Crynodeb:Mae'r epitheliwm anadlol yn cynrychioli'r rhwystr cemegol, imiwn a chorfforol cyntaf yn erbyn deunyddiau gwenwynig a fewnanadlir, yn enwedig pathogenau mewn ffibrosis systig. Mae tewychu mwcws lleol, clirio mwcocilaidd wedi'i newid, a llai o pH oherwydd camweithrediad protein CFTR yn ffafrio gordyfiant bacteriol a llid gormodol. Ein nod yn yr adolygiad hwn oedd crynhoi newidiadau mwcosaidd anadlol yn yr epitheliwm a gwybodaeth gyfredol am imiwnedd lleol sy'n gysylltiedig ag imiwnoglobwlin A mewn cleifion â ffibrosis systig.

Yn ôl astudiaethau perthnasol,cistancheyn berlysiau Tsieineaidd traddodiadol sydd wedi cael ei ddefnyddio ers canrifoedd i drin afiechydon amrywiol. Mae wedi cael ei brofi yn wyddonol i feddugwrthlidiol, wrth heneiddio, agwrthocsidioleiddo. Mae astudiaethau wedi dangos bod cistanche yn fuddiol i gleifion sy'n dioddef oclefyd yr arennau. Mae cynhwysion actif cistanche yn hysbys illeihaullid,gwella swyddogaeth yr arennauaadfer celloedd yr arennau â nam arnynt. Felly, gall integreiddio cistanche o fewn cynllun trin clefyd yr arennau gynnig manteision mawr i gleifion wrth reoli eu cyflwr. Mae Cistanche yn helpu i leihau proteinwria, yn gostwng lefelau BUN a creatinin, ac yn lleihau'r risg o ddatblygu ymhellachniwed i'r arennau. Yn ogystal, mae cistanche hefyd yn helpu i leihau lefelau colesterol a thriglyserid a all fod yn beryglus i gleifion sy'n dioddef o glefyd yr arennau.

Cliciwch ar Ble Alla i Brynu Cistanche

Am fwy o wybodaeth:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

1. Rhagymadrodd

Mae ffibrosis systig (CF), a nodwyd ym 1938 gan Dorothy Andersen, yn glefyd aml-systemig a'r anhwylder enciliol awtosomaidd genetig marwol mwyaf cyffredin mewn poblogaethau Cawcasws [1-3]. Mae CF yn effeithio ar tua 85,000 o bobl ledled y byd [4]. Mae nifer yr achosion yn amrywio yn ôl hil ac ethnigrwydd [3], gan ddigwydd mewn tua 1 o bob 3000 o enedigaethau byw mewn pobl o dras gogledd Ewrop, ac amcangyfrifir bod amlder cludo yn un o bob 25 o bobl [5]. Mae nifer yr achosion o CF yn cynyddu oherwydd y gyfradd oroesi well sy'n gysylltiedig yn benodol â therapïau modulator hynod effeithiol ond hefyd â chanfod achosion newydd yn gynnar diolch i ddulliau diagnostig gwell a sgrinio babanod newydd-anedig [3,6].

Mae CF yn cael ei achosi gan dreigladau yn y genyn rheolydd dargludiant trawsbilen CF (CFTR) a ddarganfuwyd ym 1989. Mae wedi'i leoli ym mraich hir cromosom dynol 7 ac mae'n amgodio sianel anion sy'n perthyn i'r teulu casét sy'n rhwymo ATP [7-10]. Mynegir CFTR ar wyneb apical pob epithelia (mwcosa trwynol, trachea, ysgyfaint, pancreas ecsocrinaidd, coluddion, chwarennau chwys, arennau, chwarennau poer, ceilliau, a groth) yn ogystal ag mewn celloedd serous mewn chwarennau submucosal, monocytes, celloedd imiwn. , celloedd cyhyrau llyfn, celloedd niwral, a chelloedd y galon [11-22]. Mewn llwybrau anadlu mawr a bach arferol, fe'i lleolwyd yn ddiweddar yn helaethach mewn celloedd cyfrinachol a gwaelodol nag mewn celloedd ciliated [23]. Mae ei fynegiant eang yn esbonio natur systemig y clefyd. Mae protein CFTR yn sianel sy'n rheoleiddio cludo ïonau a symudiad dŵr ar draws y rhwystr epithelial. Mae'n gyfrifol am gludo anion ar draws y bilen plasma (clorid, bicarbonad, thiocyanate, a glutathione) [24-27] ac fe'i disgrifir i reoleiddio sianeli ïon a chludwyr eraill fel sianel epithelial Na plus (ENaC) sy'n cael ei is-reoleiddio gan CFTR [17]. Disgrifiwyd dros 2000 o fwtaniadau yn y genyn CFTR a gwyddys bod 382 yn achosi CF [28,29].

