Yn Gwella Adnewyddiad Y Ffenoteip Ysgrifenyddol Systemig
Jul 19, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Crynodeb:Yn yr adolygiad hwn, rydym yn ceisio strategaeth newydd ar gyfer sefydlu micro-amgylchedd adfywio trwy ail-raglennu celloedd senescent penodol. Rydym yn awgrymu y gall ailraglennu rhannol gynhyrchu ffenoteip cyfrinachol sy'n hwyluso adfywiad cellog. Mae'r strategaeth hon yn ddymunol ar gyfer ailraglennu rhannol benodol dan reolaeth er mwyn osgoi risg tiwmor a methiant organau oherwydd colli hunaniaeth cellog. Mae hefyd yn lleddfu'r cyflwr llidiol cronig sy'n gysylltiedig â heneiddio a heneiddedd eilaidd mewn celloedd cyfagos trwy wella'r ffenoteip secretory sy'n gysylltiedig â heneiddedd. Mae'r llawysgrif hon hefyd yn gobeithio archwilio a all ymyrryd mewn heneiddedd cellog wella heneiddio a hyrwyddo atgyweirio difrod, yn gyffredinol, i gynyddu hyd oes iach pobl a lleihau eiddilwch. Mae protocolau trosiadol clinigol dichonadwy a diogel yn hanfodol ar gyfer adnewyddu trwy ddatblygiadau ailraglennu rheoledig. Mae'r adolygiad hwn yn trafod cyfyngiadau a dadleuol cymhwyso'r datblygiadau hyn (wrth drefnu'r llawysgrif yn unol â chynlluniau cyfieithu clinigol posibl) i archwilio cyfarwyddiadau a damcaniaethau sydd â gwerth trosiadol ar gyfer ymchwil dilynol.
Geiriau allweddol:heneiddio; heneiddrwydd; senolytics/senostatics;t16/nk4a;t19Arf; t21Wafl/Cip1;SASP
1. Rhagymadrodd
Gellir diffinio heneiddio fel dirywiad sy'n dibynnu ar amser yn ymarferoldeb y corff. Ar y lefel cellog, gellir gweld ei hanfod fel colled graddol o swyddogaeth arferol celloedd ynghyd â chyfres o ffenoteipiau heneiddio [1,2]]. Mae ffactorau straen fel camweithrediad telomere, difrod DNA, actifadu oncogene, a chamweithrediad organelle yn cyflymu dilyniant heneiddedd ar y lefel gellog, gan ymledu trwy'r micro-amgylchedd cellog a chyflymu camweithrediad organau trwy'r meinweoedd, gan arwain at golli holl swyddogaethau hanfodol y corff. (methiant organ).
Yn ddiddorol, mae hunan-gydbwyso atgyweirio ar ôl anaf ac adnewyddu ar ôl heneiddio yn yr organeb ei hun.maint pidyn cistancheMae'r mecanweithiau cydbwyso hyn yn cynnwys trosi bôn-gelloedd gorffwys i gelloedd epil mewn meinweoedd amrywiol o fewn homeostasis deinamig. Mae mecanweithiau amgen neu wrth-gamweithredol yn gweithredu ar lefel camweithrediad organelle (ee, llwybrau metabolaidd glycolytig a glutamine mitocondriaidd amgen, actifadu atgyweirio niwclear trwy ddifrod niwclear) [3-5]. Ar lefel meinwe, mae gan y ffenoteip cyfrinachol sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP) rywfaint o botensial gwrth-heneiddio yn ogystal â bod yn ffactor sy'n hyrwyddo heneb (ee, interleukin-6(IL-6)) gwella atgyweirio meinwe drwy hybu ailraglennu[6,7];gall interleukin-1 (IL-1) hybu clirio celloedd senescent gan gelloedd NK wedi'u imiwneiddio [8-10]). Mae'n bwysig nodi nad oes unrhyw dystiolaeth y gellir cyflawni gwrth-heneiddio trwy fanteisio ar yr agweddau buddiol ar heneiddio ei hun. Nod yr adolygiad hwn yw dangos bod gan ymyriadau ail-raglennu ar gelloedd seescent y potensial i gadw'r cydrannau gwerthfawr hyn o'u cymharu â thynnu celloedd senescent. Mae yna bosibilrwydd hefyd y gall ailraglennu gael ei hunan-addasu gan y canlyniad uchod, lle mae heneiddedd yn hyrwyddo ailraglennu: gall yr un lefel mynegiant o ffactorau ailraglennu fod yn fwy effeithiol yn yr amgylchedd hynafol. Mewn cyferbyniad, mae effeithlonrwydd ailraglennu yn cael ei leihau pan fydd yr amgylchedd senescent yn cael ei liniaru neu ei wrthdroi, gan osgoi'r niwed a achosir gan or-sefydlu.
