Gwella Asesiad Risg Imiwnolegol Manwl I Wella Cydnawsedd Genetig A Chanlyniadau Clinigol Mewn Plant a Phobl Ifanc sy'n Derbyn Trawsblaniadau Arennau Rhoddwyr Rhiant: Protocol Ar Gyfer yr Astudiaeth DERBYNIAD

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Wai H. Lim1,2* , Brigitte Adams3, Stephen Alexander4,5, Antonia HM Bouts6, Frans Claas7, Michael Collins8,9, Elisabeth Cornelissen10, Heather Dunckley11, Huib de Jong12, Lloyd D'Orsogna13,14,15, Anna Francis16, 17, Sebastiaan Heidt7, Jean Herman18, Rhonda Holdsworth19, Joshua Kausman20,21,22, Rabia Khalid23,24,

Jon Jin Kim25,26,27, Siah Kim4, Noël Knops18,28, Vasilis Kosmoliaptsis29,30,31, Cynthia Kramer7, Dirk Kuypers32,33, Nicholas Larkins2,24,34, Suetonia C. Palmer35, Chanel Prestidiesge36, Agt Prynula Sharma24,38, Meena Shingde39, Anne Taverniti24, Armando Teixeira-Pinto23, Peter Trnka16,17, Francis Willis2,34,40,

Daniel Wong2,41 a Germaine Wong23,24,38

Cistanche powdr meddyginiaeth perlysiauyn gallu gwellaswyddogaeth perfformiad yr arennau

Haniaethol

Cefndir:Trawsblaniad aren gan rieniyw'r opsiwn triniaeth mwyaf cyffredin ar gyfer plant a'r glasoed gydaarenmethiant. Mae data sy'n dod i'r amlwg o astudiaethau arsylwadol wedi nodi gwell canlyniadau alografft tymor byr a chanolig yn y rhai sy'n derbyn tadolaeth o gymharu â rhoddwyr mamau. Nod astudiaeth INCEPTION yw nodi gwahaniaethau posibl mewn cydnawsedd imiwnolegol rhwng arennau rhoddwyr y fam a'r tad a chanfod sut mae hyn yn effeithio ar ganlyniadau alografft arennau mewn plant a phobl ifanc â methiant yr arennau.

Dulliau: Bydd yr astudiaeth arsylwi hydredol hon yn recriwtioderbynwyr trawsblaniad arenoed Llai na neu'n hafal i 18 oed sydd wedi derbyn rhoddwr rhiantarentrawsblaniad ar draws 4 gwlad (Awstralia, Seland Newydd, y Deyrnas Unedig a’r Iseldiroedd) rhwng 1990 a 2020. Bydd teipio antigen leukocyte dynol cydraniad uchel (HLA) o’r derbynwyr a rhieni rhoddwyr cyfatebol yn cael ei wneud, er mwyn darparu asesiad manwl o cydnawsedd imiwnolegol. Y canlyniad sylfaenol yw cyfansawdd o wrthgorff gwrth-HLA (DSA) sy'n benodol i roddwr de novo, gwrthodiad acíwt a brofwyd gan fiopsi neu golli alografft hyd at 60- mis ar ôl trawsblannu. Y canlyniadau eilaidd yw DSA de novo, gwrthodiad acíwt a brofwyd gan fiopsi, gwrthodiad acíwt neu gronig wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff neu sgôr Mynegai Difrod Alograft Cronig (CDI) o > 1 ar ôl trawsblannu biopsi alografft, swyddogaeth alografft, proteinwria a cholli alografft. Gan ddefnyddio dadansoddiad o’r prif gydrannau a modelu atchweliad peryglon cyfrannol Cox, byddwn yn pennu’r cysylltiadau rhwng setiau diffiniedig o baramedrau imiwnolegol a chlinigol a allai nodi haeniad risg ar gyfer y mesurau canlyniad sylfaenol ac eilaidd ymhlith pobl ifanc sy’n derbyn aren rhiant i’w thrawsblannu. Bydd cynllun yr astudiaeth hon yn ein galluogi i ymchwilio’n benodol i bwysigrwydd cymharol derbyn rhoddwr mamol o’i gymharu â rhoddwr tadol, i deuluoedd sy’n penderfynu ar yr opsiwn gorau ar gyfer rhoi.

Trafodaeth: Bydd canfyddiadau astudiaeth INCEPTION yn archwilio risgiau imiwnolegol gwahaniaethol posibl i roddwyr mamau a thad.arennauar gyfer trawsblannu ymhlith plant a phobl ifanc. Bydd ein hastudiaeth yn darparu’r sylfaen dystiolaeth sy’n sail i’r dewis o roddwr rhiant er mwyn cyflawni’r amcanestyniad hirdymor gorauarentrawsblaniad a chanlyniadau iechyd cyffredinol i blant a’r glasoed, poblogaeth gydnabyddedig sy’n agored i niwed.

Cofrestru treial: Mae'r astudiaeth INCEPTION wedi'i chofrestru gyda Chofrestrfa Treialon Clinigol Seland Newydd Awstralia, gyda rhif cofrestru'r treial ACTRN12620000911998 (14 Medi 2020).

Geiriau allweddol: Trawsblaniad arennau, Plant, Pobl Ifanc, Rhoddwr Rhiant, Proffil imiwnolegol, Antigen leukocyte Dynol, Gwrthgyrff, Gwrthod, Colli alograft

Cefndir

Arennautrawsblannu yw’r driniaeth o ddewis ar gyfer pobl â methiant yr arennau, gan roi mantais goroesi sylweddol o gymharu â phobl sy’n cael eu trin â dialysis hirdymor [1]. Mae trawsblannu aren gan roddwyr byw yn cael ei ffafrio oherwydd bod cyfraddau goroesi cleifion ac alografftau yn sylweddol hirach o gymharu â thrawsblaniadau rhoddwyr sydd wedi marw [2-4]. Yn ogystal, mae rhoddion byw yn hwyluso trawsblannu rhagataliol, gan osgoi'r effeithiau niweidiol ar ganlyniadau iechyd, seicogymdeithasol ac addysgol triniaeth dialysis ar blant yn ystod cyfnodau tyfiant a datblygiad hanfodol [3].