Mae camweithrediad CFTR yn arwain at lawer o amlygiadau yn yr organau lle caiff ei fynegi ond clefyd yr ysgyfaint yw prif achos morbidrwydd a marwolaethau [3] (sy'n gyfrifol am farwolaethau 66.14 y cant o gleifion CF yn Ewrop yn 2018) [30]. Triniaethau symptomatig, a weithredwyd yn gynyddol ers y 1950au, gwell goroesiad ac ansawdd bywyd. Mae triniaethau wedi'u targedu sy'n cywiro diffygion protein CFTR ar gael ar hyn o bryd. Gall cywirwyr (lumacaftor, lumacaftor, a lumacaftor) a potentiator (ivacaftor) [31] adfer plygu a phrosesu CFTR ac yna gwella agoriad sianel CFTR, yn y drefn honno. Mae'r cyffuriau hyn yn gwella FEV1, mynegai màs y corff, ac ansawdd bywyd, ac maent yn lleihau chwys clorid a nifer y gwaethygiadau pwlmonaidd [32-39].

Yn y llwybrau anadlu uchaf, bydd bron pob claf yn datblygu rhinosinwsitis cronig a llid trwynol gan hyrwyddo ymddangosiad polypau trwynol [40]. Mae clefyd yr ysgyfaint CF yn anhwylder mwco-rwystro a nodweddir gan blygio mwcws, llid niwtroffilig cronig, a haint rheolaidd sy'n arwain at niwed strwythurol cynyddol i'r ysgyfaint gan gynnwys bronciectasis a dinistrio parenchyma'r ysgyfaint [41,42]. Mae neutrophils actifedig yn cael eu recriwtio yn y llwybrau anadlu (gan ddod yn boblogaeth celloedd llidiol amlycaf) ac yn rhyddhau nifer fawr o gyfryngwyr llidiol [43-45]. Nid yw'r sianel mutant CFTR yn cludo gwrthocsidyddion i wrthweithio straen ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â neutrophil, sy'n cyfrannu at anghydbwysedd cytocinau pro- a gwrthlidiol sy'n gyfrifol am ddifrod ym meinweoedd ysgyfaint CF (bronchiectasis a bronchomalacia) a dirywiad cynyddol gweithrediad yr ysgyfaint [46]. Mae ymatebion imiwnedd diffygiol (mwcws gludiog, celloedd imiwnedd diffygiol, a moleciwlau gwrthficrobaidd yn ogystal â llai o gliriad mwcocilaidd) yn arwain at haint ysgyfaint cronig acíwt a blaengar gyda phathogenau manteisgar [45]. Firysau anadlol, Staphylococcus aureus sy'n sensitif i fethisilin, a ffliw Haemophilus yw'r rhai cyntaf sy'n bodoli ac yn cael eu disodli gan oedran gan bathogenau mwy niweidiol ac ymwrthol fel Pseudomonas aeruginosa, sy'n gysylltiedig â gwaethygu gweithrediad yr ysgyfaint a phrognosis hanfodol [47-49].