Er mwyn archwilio potensial gwrth-heneiddio y cydbwysedd hwn, bydd yr adolygiad hwn yn trafod y posibilrwydd ac ymarferoldeb gwanhau heneiddedd trwy ryngweithio rhynggellog fel a ganlyn:
Cynnig gwrth-heneiddio synergaidd er mwyn egluro'r syniad o wrth-a cyfunol.]
heneiddio gyda ffactorau adnewyddu lluosog ac i wasanaethu'r ymchwil nesaf ar lwybrau allweddol newydd y gellir eu cymhwyso ar y cyd â llwybrau gwrth-heneiddio hysbys. b.
Cynigir y ddamcaniaeth o ffenoteip cyfrinachol ieuenctid i gyffredinoli'r ffactorau gwrth-heneiddio (yn enwedig, NAD plus , en amp, GSTM2, ac ati sy'n ymwneud â gwrth-heneiddio corff cyfan trwy reoleiddio'r cydbwysedd NAD plus / NADH sy'n cylchredeg) a geir yn y secretome gwaed ifanc a chelloedd ifanc ac i wasanaethu ar gyfer cyfieithu clinigol a chyd-ymgeisio yn y dyfodol.
Cynnig y ddamcaniaeth a oedd yn rheoli ailraglennu (a ddiffinnir fel yr anwythiad C.
o fynegiant ffactorau Yamanaka i wrthdroi ffenoteip heneiddio celloedd ond heb ffurfio bôn-gelloedd plwripotent a achosir gan iPSCs) gall fod yn synergyddol wrth-oedran gan ffenoteip secretory ifanc.
2. Nodweddion Heneiddio a'u Potensial i'w Cyfieithu
2.1. "Effaith Asynchronous" mewn Heneiddio
Wrth i ni heneiddio, nid yw heneiddio gwahanol organau a meinweoedd yn cael ei gydamseru, ac mae'r celloedd parenchymal sy'n cyflawni swyddogaethau biolegol organau / meinweoedd mewn gwahanol gamau o heneb [1].
Dangoswyd mewn llygod bod celloedd plasma a'r gwrthgyrff y maent yn eu secretu yn ymdreiddio i wahanol organau, gan ymddangos yn yr aren, y galon, yr afu, y cyhyrau, y braster, yr ysgyfaint, a thymws [2]. Mae hyn yn awgrymu y gall heneiddio mewn un organ ysgogi neu gyflymu llid cronig sy'n gysylltiedig â heneiddio a chamweithrediad ledled y corff trwy gylchrediad systemig. Ar ben hynny, pan fydd llygod yn cyrraedd canol oed, mae celloedd imiwnedd (celloedd T a B [2], macroffagau M1 [11,12) yn cael eu gweithredu'n helaeth mewn meinwe adipose [2]. Mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu bod heneiddio ac imiwnedd wedi'u cysylltu'n annatod, a bod heneiddio yn broses "asyncronig". Ar y llaw arall, meinwe adipose yw un o'r rhannau cyntaf o'r corff i ddangos ffenoteipiau sy'n gysylltiedig â heneiddedd (ymdreiddiad celloedd llidiol ac ymddangosiad ffenoteipiau cyfrinachol sy'n gysylltiedig â heneiddedd)[1,2].
Mewn gwirionedd, gall cael gwared ar gelloedd senescent leihau effeithiau andwyol ffracsiynau cyn-senescent (ee, abladiad cell senescent-senolitics)[13]. Gan nad yw heneiddedd cellog yn cael ei gydamseru, gall y micro-amgylcheddau heneiddedd sy'n tarddu o gelloedd cyn-senescent achosi cylch dieflig (heneiddedd un organ yn hyrwyddo'r dirywiad trwy'r corff) ar lefel meinwe [1,2]. Gall yr "hen ffactorau" sy'n hyrwyddo heneiddio gael eu gwanhau neu eu hatal gan "ffactor adfywio arall (sy'n bodoli mewn gwaed ifanc yn ogystal â chael eu secretu gan is-grŵp heterogenaidd o gelloedd heneiddio)", a thrwy hynny weithredu fel asiant adfywio [14,15].powdr cistancheTrwy drawsblannu adipocytes cyn-senescent, canfuwyd bod heneiddedd nifer fach o gelloedd rhagflaenol adipose yn ddigon i achosi heneiddedd organau mewn llygod ifanc. Roedd tynnu celloedd senescent wedi'u trawsblannu o lygod ifanc a chelloedd senescent naturiol o lygod naturiol trwy ddadansoddeg geg ysbeidiol yn gwella heneiddio (gweithrededd organau wedi'i wella, cynyddodd goroesiad 36 y cant, a gostyngwyd y risg o farwolaeth 65 y cant)[13].