Y rhan fwyaf o bediatrig a phobl ifancarenmae derbynwyr trawsblaniad angen trawsblaniadau dilynol ac yn dilyn methiant alografft yn aml yn hynod sensitif (gyda datblygiad gwrthgyrff antigen leukocyte gwrth-ddynol lluosog [HLA] a allai rwystro potensial trawsblaniad yn y dyfodol) ac mewn perygl uwch o farwolaeth [5]. Mae'n hanfodol dewis aren y rhoddwr sy'n gysylltiedig â'r canlyniad alografft hirdymor gorau posibl. Mae rhoddwyr rhieni yn cyfrif am dros 60 y cant o arennau rhoddwyr byw ar gyfer cleifion pediatrig a phobl ifanc âarenmethiant yn y Deyrnas Unedig, Awstralia a Seland Newydd [6, 7]. Fodd bynnag, nid yw'n glir a yw rhodd gan famau yn erbyn tadolaeth yn gysylltiedig â chanlyniad alografft gwahaniaethol. Dangosodd astudiaeth carfan boblogaeth ddiweddar hynnyarenroedd trawsblaniadau o arennau rhoddwyr mamau yn gysylltiedig â risg hyd at 60 y cant yn fwy o wrthodiad acíwt a cholli alografft o gymharu ag arennau rhoddwyr tadol [8]. Mae'r canfyddiad hwn yn groes i'r patrwm a gynhaliwyd yn flaenorol y gallai dod i gysylltiad ag antigen mamol nad yw'n etifeddol (NIMA) arwain at ymateb imiwnolegol llai o'i gymharu ag amlygiad i antigen tadol nad yw'n etifeddol (NIPA). Mae astudiaethau carfan blaenorol a modelau arbrofol wedi awgrymu y gallai amlygiad plentyn i NIMA yn ystod beichiogrwydd arwain at oddefgarwch penodol i NIMA. Mewn un astudiaeth, roedd trawsblaniadau brodyr a chwiorydd yn mynegi NIMA yn gysylltiedig â risg is o wrthod a chanlyniadau alografft uwchraddol o gymharu â thrawsblaniadau sy'n mynegi'r NIPA [9-11]. O ystyried mai rhoddwyr rhieni yw prif ffynhonnell arennau rhoddwyr byw ar gyfer cleifion pediatrig a phobl ifanc â methiant yr arennau, bydd yr astudiaeth hon yn helpu i hysbysu a allai paru HLA ar lefel yr epitope, asid amino a phriodweddau ffisiocemegol wella dealltwriaeth o'r antigenigedd gwahaniaethol a imiwnogenigrwydd NIMA a NIPA ar ganlyniadau alografft yn dilyn trawsblaniad aren gan rieni gan roddwyr. Mae’n bosibl y bydd goblygiadau clinigol pwysig i’r canfyddiadau o’r astudiaeth hon wrth ddewis aren rhiant briodol i’w thrawsblannu.

Amcan trosfwaol yr astudiaeth hon yw mynd i'r afael â'r bwlch gwybodaeth presennol yn y "paradocs NIMA"trwy nodi gwahaniaethau posibl mewn cydnawsedd imiwnolegol rhwng rhoddwr mamau a thad.arennaua sut mae'r cydweddoldeb hwn yn effeithio ar ganlyniadau alografft. Mae nodau'r astudiaeth yn cynnwys:

(i) Proffil imiwnolegol manwl ar gyfer y rhai sy'n derbyn rhoddwyr pediatrig a phobl ifanc yn eu harddegauarennaugyda a heb ganlyniadau alografft andwyol o ddatblygiad gwrthgorff gwrth-HLA de novo-benodol (DSA), unrhyw wrthodiad acíwt neu golled alografft;

(ii) Pennu'r cysylltiad rhwng gwahanol broffiliau risg imiwnolegol a chanlyniadau alografft anffafriol; a

(iii) Penderfynu a yw'r cysylltiadau rhwng y proffiliau risg imiwnolegol a chanlyniadau alografft anffafriol yn cael eu haddasu gan statws rhiant a ffactorau clinigol eraill.

cistanche fel llysieuyn meddyginiaetholcanyssymptomau problem yr arennau

Dulliau/dyluniad

Astudiwch ddyluniad a gosodiad

Mae astudiaeth INCEPTION yn astudiaeth arsylwadol hydredol a fydd yn recriwtio derbynwyr trawsblaniadau pediatrig a glasoed Llai na neu'n hafal i 18 oed sydd wedi derbyn rhoddwr gan rieni.arennaurhwng Ionawr 1990 a Rhagfyr 2020 (Ffig. 1). Bydd rhieni cyfatebol hefyd yn rhoddwyr

recriwtio i'w cynnwys yn yr astudiaeth. Oedolynarenderbynwyr trawsblanhigion arennau rhoddwr rhiant sy'n > 18 oed ar adeg trawsblannu neu dderbynwyr rhoddwr ymadawedigarenbydd trawsblaniadau yn cael eu heithrio. Darperir cyllid ar gyfer yr astudiaeth INCEPTION gan Grant Syniadau'r Cyngor Ymchwil Iechyd a Meddygol Cenedlaethol (NHMRC) (ID Cais: APP1184595, hyd cyllid 2020- 2023), Adran Iechyd Gorllewin Awstralia a Chronfa Ymchwil Ysbyty Plant Telethon-Perth (hyd y cyllid 2017-2020) a Grant Ymchwil Clinigol Sefydliad Starship (Auckland, Seland Newydd). Bydd adrodd a chynnal yr astudiaeth yn cadw at ganllawiau Te Cryfhau Adrodd ar Astudiaethau Arsylwadol mewn Epidemioleg (STROBE) [12].

Cynhelir yr astudiaeth hon ar draws 4 gwlad gan gynnwys Awstralia (5 canolfan drawsblannu), Seland Newydd (1 canolfan drawsblannu), y Deyrnas Unedig (DU, 13 canolfan drawsblannu) a'r Iseldiroedd (3 canolfan drawsblannu). Mae astudiaeth INCEPTION wedi'i chofrestru gyda Chofrestrfa Treialon Clinigol Awstralia Seland Newydd (ANZCTR) cyn recriwtio, gyda rhif cofrestru'r treial ACTRN12620000911998 (cofrestriad wedi'i gymeradwyo ar 14 Medi 2020).

Astudiwch recriwtio a chasglu data Yn Awstralia a Seland Newydd, bydd parau rhieni-derbynnydd sy'n cyflawni'r meini prawf cynhwysiant yn cael eu nodi trwy gofrestrfa Dialysis a Thrawsblaniadau Awstralia a Seland Newydd (ANZDATA) a'u hanfon ymlaen at ymchwilwyr safleoedd lleol. Dim ond parau o roddwyr-derbynnydd a gofnodwyd yn y gofrestrfa fel rhai sy'n byw ac yn byw yn Awstralia a Seland Newydd y gofynnir iddynt gymryd rhan. Bydd pob pâr rhoddwr-derbynnydd yn darparu caniatâd gwybodus ysgrifenedig neu lafar neu gydsyniad sy'n briodol i'w hoedran gan yr ymchwilwyr astudiaeth safle neu gynrychiolwyr cyn cymryd rhan. Cymeradwyodd Pwyllgor Moeseg Ymchwil Dynol Grŵp Gofal Iechyd Parc Osborne Te Syr Charles Gairdner (Perth, Gorllewin Awstralia, Awstralia) y cais ymchwil ym mis Rhagfyr 2018, gyda chymeradwyaethau moeseg dwyochrog yn cwmpasu’r holl safleoedd sy’n cymryd rhan yn Awstralia a Seland Newydd. Cafwyd caniatâd ar gyfer cyfranogiad Seland Newydd gan Bwyllgor Moeseg Iechyd ac Anabledd Seland Newydd (Y Weinyddiaeth Iechyd, Wellington, Seland Newydd). Bydd caniatâd llafar yn cael ei ddefnyddio yn ystod y pandemig COVID{10}} presennol, gyda HREC pob safle sy’n cymryd rhan yn cymeradwyo’r gwelliant hwn os yw’n briodol. Yn y Deyrnas Unedig (cymeradwyaeth gan Wasanaeth Iechyd Gwladol y Deyrnas Unedig [GIG] yng Nghymru a Lloegr) a’r Iseldiroedd (cymeradwyaeth gan Bwyllgor Adolygu Moeseg Feddygol Canolfan Feddygol Academaidd Amsterdam), ildiad prosiect-benodol o gydsyniadau ar gyfer serwm neu ddeocsiriboniwcleig biofancio asid (DNA) a chynnal astudiaethau ymchwil yn ymwneud âarencanlyniadau trawsblaniadau wedi'u caniatáu, ac mae cynnal yr astudiaeth hon wedi derbyn cymeradwyaeth moeseg wedi'i diweddaru.