2. Newidiadau i Epitheliwm Resbiradol CF

Yr epitheliwm anadlol yw'r rhwystr cyntaf yn erbyn pathogenau a fewnanadlir ac mae'n gorchuddio'r llwybrau anadlu o'r trwyn i'r bronciolynnau anadlol terfynol [50]. Mae'r epitheliwm ffug-stratified hwn yn cynnwys pedwar prif fath o gelloedd (celloedd ciliedig, sy'n cyfrif am dros 50 y cant o gelloedd epithelial llwybr anadlu, celloedd goblet, celloedd gwaelodol, a chelloedd clwb) ac mae'n gweithredu fel cemegyn (moleciwlau gwrthficrobaidd, lysosym, lactoferrin, proteasau, a gwrth-proteinasau, ac ati), rhwystr imiwnolegol a chorfforol [20,51-54]. Yn ddiweddar, disgrifiwyd sawl is-set o'r prif gelloedd epithelial yn seiliedig ar wahanol lofnodion trawsgrifio gan ddadansoddiadau un-gell (3 ar gyfer ciliated a 5 ar gyfer celloedd gwaelodol a secretory) [55]. Dangosodd yr is-set gyntaf o gelloedd ciliated farcwyr cyn-gynulliad cilia fel SPAG1, LRRC6, a DNAAF1, tra bod yr ail yn mynegi marcwyr celloedd ciliated aeddfed (TUBA1A a TUBB4B). Mae'n debyg bod y trydydd is-set sy'n mynegi'r proteinau amyloid A serwm pro-llidiol wedi cymryd rhan yn yr ymateb imiwn. Nodweddir yr is-set gyntaf o gelloedd secretory gan SCGB1A1 a mynegiant aelodau'r teulu serpin a rhannodd yr un patrymau â chelloedd clwb yn y bronciolynnau. Mynegodd y celloedd goblet fel y cyfryw (ail is-set) MUC5B a MUC5AC, AGR2, a SPDEF. Credir bod y drydedd is-set yn epilyddion ar gyfer celloedd ciliedig a dangosodd fynegiant DNAH, ANKRD, MUC16, a MUC4. Mynegodd math arall o gell secretory (mucinous) MUC5B, TFF1, a TFF3. Yn olaf, byddai'r pumed is-set yn gelloedd cyfriniol difrifol yn mynegi lysosym a lactoferrin. Ar gyfer celloedd gwaelodol, diffinnir 5 is-set: mae is-set 1 wedi'i gyfoethogi ar gyfer protein tiwmor P63 a cytoceratinau 5 a 15; is-deip 2 (celloedd gwaelodol amlhau) ar gyfer topoisomerase II alffa a marciwr lluosogiad Ki-67; is-set 3 (celloedd gwaelodol yn trosglwyddo i gelloedd cyfriniol) ar gyfer y teulu serpin; roedd is-set 4 yn dangos mynegiant AP-1 aelodau'r teulu JUN a FOS; ac is-set 5 wedi'i fynegi -catenin. Mae eu union rolau yn parhau i fod yn anhysbys, ac maent mewn cyfrannau tebyg rhwng rheolaethau iach a chleifion â CF [55].

Datgelodd astudiaethau awtopsi newidiadau ysgyfeiniol mewn cleifion CF fel metaplasia cennog, ymdreiddiadau llidiol, bronciectasis, a phlygiau mucopurulent [57,58]. Roedd yn gysylltiedig â manyleb epithelial llwybr anadlu wedi'i newid (lleihad mewn celloedd ciliedig a chynnydd mewn celloedd goblet [59]), pilen islawr reticular yn tewhau [60], a diraddio cydrannau strwythurol y matrics allgellog (elastin, colagen, glycosaminoglycans) [61]. Mae pontio epithelial-i-mesenchymal (EMT) yn broses ffisiolegol yn ystod datblygiad ac atgyweirio lle mae epitheliwm polariaidd yn dad-wahaniaethu i gelloedd mesenchymal [62]. Mae'n golygu colli marcwyr polaredd (ee, ZO-1 neu E-cadherin), gallu mudol gwell, a chaffael nodweddion mesenchymal fel siâp gwerthyd, mynegiant vimentin, a secretion proteinau matrics allgellog fel ffibronectin [63,64]. Ar ôl difrod, mae EMT yn caniatáu i gelloedd mesenchymal fudo ar y briw, gan ffurfio haen a all ail-wahaniaethu i epitheliwm mwcocilaidd. Ar ôl llid cronig, mae EMT yn parhau a gall arwain at ailfodelu [65]. Dangosodd astudiaethau gwahanol fod ailfodelu yn digwydd yn CF ond mae presenoldeb EMT yn parhau i fod yn anodd dod o hyd iddo [66]. Dangosodd un astudiaeth fod mynegiant marcwyr EMT (fibronectin a N-cadherin) wedi'i gynyddu mewn celloedd IB3 (llinell gell sy'n deillio o epitheliwm bronciol CF) o'i gymharu â llinell gell reoli C38 [67]. Mae signalau TGF yn hyrwyddo EMT ac roedd y nodweddion hyn yn wrthdroadwy ar ataliad TGF mewn celloedd IB3. Yn ogystal, cynyddir mynegiant TGF yn CF ac mae'n gysylltiedig â thewychu'r bilen islawr reticular. Cadarnhawyd presenoldeb EMT a newid gwahaniaethu celloedd epithelial gan ddata mwy diweddar a oedd yn anelu at nodweddu'r ffenoteip annormal yn epitheliwm bronciol CF, gan ddangos gostyngiad yn nifer celloedd ciliated, cynnydd yn nifer celloedd goblet, a mwy o fynegiant marcwyr mesenchymal [68] (Ffigur 1 , data heb ei gyhoeddi). Yn ddiddorol, cafodd sensitifrwydd EMT celloedd epithelial sy'n mynegi CFTR ei wrthdroi gan fodylwyr CFTR [69] tra mewn cleifion CF cyfnod diwedd, cadarnhaodd trawsgrifiad un-gell wahaniaethau epithelial wedi'u newid yn dangos llai o gelloedd gwaelodol a mwy o gelloedd yn trosglwyddo i gelloedd ciliated ac secretory nag yn rheolaethau nad ydynt yn CF [55].