Mae heterogeneity heneiddio yn cael ei adlewyrchu ar y naill law yn y ffaith bod llid cronig yn wahanol mewn gwahanol feinweoedd, yn benodol yn y ffaith bod gan SASP lefelau gwahanol mewn gwahanol feinweoedd [2]. Ar y llaw arall, mae'n cael ei adlewyrchu yn y gwahanol ddilyniannau o ymddangosiad celloedd senescent a'r gwahanol gyfraddau cronni [1].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Er enghraifft, yn yr aren, lle mae celloedd senescent yn cynyddu'n sylweddol gydag oedran, mae llygod taro Cu/Zn-superoxide dismutase (Sod1) yn arwain at lefelau uchel o heneiddedd cellog ocsideiddiol[16]. Mae ffenoteipiau cyfrinachol sy'n gysylltiedig â heneiddedd (yn enwedig IL-6 ac IL-1 ) hefyd wedi cynyddu'n sylweddol [16]. Mae'r lefelau uwch o cytocinau sy'n cylchredeg yn awgrymu y gallai'r ffenoteip heneiddio carlam fod oherwydd mwy o lid a achosir gan groniad cyflym o gelloedd senescent [17]. Achosodd cronni celloedd senescent, yn ei dro, gynnydd mewn llid cronig [16].
Yn rhyfeddol, mae anghydamseredd o heneiddedd yn parhau hyd yn oed yn yr un celloedd heneiddio (ffibroblastau mewn llygod oed)[14]. Mae is-boblogaethau gwahanol gyda gwahanol ffenoteipiau cyfrinachol yn dylanwadu ar gyfradd iachau clwyfau mewn vivo trwy effeithio ar effeithlonrwydd ailraglennu [14].
Gyda'i gilydd, mae'n ymarferol ymyrryd mewn meinweoedd cyn-senescent er budd cyffredinol trwy fanteisio ar yr asyncronig wrth heneiddio [18]. Mae'n hysbys hefyd bod gan y micro-amgylchedd ddylanwad allweddol ar gyflwr heneiddio celloedd (bydd celloedd sy'n agored i gyfrinachedd celloedd senescent yn heneiddio'n gyflymach)|13]. Yn hytrach, mae gwella'r micro-amgylchedd cellog (cynyddu ffenoteip secretory celloedd ifanc) i frwydro yn erbyn heneiddio yn gyfeiriad addawol [19]. Yn benodol, meinwe adipose yw un o'r rhai cyntaf i gael ei effeithio gan heneiddio (hefyd yn cael dylanwad allweddol ar y cyflwr llidiol sy'n gysylltiedig â heneiddio)[1,2].
2.2 "Effaith Synergaidd" mewn Gwrth-Heneiddio
Dangosir bod therapi gwaed yn cynnwys sawl ffactor gwrth-heneiddio gwahanol (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23], ac ati). Ar y naill law, mae'n arwain at ddadlau [19, ond ar y llaw arall, mae hefyd yn awgrymu y gellir cyflawni mwy o fuddion trwy gydamseru ffactorau lluosog i frwydro yn erbyn heneiddio. Mae gwrth-heneiddio synergaidd yn ffenomen lle mae modiwleiddio cyfunol ffactorau gwrth-heneiddio lluosog yn cynhyrchu effaith uwch na swm effeithiau modiwleiddio unrhyw un ohonynt yn unigol. Felly, mae astudiaethau o batrymau heneiddio yn addysgiadol wrth ddarganfod llwybrau hanfodol gwrth-heneiddio gyda photensial synergaidd (ee, mewn ewcaryotau syml).