Gweithdrefn astudio

Yn Awstralia a Seland Newydd, bydd pob pâr rhoddwr-derbynnydd â chaniatâd yn mynychu un ymweliad astudio i dynnu 20 ml o waed i'w wahanu i ynysu serwm/plasma ac asid deocsiriboniwcleig (DNA). Cymerir samplu gwaed o'r holl barau rhoddwr-derbynnydd ni waeth a oes serwm/plasma a DNA sydd wedi'u storio ymlaen llaw ar gael i'w profi. Bydd amseriad y prawf gwaed ychwanegol hwn ar gyfer derbynwyr yn cyd-daro â'r ffaith eu bod yn tynnu gwaed clinigol arferol lle bo modd. Bydd y rhoddwr a’r derbynwyr hefyd yn caniatáu mynediad i’w cofnodion iechyd o gofrestrfa ANZDATA (neu gofrestrfeydd gofal iechyd cyfatebol mewn gwledydd eraill), Paru Organau (Awstralia-specifc) a systemau Gwasanaeth Gwaed gwlad-benodol eraill (system ddata gyfrifiadurol sy'n storio gwybodaeth yn ymwneud â dyrannu organau a rhoddwrarenmanylion, gan gynnwys gwybodaeth am deipio HLA rhoddwyr a derbynwyr a chyn-trawsblaniad a DSA de novo) a chofnodion iechyd lleol o'u hysbytai priodol. Ar gyfer parau rhoddwyr-derbynnydd yn y DU a’r Iseldiroedd, bydd y gymeradwyaeth foesegol yn caniatáu ar gyfer defnyddio’r serwm/plasma a’r DNA sydd wedi’u storio i’w profi (lle bo angen), heb ofyn am samplu gwaed ychwanegol gan y parau hyn.

Amddiffyn proffiliau risg imiwnolegol manwl rhoddwr-derbynnydd

Teipio cydraniad uchel HLA

Dros y degawd diwethaf, mae teipio HLA wedi esblygu o deipio sero- rhesymegol i deipio moleciwlaidd cydraniad uchel gan gynnwys HLA-A, −B, −C, −DRB1/3/4/5, −DPA1, −DPB1, −DQA1 a -DQB1 loci, sy'n darparu asesiad mwy cynhwysfawr a chywir o gydnawsedd meinwe wrth drawsblannu. Bydd teipio HLA moleciwlaidd cydraniad uchel ar gyfer yr 11 HLA-loci yn cael ei berfformio gan ddefnyddio Dilyniannu’r Genhedlaeth Nesaf (NGS) neu dechneg teipio cydraniad uchel amgen gan y labordai teipio meinwe priodol ym mhob gwlad. O ystyried bod teipio HLA NGS ar draws yr holl alelau HLA yn cael ei ystyried yn arfer safonol ar gyfer trawsblannu rhoddwyr byw mewn llawer o ganolfannau trawsblannu, ni fydd rhoddwyr/derbynwyr yn cael eu hail-deipio oni bai nad oes modd teipio ar draws yr holl alelau HLA ar lefel cydraniad uchel. .

Mesur camgymhariadau HLA-eplet

Mae astudiaethau epidemiolegol wedi dangos yn gyson gysylltiad rhwng nifer cynyddol o anghydweddiadau epitope neu eplet a risg uwch o ganlyniadau alografft anffafriol, gan gynnwys datblygu DSA de novo, gwrthodiad cyfryngol gwrthgorff (AMR), glomerwlopathi trawsblaniad (TG) a/neu allografft cynamserol. colled [13, 14]. Mae teipio moleciwlaidd cydraniad uchel yn rhoi'r cyfle i gael asesiad mwy cynhwysfawr a chywir o gydnawsedd HLA mewn trawsblaniadau. Fodd bynnag, mae cydnawsedd yn seiliedig ar y miloedd lawer o alelau HLA yn sylfaenol amhosibl, ond gellir esbonio'r amrywiad mewn alelau HLA gan wahaniaethau mewn nifer gymharol isel o epitopau, sy'n rhan o'r pro-tein HLA, sy'n cynnwys asid amino polymorffig. gweddillion. Mae eplets yn ddilyniannau amharhaol byr o weddillion asid amino o fewn pob epitop HLA a all yn ddamcaniaethol ennyn ymateb imiwn a yrrir gan gelloedd B yn y derbynwyr (imiwnedd) [15, 16]., Yn y pen draw, asesiad cydnawsedd sy'n canolbwyntio ar anghydweddiad eplet, wedi'i gyfrifo gan ddefnyddio mae rhaglen gyfrifiadurol o'r enw HLAmatchmaker [16, 17], yn debygol o fod â'r potensial i wella rhagfynegiad canlyniadau allograft anffafriol [18]. Nodi a meintioli'r lleoliad priodol a nifer yr anghysondebau eplet yn HLA dosbarth I (HLA-A, −B, −C) a dosbarth II (HLA-DRB1/3/4/5, −DPA1, −DPB1, −DQA1 a -DQB1) bydd loci yn cael ei bennu drwy fewnbynnu'r 2-deipio HLA moleciwlaidd ffelt ar gyfer pob rhoddwr a phâr derbynnydd i'r HLAmatchmaker er mwyn galluogi cymhariaeth o broffiliau eplet HLA pob pâr rhoddwr/derbynnydd (HLA- ABC v2.0 a HLA-DRDQDP v2.1; http://www.eplets.net).

Amryffurfedd asid amino rhoddwr-derbynnydd ac anghydnawsedd ffisiocemegol HLA

Mae eples yn asidau amino sydd wedi'u diffinio'n ddamcaniaethol (cyfuniadau o) sydd wedi bod yn destun newid, gan wneud integreiddio clinigol o'r dull hwn yn anodd [19-21]. Gall asesiad o'r gwahaniaeth ffisiocemegol rhwng HLA rhoddwr a derbynnydd, yn ogystal â chymharu'r polymorphisms asid amino rhyng-locws ac intralocws mewn rhanbarthau o'r moleciwlau HLA sy'n hygyrch i wrthgyrff wella haeniad risg a rhagfynegi canlyniadau andwyol ar ôl trawsblannu [22-24 ]. Mae manylder a sefydlogrwydd rhwymo antigen-gwrthgyrff yn cael ei bennu gan y cydnawsedd strwythurol a'r rhyngweithiadau electrostatig a hydroffobig rhwng y ddau foleciwl [25]. Bydd camgymhariadau dosbarth I a dosbarth II HLA rhoddwyr a derbynwyr yn cael eu cymharu ar y lefel dilyniant i gael nifer a gwahaniaeth ffisicocemegol polymorffism asid amino ar foleciwlau HLA rhoddwyr gan ddefnyddio algorithm imiwnogenedd HLA Caergrawnt [22-24]. Bydd hygyrchedd toddyddion y polymorphisms asid amino hyn hefyd yn cael ei asesu gan ddefnyddio'r Algorithm Mismatch Epitope HLA (EMMA; https://hla-emma.com) ac algorithm imiwnogenedd HLA Caergrawnt [24, 26]. Asesir yr anghysondeb electrostatig rhwng moleciwlau HLA rhoddwr a derbynnydd ar y lefel adeileddol gan ddefnyddio'r sgôr diffyg cyfatebiaeth electrostatig a ddisgrifiwyd yn ddiweddar (EMS-3D) [27]. Gall sgorau TSE ddarparu gwerth rhagfynegol ychwanegol ar gyfer ymatebion alo-gwrthgorff dosbarth I a II ond mae cymhwysedd clinigol un neu fwy o'r sgorau hyn yn parhau i fod yn aneglur [24, 27].