Mae rôl haint mewn ffisiopatholeg CF yn bwysig. Mae protein CFTR diffygiol yn ffafrio haint trwy leihau ysgarthiad bicarbonad mewn pobl a moch (nid llygod) a lleihau pH hylif arwyneb y llwybr anadlu [70]. Fe'i dangoswyd mewn diwylliannau celloedd epithelial llwybr anadlu porcine CF bod yr amgylchedd asidig hwn yn amharu ar ladd Pseudomonas aeruginosa [71]. Ar ben hynny, mae'n newid cliriad mwcocilaidd gan fod atal secretiad bicarbonad mewn tracea mochyn oedolion arferol yn arafu cludiant mwcocilaidd [72] ac mae clirio mwcocilaidd â nam hefyd yn gysylltiedig â llai o hylif periciliary [73]. Mae meinwe llwybr anadlu CF yn ymateb yn ormodol ac weithiau'n wahanol i haint (feirysol a/neu bacteriol) ar y lefel protein a thrawsgrifiadol na rheoli llwybrau anadlu. Fe'i hamlygwyd gan astudiaethau diweddar ar gyfer Pseudomonas aeruginosa a heintiau rhinofeirws dynol trwy ddilyniant RNA o gelloedd epithelial llwybr anadlu sylfaenol gan blant â rheolaethau CF a di-CF [74,75]. Gall hyn gyfrannu at ymateb ymfflamychol parhaus y llwybrau anadlu CF yn arbennig trwy gynyddu cynhyrchiant IL-8 ar y llinell sylfaen [76,77], ond hefyd gan lefelau mRNA IL-8 hirfaith ar ôl haint Pseudomonas aeruginosa. Yn ogystal â lefelau uwch o IL-8 yng ngherboer cleifion â CF, mae cytocinau pro-llidiol eraill yn cael eu dadreoleiddio, megis TNF- ac IL-1 [77]. Mewn lavage bronco-alfeolar, crynodiadau o IL-6, IL1 , Th1 (INF- ), Th2 (IL-5, IL-13), a Th17 (IL-17A ) cynyddwyd cytocinau o'i gymharu â rheolaethau di-CF [78]. Yn ogystal â'r llid gormodol hwn a lladd a chlirio bacteriol wedi'i ymyrryd, mae amddiffyniad gwrthfeirysol cynhenid ​​​​yn ymddangos wedi'i newid yn CF yn erbyn firws parainfluenza 3 dynol yn arbennig [79] neu rhinofeirws [75,80].

3. Imiwnoglobwlin A Imiwnedd Mwcosaidd yn yr Epitheliwm Anadlol CF

3.1. Strwythur IgA

Imiwnoglobwlin (Ig) A yw'r Ig mwyaf helaeth o'r mwcosa anadlol (70 y cant o Ig) [81] ac fe'i cynhyrchir gan gelloedd B sydd wedi'u lleoli yn y meinweoedd lymffoid sy'n gysylltiedig â mwcosa - yn enwedig meinweoedd lymffoid sy'n gysylltiedig â bronci - sy'n gweithredu'n annibynnol ar y system imiwnedd systemig [82]. Mae celloedd B aeddfed yn caffael mynegiant IgA trwy ailgyfuno switsh dosbarth sy'n ddibynnol ar gelloedd T a gell-T [83].