Mae rhai celloedd burum yn dangos newidiadau sefydlogrwydd niwclear sylweddol yn ystod heneiddio celloedd ac yn arddangos heneiddedd ribosomaidd, tra bod eraill yn datblygu camweithrediad mitocondriaidd. Mewn burum gyda phatrwm heneiddedd ribosomaidd, byddai gorfynegiant Sir2 (deacetylase lysin sy'n cyfrannu at dawelu DNA ribosomaidd) yn ymestyn oes cyfartalog y burum [24,25]. Mae gorfynegiant o Sir2 a Hap4 yn ymestyn oes trwy gynhyrchu effeithiau synergaidd yn hytrach nag ychwanegion [26]. Gwelir effaith synergyddol debyg pan fydd mutant hirhoedledd fob1A yn gwella sefydlogrwydd rDNA ynghyd â gorfynegiant Hap4 [25]. Mae'r model hwn hefyd yn esbonio'r synergedd gwrth-heneiddio rhwng cyfyngiad calorig, gan hyrwyddo protein actifadu heme (HAP), a Sir2 [26]. Gellir deall y ddau ffactor rhychwant oes hyn sy'n ymddangos yn annibynnol fel dau nod a tharged gwrth-heneiddio allweddol gydag effeithiau gwrth-heneiddio synergaidd. Gellid ystyried y ddau yn nodau gwrth-heneiddio hanfodol y mae angen eu rheoleiddio ar yr un pryd.
Mewn astudiaeth arall sy'n defnyddio Caenorhabditis elegans(C.elegans) fel model, nodwyd genyn rheoleiddiwr hanfodol o'r enw CYC-2.1 (cytocrom C ortholog nematod), sytocrom a gysylltir yn gryf â heneiddio mitocondriaidd. Fe wnaeth lleihau mynegiant CYC-2.1 actifadu'r "ymateb protein heb ei blygu" mewn mitocondria, gan hyrwyddo eu rhaniad ac felly ymestyn oes nematod yn sylweddol [27]. Cynyddodd y risgiau-1(treiglad ribosomaidd C.elegans S6Kortholog) hyd oes gyfartalog 20 y cant, cynyddodd treiglad daf-2( ortholog derbynnydd ffactor twf inswlin nematod 1 ) y rhychwant oes cyfartalog o 169 y cant , ac mae'r daf-2 a'r risgiau-1 treiglad dwbl wedi cynyddu hyd oes cyfartalog o 454 y cant dros y math gwyllt; felly, nid ychwanegyn yn unig yw hirhoedledd cynyddol y daf-2 a risg-1 mutants dwbl ond mae ganddo effaith synergaidd ar hirhoedledd [28]. Ar y llaw arall, mae TOR (targed rapamycin) yn rheoleiddio lefelau cyfieithu mRNA trwy ribosomaidd S6 kinase (S6K)[29]; felly, mae'n dangos effaith heneiddio gwrth-mitochondrial synergaidd sylweddol yr IIS (signalau tebyg i inswlin / inswlin) a TOR [27]. Mae'r astudiaeth hon hefyd yn awgrymu y gallai rheoleiddio synergyddol genynnau protein ribosomaidd a swyddogaeth mitocondriaidd gynyddu effeithiau synergaidd ffactorau gwrth-heneiddio allweddol i raddau mwy. Mae hefyd yn awgrymu y gellid cyflawni rheoleiddio swyddogaeth mitocondriaidd trwy ailraglennu metabolaidd a achosir gan reoleiddio rhynggellog o bell a gallai ennyn ymateb ehangach gan amrywiol gelloedd ac organau imiwn-metabolig trwy ffenoteip cyfrinachol gwrth-heneiddio.
Mae ymateb difrod DNA (DDR) a achosir gan rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn actifadu mTORC1 trwy ffosfforyleiddiad uniongyrchol o brotein kinase B (PKB / Akt) trwy ATM ac mae Akt wedi'i actifadu yn ffosfforyleiddio'n uniongyrchol y cymhleth TSC1/TSC2, gan actifadu mTORC1 yn y modd hwn.
Mae actifadu mTORCl yn hyrwyddo DDR-ddibynnol ar ROS, a, thrwy'r cyd-ysgogydd trawsgrifio biogenesis mitocondriaidd cyd-ysgogydd gama aml-derbynnydd-actifedig -1beta (PGC-1), yn hyrwyddo ffenoteipiau heneiddio (ee, ASAP) , gan arwain yn y pen draw at actifadu DDR wedi'i gyfryngu gan ROS (upregulation o brotein DR yH2A.X) ac arestiad cylchred celloedd (gyda mynegiant llai o p21Maf1/Cipl a p16INK4a)[4]. Mae'r cylch dieflig ymddangosiadol hwn, os na chaiff ei dorri, yn arwain at heneiddedd cynyddol. Felly, mae gwelliannau mewn swyddogaeth mitocondriaidd a statws rhydocs wedi'i newid yn ffactorau allweddol wrth dorri'r cyfyngder hwn.