Meintoli rôl cymorth cell-T yn natblygiad DSA

Tan yn ddiweddar, nid oedd cyfraniad celloedd T i ddatblygiad DSA yn fesuradwy. Mae cymorth cell-T yn hanfodol ar gyfer datblygu imiwnoglobwlin (Ig)-G DSA trwy hyrwyddo gwahaniaethu ac ymlediad celloedd naïf B antigen-benodol i gelloedd B cof a chelloedd plasma. Mae peptidau sy'n deillio o foleciwlau HLA rhoddwyr yn cael eu cyflwyno gan foleciwlau HLA dosbarth II o gelloedd derbynnydd B i gelloedd cynorthwyydd cytras T, sydd wedyn yn darparu signalau a cytocinau i'r celloedd B hyn i gael aeddfedrwydd afnity, newid dosbarth a gwahaniaethu i gelloedd plasma [28]. Byddwn yn defnyddio meddalwedd NetMHCIIpan (www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCII-2.3 a www.cbs.dtu.dk/servi ces/NetMHCIIpan-3.2) [29] i pennu rhwymiad pan-spe- cifc peptidau i alelau dosbarth II MHC o ddilyniant hysbys gan ddefnyddio trothwyon afnity rhag-benodol a safle pep- llanw a dulliau eraill sy'n cael eu datblygu gan dîm yr astudiaeth [22, 23, 30]. Yn ogystal, byddwn hefyd yn defnyddio'r algorithm cyfrifiannol epitopau HLA y gellir eu hadnabod yn anuniongyrchol (PIRCHE), sydd wedi'i gynllunio i ragfynegi peptidau rhoddwr sy'n deillio o HLA sy'n adnabyddadwy yn anuniongyrchol a allai arwain at adnabyddiaeth celloedd T ac arwain at gynhyrchu gwrth-benodol rhoddwr. -HLA IgG gwrth-gyrff (https://www.pirche.com/pirche/#/features/bioin formatics) i feintioli "swm"y cymorth cell T [31]. Gall nifer uchel o PIRCHE, sy'n debygol o gynrychioli nifer uwch o epitopau celloedd T "damcaniaethol" y gellir eu cyflwyno gan foleciwlau dosbarth II HLA y derbynnydd, gydberthyn ag alu-actifedd clinigol ond arwyddocâd clinigol PIRCHE ar ganlyniadau alografft hirdymor sydd eto i'w benderfynu.

Mesurau canlyniad

Y canlyniad sylfaenol yw'r cyfansawdd o DSA de novo (a ddiffinnir fel dwyster fuorescence cymedrig [MFI] o dros 500), neu unrhyw wrthodiad acíwt a brofwyd gan fiopsi neu golled alografft (a ddiffinnir fel dychwelyd i ddialysis neu farwolaeth gyda alografft swyddogaethol) ar ôl rhiant. rhoddwrarentrawsblanhigfa hyd at 60-mis ar ôl trawsblannu. Mae canlyniadau eilaidd yn gydrannau unigol o'r canlyniad cyfansawdd cynradd (datblygu DSA de novo, unrhyw wrthodiad acíwt a brofwyd gan fiopsi, colli alografft yn 60-misoedd ar ôl trawsblannu ond hefyd dilyniant estynedig i 120-mis post -trawsblaniad), AMB acíwt neu gronig (gan gynnwys presenoldeb TG) neu Fynegai Difrod Alograft Cronig (CDI) sgôr o > 1 ar fiopsi alografft ar ôl trawsblannu, swyddogaeth alografft (cyfradd ffltration glomerwlaidd amcangyfrifedig yn deillio o creatinin [eGFR] gan ddefnyddio'r CronigArennauHafaliad Cydweithrediad Clefyd-Epidemioleg [CKD-EPI] ar gyfer derbynwyr oed Yn fwy na neu'n hafal i 16years [32] neu hafaliad Schwartz wrth ochr y gwely ar gyfer derbynwyr < 16 oed [33-35]), a phroteinwria wrin.

De novo DSA

Mae sera ôl-drawsblaniad yr holl dderbynyddion yn cael eu profi cyn trawsblannu, pan nodir yn glinigol neu ar adegau penodol ar ôl trawsblannu (mewn rhai canolfannau) ar gyfer DSA de novo wedi'i gyfeirio yn erbyn HLA rhoddwr y fam neu'r tad ar draws HLA-A, − B, −C, −DRB1, − DRB3/4/5, −DPA1, −DPB1, −DQA1 a -DQB1 alelau. Yn gryno, bydd aliquot o gymysgedd un gleiniau antigen (SAB) yn cael ei ddeor gyda chyfaint bach o sera cleifion (tua 50 ul) yn cynnwys y gwrth-gorff gwrth-HLA yn unol â chyfarwyddiadau'r gwneuthurwr. Bydd y dadansoddiad te yn cael ei wneud ar lwyfan Luminex (neu gyfwerth) a bydd yr adweithedd yn cael ei bennu gyda meddalwedd y gwneuthurwr a'i fynegi fel dwyster fflworoleuedd cymedrig (MFI) ar gyfer pob HLA nad yw'n cyfateb. Bydd gwrthgyrff i'r alelau HLA hyn ag MFI o drothwyon amrywiol (o MFI Mwy na neu'n hafal i 500) yn cael eu hystyried yn "ganlyniad cadarnhaol" oherwydd ein bod ni ac eraill wedi dangos cysylltiad cyson rhwng presenoldeb DSA cyn trawsblannu â MFI Greater na neu'n hafal i 500 a risg uwch o wrthod ar ôl trawsblannu aren [36, 37]. Mae gwerth trothwy MFI o Fwy na neu'n hafal i 500 yn cael ei ddiffinio gan ddefnyddio platfform Luminex. Ymgymerir â chyfnodau amser ar gyfer monitro a phrofi DSA cyn trawsblannu a de novo yn unol â pholisïau safonol pob safle sy'n cymryd rhan; yn nodweddiadol, cyn trawsblannu, yn flynyddol ar ôl trawsblannu a/neu pan nodir yn glinigol (yn ystod cyfnodau o gamweithrediad alografft neu wrthodiad acíwt).

Asesiad ar gyfer gwrthodiad acíwt a CADI

Bydd cyfnodau o wrthodiad acíwt a chronig a brofwyd gan fiopsi (a ddiagnosis ar brotocol neu fiopsïau dynodiad clinigol) ar ôl trawsblannu yn cael eu hasesu a'u hadrodd yn ôl y dosbarthiad Banf a ddilyswyd [38]. Yn gyson â hyn, bydd pob cyfnod o wrthod yn cael ei gategoreiddio fel aciwt, cronig neu acíwt ar gronig; ac wedi'i haenu ymhellach i batrwm cellog, fasgwlaidd, gwrthgorff-gyfryngol neu batrwm cymysg a wrthodwyd. Ystyrir mai'r math mwyaf difrifol o wrthodiad ymhlith y rhai â phatrwm cymysg yw'r briw amlycaf (hy gwrthodiadau cellog fasgwlaidd neu wrthgorff). Bydd TG (Banf cg 1-3) yn cael ei godio yn ôl dosbarthiad Banf ac fe'i hystyrir yn amlygiad morffolegol o AMR cronig [39].