Mae IgA monomerig yn brotein 160 kDa [84] ac mae dau is-ddosbarth yn bodoli: IgA1 ac IgA2 (yr olaf yn cyflwyno dau amrywiad alotypig, IgA2m(1) yn bennaf mewn poblogaethau Cawcasws ac IgA2m(2) yn bennaf mewn poblogaethau Affricanaidd). Mae IgA2 yn wahanol i IgA1 oherwydd ei 13-dilead asid amino yn y rhanbarth colfach gan ei wneud yn fwy ymwrthol i broteasau bacteriol. Mae IgA1, yr is-ddosbarth a gynhyrchir fwyaf, yn cynrychioli tua 90 y cant o IgA mewn serwm tra bod cyfran IgA2 yn fwy helaeth mewn meinweoedd mwcosaidd [82]. Mae IgA a gynhyrchir gan gelloedd plasma mêr esgyrn yn fonomerig yn bennaf ac yn bresennol mewn serwm (88 y cant) tra bod ffurf secretu mwcosol IgA yn bennaf yn bolymerig (80 y cant, yn bennaf dimeric) [50,82,84], diolch i'r gadwyn ymuno, a polypeptid sy'n angenrheidiol ar gyfer rhwymo i'r derbynnydd imiwnoglobwlin polymerig (pIgR) [82,84]. Mae crynodiad serwm IgA yn cynyddu gydag oedran ac yn amrywio yn ôl rhyw a statws ysmygu [85].

3.2. Rheoleiddio a Rolau IgA

Mae pIgR, protein trawsbilen a fynegir ar wyneb basolateral y celloedd epithelial, yn cyfryngu trawscytosis epithelial IgA dimeric (d-IgA) a gynhyrchir gan gelloedd plasma yn y lamina propria sy'n sail i'r epitheliwm [81]. Gyda neu heb rwymo d-IgA, mae pIgR yn cael ei endocytosed a'i ddosbarthu i'r bilen apigol, gyda hanner y pIgR yn cael ei ailgylchu i'r polyn gwaelodol yn absenoldeb d-IgA [86-88]. Mae mynegiant pIgR yn cael ei reoleiddio gan ffactorau lluosog megis cytocinau (IFN- , TNF- , IL{ {8}}, IL-4, ac IL-17), firysau, bacteria, ffyngau, asid retinoig, a hormonau [89]. Yn ystod y masnachu mewn pobl neu yn y polyn apigol, mae'r rhanbarth allgellog sy'n rhwymo ligand o pIgR, a elwir yn gydran secretory (SC), yn cael ei hollti gan endopeptidase sy'n sensitif i leupeptin heb ei nodi a'i ryddhau fel ffurf rydd neu fel cydran o secretory IgA (S). -IgA) [90]. Yn y lumen, mae S-IgA yn agregu ac yn niwtraleiddio pathogenau a gronynnau gan atal eu hymlyniad i'r epitheliwm trwy "eithrio imiwnedd" fel y'i gelwir [91]. Ar ben hynny, mae astudiaethau in vitro yn awgrymu gallu IgA penodol i niwtraleiddio firysau, fel firws y ffliw neu'r frech goch, yn ystod transcytosis [92-95]. Dangosodd astudiaeth arall y gall IgA glymu antigen hydawdd yn y lamina propria, gyda'r cymhleth imiwnedd yn cael ei gludo wedyn i'r lumen trwy fecanwaith sy'n dibynnu ar pIgR [96]. Nid yw S-IgA yn actifadu'r llwybr cyflenwi clasurol ond gallai rwymo'r derbynnydd IgA Fc a fynegir gan gelloedd myeloid a hyrwyddo ffagocytosis, cytotoxicity cyfryngol celloedd gwrthgorff-ddibynnol, cynhyrchu uwchocsid, digroeniad, secretiad cytocin, cyflwyniad antigen, a symud calsiwm [82, 92,97]. Mae SC hefyd yn chwarae ei ran. Yn gyntaf, mae'n sefydlogi S-IgA ac yn ei amddiffyn rhag diraddio proteolytig, gan gynnwys gan neutrophil elastase [81]. Yn ail, mae'n gwella swyddogaeth effeithiol IgA trwy gynyddu ei allu i niwtraleiddio yn erbyn firws y ffliw [98]. Yn olaf, mae SC yn rheoleiddio lleoleiddio S-IgA yn iawn trwy gysylltu'r mwcws a ffurfio rhyngwyneb rhwng y lumen a'r epitheliwm [99]. Mae gan SC Am Ddim hefyd briodweddau gwrthficrobaidd. Er enghraifft, mae'n lleihau rhwymiad protein arwyneb Streptococcus pneumoniae SpsA yn yr ysgyfaint [100], ac mae'n clymu neutrophil chemoattractant IL-8 a chemocinau eraill, gan atal eu gweithgaredd a thrwy hynny weithredu fel asiant gwrthlidiol [101]. Mae glycosyliad enfawr yn hanfodol ar gyfer rolau amhenodol SC a S-IgA ac mae newid mewn carbohydradau yn gysylltiedig â SC diffygiol [102]. At ei gilydd, mae pIgR yn chwarae rhan bwysig mewn homeostasis mwcosaidd trwy reoleiddio microbiota a llid epithelial.