Mae heneiddedd sy'n gysylltiedig â chamweithrediad mitocondriaidd (MiDAS) yn arwain at ostyngiad yn y gymhareb NAD * / NADH, sy'n arwain at actifadu AMPK a p53, sy'n arwain at ataliad twf celloedd senescent (a achosir gan actifadu p53, gyda pyruvate yn atal ataliad twf MiDAS ond yn adfer gweithgaredd NF-kB) ac actifadu p53 wedi'i gyfryngu gan AMPK gan leihau secretion IL-1 [3]. Mae hyn yn awgrymu bod patrymau lluosog a chymhleth o ASAP fel y gall strategaethau ailraglennu sy'n dibynnu ar IL-6 hybu effeithlonrwydd dorri'r cylch dieflig DR camweithrediad mitocondriaidd (MiD)-ROS-ddibynnol trwy fodiwleiddio cymhareb NAD plus /NADH (o bosibl ochr yn ochr â'r ymateb pyruvate) tra'n ymateb i hyrwyddo'r micro-amgylchedd heneiddedd. Mae'n awgrymu bod ymddangosiad a dyfalbarhad micro-amgylcheddau adnewyddu yn y gwaed [30] (ee, micro-amgylchedd adnewyddu endocrin), yn ogystal â micro-amgylcheddau adfywio imiwnedd, yn hanfodol oherwydd eu natur systemig (sy'n effeithio ar bron pob cell) ac ehangder eu heffeithiau. (cymryd rhan ym mron pob llwybr sy'n ymwneud ag adnewyddu).
Mae amlygiad tymor byr i Oct4, Sox2, Klf4, a c-Myc (OSKM) (a elwir hefyd yn "ffactorau Yamanaka") yn gwrthdroi ffenoteip heneiddio celloedd [31], gan ddangos bod heneiddedd yn gildroadwy [32]. Mae hyn yn golygu bod adnewyddu celloedd senescent yn strategaeth newydd ar gyfer amharu ar y cylch dieflig o heneiddio trwy greu cartrefostasis adfywio deinamig mewn llwybrau lluosog gyda'i gilydd. Fodd bynnag, mae'n bwysig nodi y gall terfynu ailraglennu'n gynnar arwain at fethiant i adnewyddu MSCs[3]. Felly, mae ailraglennu rhannol (a ddiffinnir fel ysgogi mynegiant ffactorau Yamanaka i wrthdroi ffenoteip heneiddio celloedd ond heb fod bôn-gelloedd lluosog a achosir gan iPSCs yn ffurfio) yn ymyrraeth gwrth-heneiddio bosibl [31] (Ffigur 1).
3. Strategaethau ar gyfer Gwrthdroi Senescence a'r Mecanweithiau Sylfaenol Posibl
3.1.Therapïau Seiliedig ar Ailraglennu i Wrthdroi Syndod
Mae ailraglennu rhannol ar yr un pryd yn ymestyn telomeres, yn atal p53, ac yn adfer swyddogaeth mitocondriaidd [31]. Yn ddiddorol, dangosodd gorfynegiant trawsgrifiad gwrthdro telomerase mewn llygod trawsenynnol (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert llygod) ymwrthedd tiwmor gwell a chanfuwyd ei fod yn atal dirywiad cysylltiedig â heneiddio (atroffi yn bennaf) a phrosesau llidiol, lefelau gwaed uwch o IGF1, ac a gostyngiad mewn ffocws y-H2AX. Mae goddefgarwch cynyddol glwcos a chydsymud niwrogyhyrol yn achosi oes gyfartalog hirach [40]. Mae'r llwybr telomere-p53-PGC a'i rwydwaith genynnau i lawr yr afon yn rheoleiddio cyflwr swyddogaethol organau lluosog a heneiddio: mae lefelau uwch o p53(Trp53) yn arwain at ataliad o beroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-l alpha (PGC) -1o)Mae dileu llinell germ t53 yn adfer mynegiant rhwydwaith PGC yn llawn; PGC{18}}mae mynegiant yn adfer resbiradaeth mitocondriaidd, gweithrediad cardiaidd, ac allosteric glwcos [41]. Ar ben hynny, mae lleihau coactivator derbynnydd-gama a weithredir gan amlhau peroxisome-1beta (PGC-1b) yn gwanhau ffenoteipiau sy'n gysylltiedig â heneiddedd cellog [4]. Mae hyn yn awgrymu y gall mynegiant cylchol tymor byr o OSKM adfywio epigenome celloedd senescent in vivo, lleihau p16lnk4a a SASP, ac effeithio ar amrywiol lwybrau rheoleiddio sy'n gysylltiedig â heneiddedd (megis camweithrediad mitocondria, difrod DNA, plygu protein â nam, byrhau telomere, a llid [31]), a thrwy hynny yn cael effaith gwrth-heneiddio synergaidd.