Mae sgôr Te CADI yn meintioli maint y difrod cronig i'r alografft, gyda'r sgôr yn cael ei gyfrifo o gyfanswm o chwe pharamedr sef: (a) llid gwasgaredig neu ffocal a (b) fbrosis yn yr interstitiwm, (c) cynnydd matrics mesgaidd a (d ) sglerosis mewn glomerwli, (d) ymlediad cychwynnol y llestri, ac (dd) atroffi tiwbaidd; gyda phob paramedr unigol yn cael ei sgorio rhwng 0 a 3 fel y disgrifir mewn astudiaethau eraill [40]. Mae sgôr Te CADI yn system sgorio safonol fyd-eang sy'n seiliedig ar feini prawf a ddiffiniwyd ymlaen llaw ac fe'i hystyrir yn rhan o adrodd safonol ym mhob labordy patholeg. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos yn gyson bod sgôr CADI uchel yn cyfateb i wrthodiad acíwt yn ogystal â gwrthodiad cronig a cholled alografft hyd at 4 blynedd ar ôl trawsblannu, sy'n dangos bod gan sgôr CADI arwyddocâd prognostig pwysig [41-45].

Mae biopsïau alografft arennol (protocol neu fiopsïau dynodiad clinigol) yn cael eu cynnal yn aml wedynarentrawsblanhigfa ac fel arfer cânt eu paratoi'n flociau meinwe wedi'u mewnblannu â pharafn wedi'u ffor- ffeneiddio neu eu storio fel meinweoedd wedi'u rhewi. Bydd pob adran histopatholeg yn gofyn am ddelweddau cynrychioliadol neu ddelweddu sleidiau cyfan (gan ddefnyddio microsgopeg digidol neu systemau safle-benodol fel system Sysmex yn ôl argaeledd y safle) ar gyfer sgorio histolegol i ddal y canfyddiadau annormal, a fydd yn cynnwys o leiaf un asid cyfnodol. –Schif (PAS) ac un llun lliw Trichrome (lle bo'n bosibl). Pe bai sbesimenau biopsi lluosog ar gael yn y 12 mis cyntaf ar ôl trawsblannu, dim ond meinweoedd o ddau o'r biopsïau hyn (un rhwng 0 a 6 mis a'r llall rhwng > - mis os yw ar gael) fydd yn cael eu delweddu . Bydd patholegydd dall enwebedig yn ail-sgorio'r delweddau digidol sydd wedi'u storio (os ydynt ar gael) yn unol â'r paramedrau CADI sefydledig a meini prawf Banf ar gyfer gwrthod a chronigedd [41, 46].

Paramedrau clinigol a labordy

Yn ogystal â'r proffilio imiwnolegol a'r mesurau canlyniadau, bydd nifer o nodweddion rhoddwyr a derbynwyr yn cael eu tynnu o gofrestrfeydd, cronfeydd data a chofnodion gofal iechyd ysbytai lleol lle bo'n briodol ac ar gael. Mae'r data i'w echdynnu yn cynnwys ffactorau rhoddwr o oedran, rhyw, mynegai màs y corff, perthynas y rhoddwr â'r derbynnydd, amodau comorbid a hil; ffactorau derbynwyr oedran, rhyw, mynegai màs y corff, hil, statws economaidd-gymdeithasol (SES; yn deillio o god post yn Awstralia neu baramedrau SES amgen mewn gwledydd eraill), cyfnodau blaenorol o beidio â chadw at asiantau gwrthimiwnedd neu apwyntiadau a gollwyd (fel y'u cofnodir mewn cofnodion gofal iechyd), cyflyrau comorbid (gan gynnwys syndrom cymhleth, clefydau wrolegol, yr afu neu'r galon) a hyd dialysis; a ffactorau sy'n gysylltiedig â thrawsblannu o'r cyfnod trawsblannu, amser isgemig, statws sensiteiddio gwrthgorff adweithiol panel dosbarth I a II canrannol (PRA y cant), mathau ac amrywioldeb y lefelau atalydd calsinwrin rhwng cleifion mewnol; y mae'n hysbys bod pob un ohonynt yn gysylltiedig â chanlyniadau clinigol o ddiddordeb. Ceisir gwybodaeth yn ymwneud â mesurau sensiteiddio posibl i antigenau mamol, gan gynnwys cymhlethdodau yn ystod beichiogrwydd mamol gan gynnwys heintiau, bwydo ar y fron a beichiogrwydd blaenorol gan roddwyr priodol (os yw ar gael).

Mae mesurau canlyniad penodol yn cynnwys gwrthodiad acíwt (a dosbarthiad Banf) ar unrhyw adeg ar ôl trawsblannu (mathau, difrifoldeb ac ymateb i driniaeth), swyddogaeth alograft (creatinin ac eGFR yn 3 a 6 mis, yna'n flynyddol ar ôl trawsblannu), methiant alografft ( gan gynnwys achosion methiant alografft) a marwolaeth (gan gynnwys achosion marwolaeth) yn cael eu tynnu o gofrestrfa ANZDATA neu ffynonellau perthnasol mewn gwledydd eraill; aarenadroddiadau biopsi, triniaeth sy'n gysylltiedig â gwrthodiad ac ymateb i driniaeth, dwyster gwrthimiwnedd (lefelau cyffuriau therapiwtig ar gyfer atalydd calsinwrin [CNI] yn 3, 6, 12, 24, 36, 48, a 60 mis ar ôl trawsblannu), proteinwria ( bydd cymarebau protein wrin/creatinin ar 3, 6, 12, 24, 36, 48, a 60 mis ar ôl trawsblannu os yw ar gael) a nifer/hyd yr achosion o ysbyty pob achos ac achos-benodol yn cael eu tynnu o'r ysbyty a'r labordy lleol. data. Bydd y data yn cael ei roi mewn cronfa ddata a ddiogelir gan gyfrinair (sy'n unigryw i bob gwefan) o leiaf hyd at 5-flynyddoedd ar ôl trawsblannu (neu hyd at {24}}flynyddoedd ar ôl trawsblannu gan ddefnyddio data cysylltu i golli alografft. ANZDATA a chofrestrfeydd gwlad-benodol eraill).

