ydynt yn cael eu trin [389, 390]. Mewn triniaeth canser y bledren, mae BCG yn cael ei gymhwyso'n uniongyrchol i'r bledren, yn hytrach na'r llwybr gweinyddu intradermal arferol. Byddai prosiectau ymchwil cyffrous yn y dyfodol yn asesu effeithiau BCG intradermal ar glefydau niwroddirywiol ac yn ymchwilio i'r mecanweithiau sylfaenol i ddarganfod a yw imiwnedd hyfforddedig yn chwarae rhan yn yr effeithiau niwro-amddiffynnol. Ar hyn o bryd, mae treial clinigol ar y gweill gan ddefnyddio pigiadau BCG mewn-dermol mewn cleifion Alzheimer sy'n dechrau'n hwyr (NCT04449926).

Sylwadau Clo

Mae heneiddio biolegol yn broses gymhleth sy'n cynnwys holl systemau'r organeb. Mae'r system imiwnedd yn ganolog iddi, gan ryngweithio â'r lleill i gyd. Mae'r system imiwnedd sy'n heneiddio yn droseddwr ar gyfer tueddiad uchel yr henoed i heintiau a chlefydau metabolaidd a niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran, ymhlith eraill. Felly, mae gwella ymatebion imiwnolegol cynhenid ​​​​ac addasol yn hynod bwysig i leihau morbidrwydd a marwolaethau sy'n gysylltiedig â heintiau a gwella ymatebolrwydd brechlynnau mewn unigolion hŷn. Yma, fe wnaethom hefyd gyflwyno corff mawr o ymchwil yn awgrymu rolau newydd cof imiwnedd mewn rheoleiddio metabolig a chynnal system nerfol ganolog iach. Mae mynd at heneiddio o bob ongl, gydag imiwnedd yn nod canolog, a dylunio ymyriadau gwrth-heneiddio sy'n targedu'r mecanweithiau cyffredin yr effeithir arnynt yn hollbresennol gan heneiddio yn ffordd synhwyrol o ymchwilio ymhellach. Mae ymyriadau ymddygiadol fel cyfyngiad calorig ac ymarfer corff yn ogystal ag asiantau ffarmacolegol fel metformin a resveratrol yn gallu rheoleiddio llawer o agweddau ar heneiddio ac wedi esgor ar ganlyniadau addawol mewn modelau anifeiliaid a phobl. Mae strategaeth gynhwysfawr yn hanfodol ar gyfer bodau dynol sy'n ymdrechu i fyw bywydau hir gyda perfedd iach, ymennydd gweithredol, ac yn rhydd o heintiau difrifol.

Datganiadau

Gwrthdaro Buddiannau Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw fuddiannau cystadleuol.

Mynediad Agored Mae'r erthygl hon wedi'i thrwyddedu o dan Drwydded Ryngwladol Creative Commons Attribution 4.0, sy'n caniatáu defnyddio, rhannu, addasu, dosbarthu ac atgynhyrchu mewn unrhyw gyfrwng neu fformat, cyn belled â'ch bod yn rhoi credyd priodol i'r awdur gwreiddiol (s)a’r ffynhonnell, darparu dolen i’r drwydded Creative Commons, a nodi a wnaed newidiadau. Mae'r delweddau neu ddeunydd trydydd parti arall yn yr erthygl hon wedi'u cynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl oni nodir yn wahanol mewn llinell gredyd i'r deunydd. Os nad yw deunydd wedi'i gynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl ac nad yw rheoliadau statudol yn caniatáu'ch defnydd arfaethedig neu'n fwy na'r defnydd a ganiateir, bydd angen i chi gael caniatâd yn uniongyrchol gan ddeiliad yr hawlfraint. I weld copi o'r drwydded hon, ewch i http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Daw'r erthygl hon o Adolygiadau Clinigol mewn Alergedd ac Imiwnoleg https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x