Ffigur 1. Datblygiadau pwysig mewn adnewyddu trwy ailraglennu rhannol. Manukyan et al: Adferodd naw diwrnod o fynegiant OSKML y lefel protein heterochromatin 1 (HP1 ) mewn ffibroblastau dynol senescent [32]. Ocampo et al: Roedd mynegiant OSKM tymor byr yn lleddfu ffenoteipiau heneiddio ac yn cynyddu hyd oes y llygod progeria (llygod LAKI4F)[31]. 34]. Horvath et al: Datblygodd Steve Horvath “cloc epigenetig” yn seiliedig ar fethyliad DNA i amcangyfrif maint oedran (cloc Horvath)[35]. Sarkar et al.: Adferodd mynegiant OSKMNL tymor byr yr oedran epigenetig (cloc Horvath) o ffibroblastau dynol oed a chelloedd endothelaidd trwy drawsnewidiad mRNA [36]. Lu Y et al.: Ailosododd triniaeth OSK yr oedran epigenetig (cloc Horvath) ac adfer golwg llygod trwy'r fector firws sy'n gysylltiedig ag adeno (AAV)[37]. Gill et al: Roedd ailraglennu dros dro (OSKM) yn adfywio celloedd dynol aeddfed [38]. Alle et al: Cynyddodd triniaeth OSKM hyd oes a gwellodd ffenoteipiau cynamserol yn y llygod progeria [39].
Oherwydd cymeriad "asyncronig" heneiddio, mae ailraglennu celloedd senescent yn cael effaith ffafriol ar y meinweoedd sy'n cael eu dylanwadu gyntaf gan heneiddio (ee, meinwe adipose, y system imiwnedd, a ffibroblastau [1,2]). Rydym, felly, yn dechrau ein trafodaeth gyda meinwe adipose (Ffigur 2). Mae heneiddio yn aml yn cyd-fynd â dirywiad mewn adipocytes isgroenol a nodir gan ddisbyddiad celloedd rhagflaenol adipose [42], sydd yn ei dro yn achosi newid yn nosbarthiad meinwe braster - hy, mwy o fraster gwyn visceral a llai o fraster brown [43,44] hefyd fel dyddodion braster ectopig [45]. Mae'r trawsnewid hwn yn arwain at gylch dieflig o gynhyrchu micro-amgylchedd sy'n heneiddio trwy anghydbwysedd yn y cyflwr llidiol a'r cyflwr metabolaidd cellog sy'n gysylltiedig â heneiddio ac, o ganlyniad, tarfu ar homeostasis cellog (proteostasis) [46].
Mae teimlad celloedd rhagflaenol adipose (a achosir gan leihad sirtuin 1) yn arwain at grynhoad o adipocytes senescent [43], sy'n secretu ffactorau pro-llidiol sy'n ffurfio rhan gyntaf y micro-amgylchedd senescent ac yn achosi ymdreiddiad llidiol cronig o feinwe adipose [47]. Wrth i heneiddio ailddosbarthu braster (cynnydd mewn braster visceral), mae meinwe adipose senescent yn cario'r cyflwr llidiol cronig sy'n gysylltiedig â heneiddedd (Mcp-1 a l-6) ledled y corff ac yn cronni'n raddol.
Mae mwy o feinwe adipose gwyn yn achosi gostyngiad mewn lefelau glutamine mewn meinwe adipose, gan arwain at fwy o glycolysis macrophage mewn meinwe adipose, mwy o drawsgrifiad pro-llidiol, a secretion llawer iawn o SASP i'r microcirculation ymylol, gan gynhyrchu ail ran o'r micro-amgylchedd synhwyro [ 48].