Cyfrifiad maint sampl

Mae cyfrifiad maint y sampl yn seiliedig ar ganlyniad cyfansawdd sylfaenol DSA de novo, unrhyw gyfnodau o wrthodiad acíwt a cholli alografftau. Yn ein hastudiaeth gofrestrfa ANZDATA yn cymharu canlyniadau alografft rhoddwr mamol a thadarentrawsblaniadau, mwy o gyfran oarenprofodd derbynwyr trawsblaniad a oedd wedi derbyn arennau rhoddwyr mamol unrhyw episod o wrthod o'i gymharu â derbynwyr arennau gan roddwyr tadol (37 a 27 y cant, yn y drefn honno; p < 0.001)="" [4].="" nid="" yw="" data="" sy'n="" ymwneud="" â="" datblygu="" dsa="" de="" novo="" ar="" gael="" o="" gofrestrfa="" anzdata.="" gan="" dybio="" y="" gall="" hyd="" at="" 40="" y="" cant="" o="" dderbynwyr="" ddatblygu="" dsa="" de="" novo,="" gwrthodiad="" acíwt="" neu="" golli="" eu="" allografftau="" o="" fewn="" 60="" mis="" ar="" ôl="" trawsblannu,="" maint="" sampl="" o="" 479="" o="" barau="" rhoddwyr/derbynwyr="" (dyraniad="" 1:1="" i="" ddrws="" y="" fam="" a’r="">arennau) i gyflawni pŵer o 80 y cant gyda arwyddocâd dwyochrog o 5 y cant ar gyfer canfod gwahaniaeth o 0.10 rhwng cyfrannau ymylol ar ôl cymhwyso cywiriad parhad (a sgôr cydberthynas o 0.5 o o leiaf 4 arsylwadau [ar gyfer y mesurau canlyniad cyfansawdd], ac yn cyfrif am golled bosibl o ddata o hyd at 10 y cant ) ( Ffig. 2 ). Disgwylir i'r recriwtio o 520 o barau rhoddwyr/derbynwyr rhieni yn yr astudiaeth ôl-weithredol fod â maint sampl digonol a digon o bŵer i fynd i'r afael â chwestiwn yr astudiaeth. Pennwyd cyfrifiad maint sampl gan ddefnyddio'r gwahaniaeth amser cyfartalog disgwyliedig (TAD) rhwng dau fodd o ddata parhaus, cydberthynol gan ddefnyddio'r dull GEE yn Meddalwedd Maint Sampl PASS.

Rhwng 2015 a 2018, roedd 182 o gleifion pediatrig a glasoed Llai na neu'n hafal i 18 oed gydaarenmethu yn Awstralia a dderbyniodd drawsblaniadau aren, gyda thrawsblaniadau aren gan rieni yn cyfrannu 40 y cant o gyfanswm y trawsblaniadau. Mae hyn yn cymharu â 30 o gleifion yn New

Seland (67 y cant yn rhoddwr rhiantarentrawsblaniadau) a 30 o gleifion yn yr Iseldiroedd (30-40 y cant o drawsblaniadau arennau rhoddwyr rhieni) o fewn yr un cyfnod amser. Yn y Deyrnas Unedig, derbyniodd 760 o gleifion pediatrig a glasoed drawsblaniadau aren rhwng 2010 a 2015, gyda thua 340 (45 y cant) yn rhiant yn rhoddwr.arentrawsblaniadau. Mae ffigurau diweddar Tese yn awgrymu bod maint targed y sampl (i recriwtio 520 o barau rhoddwyr/derbynwyr rhwng 1990 a 2020) yn gyraeddadwy.

Dadansoddiad ystadegol

Bydd data'n cael ei gyflwyno fel cymedrig ± gwyriad safonol (SD) neu rif (cyfran) ar gyfer newidynnau parhaus a chategori, yn y drefn honno, gyda modd a chyfrannedd yn cael eu cymharu gan ddefnyddio prawf-t a'r prawf chi-sgwâr lle bo'n briodol. Byddwn yn datblygu modelau gyda gwahanol nifer o archdeipiau ac yn dewis pa rai i'w defnyddio fel y model terfynol yn ôl swm gweddilliol y sgwariau gan ddefnyddio'r dull "penelin" [47]. Bydd modelau te archetypal yn pennu sgoriau yn seiliedig ar gyfuniad o baramedrau imiwnolegol a chlinigol cyn trawsblannu (rhoddwr, derbynnydd a thrawsblaniad) i bob derbynnydd gan ddefnyddio'r amser rhwng trawsblaniad a chanlyniadau sylfaenol cyfansawdd DSA de novo, unrhyw episodau o wrthodiad acíwt a allograft. colled; gyda'r sgorau yn dod i gyfanswm o 1. Bydd pob paramedr yn cael ei neilltuo i glwstwr archdeip sengl ar sail y sgôr archeteip uchaf (sy'n cyfateb i broffil "risg imiwn uchel", sy'n cynnwys ffactorau risg imiwnolegol). Bydd modelau ychwanegol sy'n cyfrif am ffactorau cyn ac ar ôl trawsblannu (fel oedran rhoddwr, diffyg ymlyniad) hefyd yn cael eu llunio. Bydd dadansoddiad prif gydran yn cael ei lunio i ddelweddu'r matrics data a ddefnyddir fel mewnbwn ar gyfer y dadansoddiad archdeipaidd. Bydd y dadansoddiadau prif gydrannau yn cynhyrchu dau brif ganlyniad: (i) cylch cydberthynas, a (ii) rhagamcaniad o'r unigolion. Mae cylch cydberthynas te yn caniatáu ar gyfer archwiliad graffigol o'r perthnasoedd rhwng y paramedrau imiwnolegol a chlinigol cyn trawsblannu a chyfraniad paramedr graffigol yr echelinau (cyfraniad cadarnhaol neu negyddol: cyfeiriad fector; cryfder y cyfraniad: hyd y fector pan ragwelir ar yr echel). Byddwn yn nodi grwpiau gwahanol (hy archeteipiau), pob un yn cynnwys set o baramedrau imiwnolegol a chlinigol wedi'u diffinio'n dda a allai wella'r haeniad risg ar gyfer "canlyniadau imiwnolegol andwyol" i'r rhai sy'n derbyn rhoddwr rhiantarenar gyfer trawsblannu, ac ar wahân ar gyfer y rhai sydd wedi derbyn rhoddwr mamol neu dadarennau. Te carfannau Awstralia a Seland Newydd fydd y garfan ddeillio ar gyfer yr archeteipiau hyn, a fydd yn cael eu dilysu yn y carfannau o'r Deyrnas Unedig a'r Iseldiroedd. Nesaf byddwn yn ceisio adeiladu model rhagfynegol (carfannau cyfun) i archwilio'r cysylltiadau rhwng y clystyrau archdeip a chovariates eraill a ragnodwyd a'r canlyniad sylfaenol gan ddefnyddio modelau atchweliad peryglon cyfrannol Cox univariate. Bydd model Cox aml-newidiol yn cael ei adeiladu trwy ddewis covariates yn ôl Grŵp Lasso ac Amcangyfrif Cadarn Dwbl (GLiDeR), dull o ddewis amrywiol i adnabod dryswyr gan ddefnyddio dull grŵp lasso addasol sy'n perfformio ar yr un pryd cyfernod dethol, rheoleiddio ac amcangyfrif ar draws y driniaeth. a modelau canlyniadau. Defnyddir ailsamplo Bootstrap gydag amnewidiad neu is-samplu heb amnewid i ymchwilio a meintioli sefydlogrwydd model. Bydd modelau ar wahân yn cael eu llunio ar gyfer pob un o'r canlyniadau eilaidd. Bydd canlyniadau'r model a'r covariates yn cael eu hadolygu i sicrhau perthnasedd clinigol. Bydd gweddillion gwyredd a sgôr yn cael eu plotio i werthuso ar gyfer unigolion neu unigolion a ragfynegwyd yn wael a allai fod wedi cael dylanwadau mawr ar baramedrau model. Bydd perfformiad y model prognostig integredig yn cael ei asesu trwy gyfrifiannu ardal nad yw'n benodol amser o dan y gromlin (AUC) gan ddefnyddio'r mesur cydgordiad o ystadegyn Dxy Somer. Ar gyfer asesu graddnodi model, bydd cleifion yn cael eu haenu o ran risg ar sail eu mynegai rhagfynegol, sef y cyfuniad llinellol o gynnyrch cyfernodau model aml-amrywedd a'u gwerthoedd covariate unigol. Yna bydd cromliniau goroesi Kaplan-Meier yn cael eu plotio ar gyfer cleifion sy'n cael eu bwydo'n haenog i gwintelau o'u mynegeion rhagfynegol. Bydd AUC y garfan ddilysu yn cael ei phennu a'i rhagweld a bydd marwolaethau a arsylwyd yn cael eu cymharu. Bydd y cysylltiad rhwng archddeipiau a chanlyniadau anffafriol yn cael ei archwilio yn y garfan arfaethedig, ac i archwilio sut y bydd ychwanegu profion imiwnolegol newydd eraill yn gwella perfformiad prawf y modelau.