3.3. Imiwnedd IgA yn CF

O ran ei rôl mewn haint a llid, mae mynegiant pIgR eisoes wedi'i astudio mewn clefydau anadlol cronig, megis clefyd rhwystrol cronig yr ysgyfaint [103-105], ac mewn clefydau llwybr anadlu uchaf, megis rhinitis alergaidd a rhinosinwsitis cronig [106], lle mae'n dangoswyd bod gostyngiad mewn celloedd epithelial llwybr anadlu. O ran heintiau anadlol bacteriol, gall Streptococcus pneumoniae rwymo SC i oresgyn y celloedd epithelial in vitro [107].

Yn CF, dangosodd sawl astudiaeth grynodiadau IgA cynyddol mewn serwm [108], yn fwy arbennig gyda haint cronig Pseudomonas aeruginosa [109] a chyda chlefyd mwy difrifol [110]. Awgrymwyd y cynnydd hwn hefyd yn y lavage sputum neu broncoalfeolar cleifion CF [111], yn ogystal â mwy o SC rhad ac am ddim mewn crachboer CF [112]. Dangoswyd bod IgA gwrth-Pseudomonas aeruginosa penodol hefyd yn cael ei uwchreoleiddio mewn serwm pan fo cleifion yn dioddef o haint cronig [113] neu swyddogaeth ysgyfeiniol gwael [114], ond hefyd mewn sbwtwm [115] a secretion trwynol [116]. Fodd bynnag, dangosodd astudiaethau eraill ostyngiad yn secretion IgA mewn poer CF [117] a darlifiad luminal gastrig [118]. Mewn ymchwil CF ar therapïau, defnyddiwyd pIgR hefyd i gludo antitrypsin alffa-1 i lwmen y bronci [119]. Yn ddiweddar, cynhaliwyd astudiaeth gan ddefnyddio dull amlfodd (gan gynnwys meinwe'r ysgyfaint, sputum, serwm, diwylliannau celloedd epithelial cynradd, a llygod CF) i asesu mynegiant pIgR a'r mecanweithiau posibl sy'n gyfrifol am ddadreoleiddio pIgR ac imiwnedd IgA yn ysgyfaint CF [120] . Dangosodd yr astudiaeth fod mynegiant pIgR epithelial, cynhyrchiad IgA (gan gynnwys IgA sy'n benodol i Pseudomonas aeruginosa), ac IgA ynghyd â chelloedd B wedi'u huwchreoleiddio yn yr ysgyfaint CF, sputum, a serwm. Disgrifir agregau lymffoid cynyddol o amgylch y bronci sy'n cynnwys celloedd B yn CF [121] ac maent yn cynrychioli ffynhonnell IgA bosibl.