Mae macroffagau M1 mewn meinwe adipose gwyn senescent yn bwyta llawer iawn o NAD plws [11,12], ac mae adipocytes yn secretu llai o en amp oherwydd heneiddedd [49,50], gan arwain at anghydbwysedd systemig NAD plus / NADH (is), sy'n cyflymu henebrwydd sy'n gysylltiedig â chamweithrediad mitocondriaidd mewn celloedd ledled y corff [3], gan arwain at anghydbwysedd mewn statws metabolaidd ynni (cynnydd glycolysis) a chreu trydydd rhan y micro-amgylchedd senescent.
Mae anhwylderau metabolaidd mitocondriaidd yn achosi gwell llwybrau glycolytig ac anhwylderau rhydocs cellog, gan arwain at anhwylderau rhydocs systemig [3,4]. Mae ffibroblastau systemig o dan ddylanwad y tair rhan gyntaf o heneiddedd a'u heneiddedd eu hunain, yn lleihau secretion GST, gan waethygu perocsidiad systemig a chreu pedwerydd rhan y micro-amgylchedd heneiddedd [51].
Mae'r anhwylder rhydocs yn effeithio'n gryf ar sefydlogrwydd genomig [5], gan gynhyrchu llawer o broteinau wedi'u camgyflunio, sy'n ffurfio agregau sy'n cael eu diarddel o'r celloedd ac adipocytes, sydd hefyd yn rhyddhau mitocondria oed, gan ffurfio pumed rhan y micro-amgylchedd senescent [52-54].
llwybrau trwy orfynegiant o Sirt1 [43,55]) gan orfynegiant o OSKM a achosir gan doxycycline. Gall gwrthdroi henebrwydd trwy ailraglennu wella dangosyddion heneiddedd yn gynhwysfawr (gostyngiad mewn t16, t21, heneiddedd-gysylltiedig -galactosidase, ac ati) a gall, ar yr un pryd, leddfu ffenoteipiau ysgrifenyddol sy'n gysylltiedig â heneiddedd (lleihau Mcp-1 a Il-6, MMP13) a hyd yn oed gwella statws methylation histone (gostyngiad yn H3K9me3, H4K20me3)[31]. Gydag adnewyddiad meinwe adipose (estyniad telomere, ailfodelu adnewyddiad ffenoteipig, a hyrwyddo atgyweirio difrod genynnau), caiff y broses o ddadreoleiddio adipocyte glutaminase 1 [56] ei wrthdroi ac felly mae'r meinwe'n cael ei hachub o'r cyflwr disbyddedig glutamine a achosir gan heneiddio. Bydd lefelau uwch o glutamine yn gwella'r cyflwr llidiol cronig sy'n gysylltiedig â heneiddio ar raddfa systemig trwy leihau trawsgrifio genynnau pro-llidiol mewn macrophages mewn meinwe adipose [48]. Mae hyn yn golygu bod cynhyrchu ffenoteipiau cyfrinachol sy'n gysylltiedig â heneiddedd yn cael ei leihau, a thrwy hynny ffafrio cynnal cyflwr ieuenctid yn y ffibroblastau cyfagos, adipocytes, a nhw eu hunain. Mae'r ailraglennu hefyd yn hyrwyddo cynhyrchu en amp secretory mewn fesiglau allgellog. Trwy newid cynnwys NAD ynghyd â chynnwys celloedd i reoleiddio eu cyflwr metabolig mitocondriaidd a homeostasis rhydocs, mae en amp yn hyrwyddo adnewyddiad celloedd amrywiol ledled y corff (yn gwella ffenoteipiau secretion pancreatig a hypothalamig, a thrwy hynny yn cynyddu effeithiau gwrth-heneiddio trwy hormonau)[49,57 ]. Mae adnewyddiad Macrophage nid yn unig yn gwella adfywiad y ffenoteip secretory systemig ond hefyd yn gwanhau diraddiad NADf trwy leihau mynegiant CD38 [11]. Gall hyn gael effaith gwrth-heneiddedd synergaidd ag en amp. Mae NAD plus a ffenoteip cyfrinachol wedi'i adnewyddu (o bosibl trwy ailraglennu metabolaidd neu adnewyddu celloedd trwy reoliad ERK-AMPK o P16 a P53) yn gwella gallu cyfrinachol GST ffibroblastau. Gwellodd cyflenwi GSTI i organau drwy'r corff drwy fesiglau allgellog homeostasis rhydocs cellog, gan arwain at effaith gwrth-heneiddio addawol (gwella statws rhydocs yr iau a heneiddio'r arennau)[51]. Gyda'i gilydd, mae ailraglennu lleol trwy gyfathrebu cellog systemig (en amp, YSAP, GST, ac ati) yn cynhyrchu effeithiau gwrth-heneiddio synergaidd (gwelliant mewn rhydocs ac anghydbwysedd metabolig a achosir gan heneiddedd mitocondriaidd ac ansefydlogrwydd protein a achosir gan heneiddedd ribosomaidd). Fodd bynnag, mae'n werth nodi bod angen astudiaethau pellach i benderfynu a all ailraglennu arwain at newidiadau digonol i'r ffenoteip gyfrinachedd ac a all cyfathrebu rhynggellog newid ffenoteip cyfrinachol celloedd cyfagos. (saeth ddu: ysgogol uniongyrchol, saeth gron: cylchred, saeth ddotiog: ysgogol petrus, saeth wedi pylu i lawr: gostyngiad, saeth pylu i fyny: cynnydd; mae'r llinellau doredig llwyd yn darlunio gwelliannau macro-lefel ar y chwith a gwelliannau micro-lefel ar y dde , y ddau wedi'u gwahanu gan linellau dotiog gwyrdd).