Trafodaeth

Mae astudiaeth INCEPTION gan gynnwys rhieni sy'n derbyn trawsblaniad arennau ar draws 4 gwlad yn adlewyrchu carfan astudio o ddosbarthiadau ethnig amrywiol, a fydd yn caniatáu cyffredinoli canfyddiadau. Bydd presenoldeb ymchwilwyr astudiaethau safle lleol a gweithredu prosesau a gweithdrefnau astudio safle-benodol yn sicrhau ein bod yn cyrraedd y targed recriwtio. Bydd ymchwilwyr/awduron (a chynrychiolwyr) llawysgrif y protocol a chynrychiolydd(wyr) defnyddwyr a chofrestrfa penodedig o bob gwlad yn ffurfio’r pwyllgor llywio a monitro data, a fydd yn ymgynnull ddwywaith y flwyddyn ac yn mynd i’r afael â materion sy’n ymwneud ag ymddygiad. o'r ymchwil a'r ymlyniad wrth brotocol a phrosesau astudio. Bydd angen i'r pwyllgor llywio a monitro data gymeradwyo unrhyw newid mewn protocol neu ddata cyn gweithredu.

Storio deunyddiau genetig a serwm ar gyfer prosiectau ymchwil cysylltiedig yn y dyfodol

Gyda'r cyfyngiadau ariannu presennol ar gyfer yr astudiaeth hon, ni fydd yn bosibl i bob genyn HLA a heb fod yn HLA nac adnabod gwrthgyrff gwrth-HLA a di-HLA. Bydd deunyddiau genetig a sera a geir gan gleifion (a rhoddwyr cyfatebol) yn cael eu storio am gyfnod o 15 mlynedd ar ôl cwblhau'r astudiaeth gychwynnol nes bydd cyllid ar gael yn y dyfodol ar gyfer prosiectau ychwanegol. Bydd pwyllgor llywio a monitro data'r astudiaeth hon yn darparu trosolwg o gynigion ymchwil posibl ynghylch y defnydd o'r sbesimenau hyn a gwybodaeth iechyd heb ei nodi ar gyfer prosiectau cysylltiedig yn y dyfodol.

Cyfrinachedd, storio data a chadw cofnodion

Bydd yr holl ddata yn cael ei reoli mewn modd cyfrinachol. Bydd data’n cael ei storio ar weinydd diogel a dim ond ymchwilwyr awdurdodedig yn y tîm astudio neu eu cynrychiolwyr fydd â mynediad at y data. Bydd data sy'n ymwneud ag iechyd yn cael ei gadw am o leiaf 15 mlynedd ar ôl cwblhau'r prosiect a chyhoeddiadau perthnasol. Bydd y DNA a sera ychwanegol sy'n cael eu tynnu/ynysu a'u storio yn cael eu cadw mewn cyfleuster lleol neu ganolog, a fydd yn cael eu nodi ymlaen llaw cyn i'r astudiaeth gychwyn. Os bydd cyfranogwyr yn tynnu caniatâd yn ôl yn ystod y prosiect ymchwil, ni fydd y meddyg astudiaeth a'r staff astudio perthnasol yn casglu gwybodaeth ychwanegol, er y bydd gwybodaeth bersonol a gwybodaeth berthnasol arall a gasglwyd eisoes yn cael ei chadw i sicrhau y gellir mesur canlyniadau'r prosiect ymchwil yn gywir ac i cydymffurfio â'r gyfraith. Bydd deunyddiau genetig a sera a gafwyd at ddibenion yr astudiaeth hon yn cael eu cadw'n lleol neu'n ganolog am 15 mlynedd ar ôl cwblhau'r astudiaeth gychwynnol, ac wedi hynny bydd y sbesimenau'n cael eu dinistrio a'u taflu'n briodol.

Lledaenu canlyniadau'r prosiect

Rhagwelir y bydd canlyniadau'r prosiect ymchwil hwn yn cael eu cyhoeddi a/neu eu cyflwyno mewn amrywiaeth o fforymau, gan gynnwys cynadleddau meddygol cenedlaethol a rhyngwladol. Mewn unrhyw gyhoeddiadau a/neu gyflwyniadau, dim ond gwybodaeth gyfanredol a ddarperir yn y fath fodd fel na ellir adnabod unrhyw gyfranogwyr. Bydd canlyniadau'r canfyddiadau hyn hefyd yn cael eu dosbarthu trwy gylchlythyr yn crynhoi'r canfyddiadau amlycaf i holl ymchwilwyr yr astudiaeth, ymchwilwyr safle a phobl berthnasol eraill sy'n ymwneud yn uniongyrchol â gofal.arenderbynwyr trawsblaniad. Bydd crynodeb o ganfyddiadau'r astudiaeth yn iaith lleygwyr yn cael ei ledaenu i'r cyfranogwyr.

Bydd canfyddiadau’r astudiaeth INCEPTION yn darparu tystiolaeth i gefnogi neu wrthbrofi’r patrwm gwrthgyferbyniol ymddangosiadol o ganlyniadau gwahaniaethol sy’n gysylltiedig â thrawsblaniadau mamol yn erbyn tad, a all hysbysu darparwyr gofal iechyd, clinigwyr, cleifion a’u teuluoedd o risgiau posibl a’r lwfans hirdymor disgwyliedig. - canlyniad impiad ar ôl derbyn y fam o'i gymharu â rhoddwr tadolarennau. Gan fod gan blant a phobl ifanc angen uwch am oroesi trawsblaniadau, mae'r astudiaeth INCEPTION yn hanfodol i gefnogi'r sylfaen dystiolaeth i wella goroesiad yn enwedig ar gyfer plant a phobl ifanc âarenmethiant. Yn ogystal, mae trawsblannu aren yn gysylltiedig â gwell gweithrediad gwybyddol [48, 49], ansawdd bywyd sy'n gysylltiedig ag iechyd [50], cyrhaeddiad addysgol a chyfranogiad bywyd [51]. Felly mae cynyddu goroesiad alografftau cyntaf i'r eithaf yn arwain at fanteision trwy fwy o integreiddio cymdeithasol a chynhyrchiant llafur ar lefel gymdeithasol. Mae astudiaeth INCEPTION yn bwysig i wella'r ddealltwriaeth o'r gwahaniaethau imiwnolegol rhwng derbyn aarengan y fam neu’r tad, na fu’n bosibl tan ddatblygiad diweddar ac argaeledd technoleg flaengar. Bydd y rhaglen waith arfaethedig hon yn galluogi gwell dewis o'r arennau rhoddwyr rhieni gorau sydd ar gael ar gyfer plant a phobl ifanc â methiant yr arennau, gyda gwelliannau dilynol yn y canlyniadau iechyd ar gyfer y boblogaeth hon sydd mewn perygl. Mae cryn ansicrwydd ynghylch defnyddioldeb, cymhwysiad clinigol ac arwyddocâd rhai o’r dulliau hyn a bydd yr astudiaeth hon yn gwerthuso a dilysu’n systematig y pŵer rhagfynegi o gyfuno’r dulliau diffyg cyfatebiaeth moleciwlaidd celloedd B a T cyn trawsblannu presennol a newydd i sefydlu’r infu- ence cydnawsedd genetig wrth bennu canlyniadau alografft andwyol.

Yn ogystal, bydd yr adnodd hwn yn ysgogi ymhellach ddiddordeb ymchwil yn y maes hwn a meysydd cysylltiedig gan arwain at welliannau pellacharentrawsblaniadau a chanlyniadau cleifion ar gyfer y boblogaeth hon a phoblogaethau eraill. Yn benodol, mae'r rhain yn cynnwys:

1) Gwerth rhagfynegol asesiad newydd o gydnawsedd genynnau rhoddwr/derbynnydd ar gyfer allografft anffafriol a chanlyniadau cleifion megis gwrthodiad acíwt, colli alografft, ail-ddigwyddiad y genynnau cynraddarenclefyd a chymhlethdodau eraill sy'n digwydd ar ôl trawsblannu aren.

2) Y potensial ar gyfer unigoli asesiad risg imiwnolegol i leihau canlyniadau alografft andwyol ynarenderbynwyr trawsblaniad.

3) Sefydlu adnodd pwysig a fydd yn cynnwys y garfan fwyaf o bediatrig a phobl ifancarenderbynwyr trawsblaniadau ledled y byd, gydag argaeledd teipio HLA cydraniad uchel (gan ddefnyddio'r dechneg deipio fwyaf datblygedig mewn dilyniannu NGS) a data alografft a chleifion cyflawn. Mae gwella canlyniadau yn y garfan hon o gleifion yn hollbwysig oherwydd eu hoes ragamcanol, baich clefydau cronig a’r tebygolrwydd y bydd angen ail drawsblannu ar y derbynwyr hyn a pharhau i ddefnyddio adnoddau gofal iechyd yn y tymor hir i drin baich eu clefyd.

Byrfoddau

AMB: Gwrthodiad trwy gyfrwng gwrthgyrff; AUC: Ardal o dan y cruve; ANZDATA: Dialysis a Thrawsblaniadau Awstralia a Seland Newydd; ANZCTR: Cofrestrfa Treialon Clinigol Awstralia Seland Newydd; CADI: Mynegai Difrod Allograft Cronig; CKD- EPI: CronigArennauCydweithrediad Clefyd- Epidemioleg; DSA: De novo rhoddwr- gwrthgorff gwrth- HLA penodol; DNA: Asid deocsiriboniwcleig; EMS-3D: Sgôr diffyg cyfatebiaeth electrostatig; eGFR: Cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig; GLIDER: Group Lasso ac Amcangyfrif Dwbl Gadarn; HLA: Antigen leukocyte dynol; Ig: Imiwnoglobwlin; MFI: Dwysedd fuorescence cymedrig; NHMRC: Y Cyngor Ymchwil Iechyd a Meddygol Cenedlaethol; NGS: Dilyniant cenhedlaeth nesaf; NIMA: Antigen mamol nad yw wedi'i etifeddu; NIPA: antigen tadol heb ei etifeddu; PRA: Panel gwrthgorff adweithiol; PAS: Asid cyfnodol – Schif; PIRCHE: epitopau HLA y gellir eu hadnabod yn anuniongyrchol; SES: Statws economaidd-gymdeithasol; STROBE: Cryfhau Adrodd ar Astudiaethau Arsylwi mewn Epidemioleg; TG: Glomerwlopathi trawsblannu; DU: United Kingdom.

Diolchiadau

Hoffem gydnabod Dr. Sean Kennedy, Dr Hugh McCarthy a Dr. Fiona Mackie o Ysbyty Plant Sydney, Sydney, De Cymru Newydd am gymryd rhan yn yr astudiaeth hon.

Cyfraniadau awduron

Cysyniadodd a dyluniodd WL a GW yr astudiaeth a nhw oedd yn gyfrifol am y drafft cychwynnol. Cynorthwyodd FC, AF, SH, VK, CK, JK, PT, NL, AT, AT-P i ddylunio’r astudiaeth. BA, SA, AB, FC, MC, EC, HD, HDJ, LD, AF, SH, JH, RH, JK, RK, JJK, SK, NK, VK, CK, DK, NL, SP, CP, AP, Arfarnodd AS, MS, AT, AT- P, PT, FW, DW yn feirniadol a helpodd i baratoi'r drafft. WL a GW oedd yn gyfrifol am y drafft terfynol. Darllenodd yr awdur(on) y llawysgrif derfynol a chymeradwyodd.

Ariannu

Darperir cyllid ar gyfer yr astudiaeth INCEPTION gan Grant Syniadau y Cyngor Ymchwil Iechyd a Meddygol Cenedlaethol (NHMRC) (ID Cais: APP1184595, hyd cyllid 2020-2023), yr Adran Iechyd Gorllewin Awstralia a Chronfa Ymchwil Ysbyty Plant Telethon-Perth (cyllid hyd 2017-2020) a Grant Ymchwil Clinigol Sefydliad Starship (Auckland, Seland Newydd). Roedd yr holl gyllid yn destun prosesau adolygu cymheiriaid allanol llawn egnïol.

Argaeledd data a deunyddiau

Nid yw rhannu data yn berthnasol i bapur protocol. Bydd data astudiaeth yn y dyfodol yn cael ei gyflwyno o fewn y llawysgrif a ffeiliau ategol ychwanegol (lle bo’n briodol), ond bydd argaeledd y data hyn (mewn cadwrfeydd cyhoeddus) yn unol â phob proses lywodraethu gwlad-benodol.

Datganiadau

Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan

Rhoddwyd cymeradwyaeth foesegol gan Bwyllgor Moeseg Ymchwil Dynol Grŵp Gofal Iechyd Syr Charles Gairdner Osborne Park (PRN: RGS930), gyda chymeradwyaeth cilyddol ar gyfer pob safle yn Awstralia. Ceir caniatâd ysgrifenedig neu lafar gan yr holl gyfranogwyr yn Awstralia, gyda'r broses o gydsyniadau llafar wedi'i chymeradwyo gan y pwyllgor moeseg yn ystod pandemig COVID-19.

Caniatâd i gyhoeddi

Ceisir caniatâd gyda recriwtio cyfranogwyr.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

Manylion Awdur

1 Adran Meddygaeth Arennol, Ysbyty Syr Charles Gairdner, Perth, Gorllewin Awstralia 6009, Awstralia. 2 Ysgol Feddygol, Prifysgol Gorllewin Awstralia, Perth, Awstralia. 3 Adran Neffroleg Pediatrig, Hôpital Universitaire des Enfants- Reine Fabiola, Brwsel, Gwlad Belg. 4 Adran Neffroleg, Ysbyty Plant Westmead, Sydney, Awstralia. 5 Y Gyfadran Meddygaeth ac Iechyd, Prifysgol Sydney, Sydney, Awstralia. 6 Adran Neffroleg Pediatrig, Ysbyty Plant Emma, ​​Canolfan Feddygol Prifysgol Amsterdam, Amsterdam, Yr Iseldiroedd. 7 Adran Imiwnoleg, Canolfan Feddygol Prifysgol Leiden, Leiden, Yr Iseldiroedd. 8 Yr Adran Meddygaeth Arennol, Bwrdd Iechyd Ardal Auckland, Ysbyty Dinas Auckland, Auckland,