Fodd bynnag, datgelodd arbrofion mewn celloedd epithelial bronciol dynol CF a llygod F508del ddadreoleiddiad cyfansoddol o gynhyrchu pIgR / SC a thrawscytosis d-IgA, fel y'i hailadroddwyd trwy ychwanegu atalyddion CFTR mewn celloedd rheoli. Roedd y llwybr negyddol CFTR-pIgR hwn yn cynnwys actifadu F508del-CFTR wedi'i blygu mewn CF - ac ymateb protein heb ei blygu dilynol (UPR) - sy'n nodi bod straen reticwlwm endoplasmig (ER) a llwybrau UPR yn bwyntiau gwirio rheoleiddiol allweddol ar gyfer cynhyrchu IgA ar arwynebau mwcosol. Yn wir, roedd ER sy'n ysgogi straen UPR yn gallu is-reoleiddio secretion SC a S-IgA. Dangosodd model in vivo o haint cronig yr ysgyfaint gan bicellau wedi'u gorchuddio â Pseudomonas aeruginosa y gallai haint adfer mynegiant pIgR a chynhyrchiad IgA yn ysgyfaint llygod F508del trwy ymateb gwesteiwr llidiol IL-17 [120]. Mae haint Pseudomonas aeruginosa yn modiwleiddio llwybr CFTR-pIgR trwy yrru ymateb IL-17 gwesteiwr sy'n ysgogi mynegiant pIgR ac yn cynyddu straen ER ac actifadu UPR ymhellach. ER, efallai na fydd straen a achosir ymhellach gan haint Pseudomonas aeruginosa yn cael ei wrthbwyso'n ddigonol gan actifadu UPR a dangoswyd ei fod yn cyfrannu at ddadreoleiddio IgA [122]. Mae tueddiad i wahaniaethu Th17 ar gyfer celloedd T gyda llid Th17 cynyddol yn olynol (sy'n gallu rheoleiddio mRNA pIgR) yn ffenomen sy'n bresennol mewn bronciectasis CF a di-CF, o bosibl nid yn unig yn gysylltiedig â'r diffyg CFTR [123,124]. Roedd cytocinau eraill a gafodd eu huwchreoleiddio yn haint Pseudomonas aeruginosa, megis IL-1 a TNF-, hefyd yn gallu uwchreoleiddio mynegiant pIgR. Gallai'r astudiaeth ddiweddar hon gysoni canlyniadau sy'n dangos crynodiad gostyngol o SC ym mhoer cleifion CF. Mae'n awgrymu mai dim ond yn ddetholus y gall upregulation ddigwydd yn yr ysgyfaint gan mai dyna'r targed o haint bacteriol caffaeledig [120]. Gallai microbau eraill, megis firws ffliw dynol A, sy'n achosi gwaethygu CF, hefyd gynyddu straen ER a'i reoleiddio trwy fynegiant ei brotein anstrwythurol 1 [125,126]. Fodd bynnag, dim ond mewn modelau F508del y cafodd dadreoleiddio pIgR yn absenoldeb haint yr ysgyfaint ei asesu. Felly, mae secretiad IgA trwy pIgR yn parhau i fod yn aneglur mewn cleifion nad ydynt yn F508del a dylid rhoi sylw pellach iddo mewn treigladau CFTR prinnach [120]. Crynhoir prif nodweddion epitheliwm anadlol wedi'i newid a system IgA wedi'i ddadreoleiddio mewn cleifion â CF yn Ffigur 2 a Thabl 1.

O ran y berthynas rhwng IgA a'r microbiome, dangosodd y data cyntaf ar y coludd a chlefydau llidiol y coluddyn y gallai bacteria proinflammatory wedi'i orchuddio ag IgA yrru clefydau llidiol y coluddyn, a gallai dileu'r bacteria hynny fod yn addawol yn y dyfodol [127]. Yn ddiweddar, dangoswyd bod diffyg NOD2 mewn clefyd Crohn yn cynyddu trawscytosis gwrthdro IgA sy'n dadreoleiddio'r rhyngweithiadau microbiome / IgA [128]. Mae IgA polyreactive hefyd yn cymryd rhan mewn adweithedd cynhenid ​​​​i ficrobiota yn y perfedd [129] ac mae sefydlu dysbiosis gan ddiffyg IgA wedi'i ddisgrifio [130].

Echel yr ysgyfaint-perfedd yw dylanwad posibl microbiota'r perfedd ar gwrs clefyd yr ysgyfaint (ac i'r gwrthwyneb) ac fe'i hadolygwyd yn ddiweddar yn CF gan Price et al. [131]. Er enghraifft, roedd addasiadau microbiome perfedd yn gysylltiedig mewn plant â gwaethygu a chyda gwladychu Pseudomonas [132]. O ystyried y croes-siarad posibl rhwng cynhyrchiad IgA yn y perfedd a chelloedd dendritig yr ysgyfaint [133], mae'n debyg y dylai ymchwil yn y dyfodol ar S-IgA ganolbwyntio ar y cysylltiad rhwng yr ysgyfaint a'r perfedd, y ddau yr effeithir arnynt yn CF. Yn wir, gallai bacteria sy'n gysylltiedig ag IgA a allai hybu llid yn y mwcosa anadlol/berfeddol fod yn darged i therapïau yn y dyfodol.

Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501