Mae camgymhariadau protein yn cyrraedd terfyn uchaf gollyngiad cellog ac yn parhau i gronni, gan niweidio mecanwaith atgyweirio genetig y gell, sydd yn ei dro yn tarfu ar yr holl swyddogaethau cellog i gyflwr o farwolaeth anadferadwy, gan ryddhau gwastraff ar ôl ei farwolaeth a thrwy hynny greu chweched rhan y microamgylchedd senescent . (Felly, efallai na fydd tynnu celloedd senescent yn syml yn osgoi'r broses rhyddhau signal heneiddedd yn ystod marwolaeth celloedd henebol).
3.2.Mecanweithiau Allweddol Posibl Cysylltiedig â Therapïau Seiliedig ar Ailraglennu
3.2.1. Atalyddion Kinase sy'n Ddibynnol ar Cyclin (t16INK4A)
Mae llinellau lluosog o dystiolaeth yn awgrymu bod p16INK4A yn cymryd rhan helaeth yn y broses heneiddio, a allai fod yn ganolfan reoleiddio amgen mewn strategaethau gwrth-heneiddio. Mae llygod â lefelau isel o bwynt gwirio cylchred celloedd mynegiant kinase BubR1 yn dioddef o gyflymiad wrth heneiddio yn ogystal â lefelau uchel o p16NK4A mewn meinweoedd â histopatholeg sy'n gysylltiedig ag oedran [58]. Achosodd treiglad wedi'i dargedu o p16INK4A oedi heneiddio yn y llygod BubR1. Aeth yr oedi hwn ymlaen ynghyd â lefelau is o gelloedd synhwyro. Mae hyn yn datgelu cysylltiad rhwng heneiddio biolegol a heneiddedd cellog [59]. Mewn llygod INK-ATTAC, lle mae celloedd senescent sy'n mynegi p16NKA yn cael eu lladd yn benodol, mae colli celloedd senescent yn cynyddu hyd oes a rhychwant iechyd [60]. Gwelwyd bod p16NK4A yn blocio swyddogaeth E2F ac felly'n atal gweithgaredd hyrwyddwr a-klotho i gyflymu heneb[61]. Mae'r p16INK4l yn atal anactifadu ffosfforyleiddiad retinoblastoma (Rb) trwy atal kinases sy'n ddibynnol ar D syclin. Yna mae Rb yn atal mynegiant ffactorau trawsgrifio E2F trwy recriwtio histone deacetylases i'w hyrwyddwr. Mae'r llwybr retinoblastoma wedi'i actifadu (Rb) ar yr un pryd yn hyrwyddo ffurfio ffocws heterochromatig sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SAHF), gan fireinio'r mecanwaith hyrwyddo heneiddio p16INK4a [62] yn yr un modd.
Mae'n ddadleuol a oes sgîl-effeithiau abladiad celloedd p16INK4a-positif. Gall tynnu celloedd positif p16NK4a arwain at sgîl-effaith ffibrosis yn yr afu a meinwe perifasgwlaidd, sydd yn ei dro yn lleihau disgwyliad oes [63]. Felly mae ailraglennu celloedd senescent yn rhannol yn un o'r atebion posibl i'r broblem hon.
Daw'r erthygl hon o Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells
