Gwella Brechu Therapiwtig yn Erbyn Hepatitis B - Mewnwelediadau O Fodelau Rhag-glinigol o Therapi Imiwn yn Erbyn Haint Feirws Hepatitis B Parhaus Rhan 2

Mae cyfuniad o ffactorau yn dylanwadu ar yr ymateb imiwn i haint gyda HBV, cynhyrchu celloedd effaith firws-benodol T, a dileu hepatocytes heintiedig HBV. Mae'n werth nodi bod clirio HBV mewn gwesteiwr naturiol, hy, tsimpansî, yn gofyn am sawl mis [61,62], sy'n wahanol i'r ymateb imiwn i firysau eraill fel ffliw sy'n targedu meinwe'r ysgyfaint lle gwelir ymatebion imiwn cyflym [63] .

Mae'r gofyniad hwn am gyfnod hir i glirio hepatocytes heintiedig o'r afu nid yn unig ar ôl HBV ond hefyd ar ôl haint HAV neu HCV yn pwyntio at rwystrau penodol y mae'n rhaid eu goresgyn gan ymateb imiwn y gwesteiwr, i osod imiwnedd firws-benodol a dileu firws. - hepatocytes heintiedig.

3. Strategaethau ar gyfer Brechu Therapiwtig yn erbyn Hepatitis B Cronig

Defnyddiwyd gwahanol ddulliau i sefydlu brechiad therapiwtig yn erbyn hepatitis B cronig. Roedd y rhain yn aml yn seiliedig ar fewnwelediadau newydd i imiwnopathogenesis haint HBV a thechnolegau newydd i wella cryfderau imiwnedd firws-benodol. Fodd bynnag, un o'r problemau mawr wrth ddatblygu therapïau imiwnedd yn erbyn hepatitis B cronig yw diffyg model anifeiliaid addas sy'n adlewyrchu'n ffyddlon holl nodweddion haint HBV mewn pobl [64]. Mae HBV dynol yn dangos cyfyngiadau llym ar rywogaethau. Dim ond tsimpansî sy'n agored i haint HBV, a gwnaed darganfyddiadau pwysig ar heintusrwydd HBV ac ymatebion imiwn gwrth-feirws yn y model hwn [4,62,65] cyn i'r ymchwil gael ei stopio am resymau moesegol.

Gall haint firws Hepatitis B arwain at ysgogiad cronig hirdymor i system imiwnedd y corff, a all arwain at anhwylderau imiwnedd a gwrthimiwnedd. Mae'r firws yn ailadrodd yn yr afu ac yn rhyddhau nifer fawr o ronynnau firws, sy'n actifadu celloedd imiwnedd fel celloedd T, macroffagau, a chelloedd dendritig, gan sbarduno ymateb llidiol. Ar yr un pryd, gall y firws hefyd atal gweithgaredd celloedd imiwnedd, gan wneud celloedd imiwnedd yn methu â chlirio'r firws yn effeithiol.

Wrth i'r amser haint ymestyn, mae system imiwnedd y corff yn colli ei allu i reoli firws hepatitis B yn raddol, gan arwain at nifer fawr o bathogenau yn lluosi yn y corff. Ar yr adeg hon, mae rhai annormaleddau imiwnedd yn ymddangos yn y corff, megis gostyngiad mewn lefelau gwrthgyrff a gostyngiad yn nifer y lymffocytau CD4 ynghyd â T. Bydd y rhain i gyd yn arwain at ddirywiad imiwnedd y corff, ac mae'n hawdd cael eich heintio â phathogenau eraill megis bacteria a firysau, a fydd yn cymhlethu'r afiechyd.

Felly, mae cynnal imiwnedd digonol a da yn un o'r ffyrdd pwysig o atal a rheoli haint firws hepatitis B. Gall cryfhau ymarfer corff, cynnal cyflwr meddwl da, datblygu arferion byw da, a sicrhau cwsg digonol i gyd wella imiwnedd y corff. Ar yr un pryd, gall brechu'r brechlyn hepatitis B yn amserol, gwella hylendid personol, ac osgoi cyswllt rhywiol diangen hefyd atal haint firws hepatitis B yn effeithiol. Felly, mae angen inni wella imiwnedd. Mae Cistanche yn cael yr effaith o wella imiwnedd yn sylweddol. Gall y polysacaridau mewn cig reoleiddio ymateb imiwn y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella effaith bactericidal celloedd imiwnedd.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Er bod modelau haint yn bodoli ar gyfer rhywogaethau unigol o anifeiliaid sydd â’u firysau hepatitis B penodol, megis, e.e. firws hepatitis B hwyaden a hwyaid (DHBV), a firws hepatitis B y gychod a’r hwyaden bren (WHBV), mae’r modelau hyn wedi’u cyfyngu gan wahaniaethau pwysig rhwng y firysau a HBV dynol, gydag antigen yn anghydnaws yn ogystal â gwahaniaethau amlwg mewn ymatebion imiwn a diffyg offer i astudio imiwnedd firws-benodol. Mae llygod, fel modelau anifeiliaid preclinical dewisol i astudio pathogenesis imiwnedd, hefyd yn cael eu cyflogi ar gyfer astudio pathogenesis HBV.

Fodd bynnag, i gyflwyno HBV i hepatocytes mewn rhywogaeth lle nad yw'r haint yn bosibl, mae strategaethau gwahanol wedi'u datblygu: yn gyntaf, trin genetig (llygod trawsgenig yn mynegi'r genom HBV); yn ail, chwistrelliad hydrodynamig o genomau HBV neu drydydd, cludwyr firaol ar gyfer cyflwyno genomau HBV i hepatocytes [66,67]. Felly, mae'r rhan fwyaf o'n gwybodaeth am yr imiwnopathogenesis mewn haint HBV parhaus a dulliau arbrofol sy'n targedu mecanweithiau imiwnedd penodol i reoli haint parhaus wedi'i gynhyrchu mewn modelau nad ydynt yn optimaidd o haint HBV.

Mae nifer o dreialon clinigol wedi'u cynnal mewn cleifion â hepatitis B cronig i archwilio pwysigrwydd cysyniadau penodol ar sut i ailosod imiwnedd amddiffynnol unwaith y bydd haint HBV parhaus wedi sefydlu [68-70]. Mewn brechlynnau proffylactig, mae pwyslais ar sefydlu imiwnedd yn erbyn antigenau arwyneb HBV i ysgogi niwtraleiddio gwrthgyrff gwrth-HB ac atal haint. Mae sefydlu celloedd CD8 T sy'n benodol i HBs sy'n targedu ac yn dileu HBsAg-mynegi hepatocytes heintiedig yn llai pwysig.

Mewn cyferbyniad, mewn brechu therapiwtig hefyd antigenau firaol eraill, yn arbennig, mae antigen craidd HB a'r polymeras firaol yn cael eu targedu i gynyddu ehangder ymateb celloedd T effaith firws-benodol ac mae ffocws ar sefydlu celloedd T cryf CD4 a CD8. ymatebion. Yn gyffredinol, roedd yr holl strategaethau ar gyfer datblygu brechiad therapiwtig yn erbyn hepatitis B cronig yn cynnwys lleihau atgynhyrchu firaol.

Yn y canlynol, byddwn yn adolygu'r gwahanol strategaethau a ddefnyddiwyd ar gyfer datblygu brechu therapiwtig ar gyfer hepatitis B cronig a'u canlyniad.

4. Cryfhau Imiwnogenigrwydd Brechu yn erbyn Hepatitis Cronig B

Mae'r syniad cysyniadol y tu ôl i'r strategaeth ar gyfer brechu therapiwtig yn gorwedd yn y rhagdybiaeth mai anwythiad diffygiol o imiwnedd celloedd B a T penodol i HBV sy'n gyfrifol am y diffyg clirio firws [69,71-73].

Mae nifer o ddulliau wedi'u cymryd i gynyddu imiwnogenigrwydd brechlynnau yn erbyn hepatitis B cronig, a thrwy hynny gynyddu imiwnedd firws-benodol cryf yn erbyn wyneb, niwcleocapsid, neu antigenau polymeras HBV a ddylai wedyn reoli haint HBV trwy sefydlu gwrthgyrff niwtraleiddio firws-benodol a dileu hepatocytes sydd wedi'u heintio â firws trwy gelloedd effaithydd T. Ymgymerwyd â'r ymdrechion cyntaf i sefydlu brechiad therapiwtig yn erbyn hepatitis B cronig mewn cleifion trwy gynyddu nifer y gweinyddiaethau brechlynnau, a ddatblygwyd yn wreiddiol i'w defnyddio fel brechlynnau proffylactig ac, felly, HBsAg wedi'u targedu.

Mae'r rhan fwyaf o frechlynnau'n cynnwys alum fel cymhorthydd, y dangoswyd ei fod yn cynnwys anwytho imiwnedd cynhenid ​​trwy lwybrau sydd heb eu diffinio'n ddigonol o hyd [74] ac yn achosi gogwydd Th2 cryf. Mewn ymgais i gynyddu imiwnogenigrwydd, chwistrellwyd brechlynnau proffylactig mewn gwahanol safleoedd ac yn arbennig yn fewndermol, oherwydd ystyrir bod gweithrediad intradermal lleol o ymatebion imiwn yn well [75]. Yn ogystal, ymchwiliwyd i frechlynnau wedi'u targedu gan gelloedd T neu gyfuniadau o HBsAg a HBcAg fel imiwnogenau am eu heffeithiolrwydd mewn brechu therapiwtig [76-78]. Fodd bynnag, methodd yr holl ddulliau hyn â chyflawni iachâd mewn cleifion â hepatitis B cronig [59,70,71].

Yr allwedd i lwyddiant brechlynnau ailgyfunol proffylactig yw defnyddio cymhorthion [74] sy'n sail ar gyfer darparu signal 3 i gelloedd cyflwyno antigen ac ysgogi llid lleol ac, felly, imiwnedd celloedd T cysefin iawn. Trwy hyn mae cyn-fyfyriwr, trwy ysgogi gogwydd Th2 cryf, yn atal anwytho ymatebion celloedd T yr effeithydd. Mae defnyddio cymhorthion eraill, ar y cyd ag antigenau HBV gronynnol, wedi dangos canlyniadau addawol o leiaf mewn modelau rhag-glinigol [79]. Darganfod ligandau ar gyfer moleciwlau synhwyraidd imiwn, megis ligandau ar gyfer TLR7, TLR8, TLR9, a chylchol-di-AMP fel ligand ar gyfer y llwybr cGAS/STING, yn ogystal â ligandau ar gyfer y derbynnydd cydnabod RNA cytosolig RIG-I neu Sbardunodd MDA-5, ddiddordeb sylweddol yn eu defnydd therapiwtig ar gyfer hepatitis B cronig.

Mae cymhorthion yn ysgogi llid ac, yn fwy penodol, aeddfediad swyddogaethol celloedd dendritig, a thrwy hynny gynyddu cryfder yr ymateb imiwn yn erbyn antigenau ailgyfunol. Er enghraifft, mynegir TLR9 ar gelloedd B a dendritig sy'n cyflwyno antigenau proffesiynol, ac felly gall ligandau TLR9 a ddefnyddir fel cynorthwyol gael effaith gadarnhaol ar yr imiwnogenigrwydd yn erbyn antigenau sydd wedi'u cynnwys mewn brechlyn [74,80]. Yn ddiweddar, daethpwyd â brechlyn proffylactig newydd yn erbyn hepatitis B i’r farchnad sy’n cynnwys ligand TLR fel cynorthwyydd sy’n dangos rhagoriaeth i frechlynnau seiliedig ar alum [81]. Bydd yn ddiddorol gweld a fydd yn dangos effeithiolrwydd mewn lleoliad therapiwtig yn erbyn hepatitis B cronig.

O ystyried bod y gwesteiwr sydd wedi'i heintio'n barhaus yn dod i gysylltiad ag antigenau HBV, yn enwedig lefelau uchel o HBsAg sy'n cylchredeg, ymresymwyd y gallai defnyddio cymhorthion fod yn ddigon i sbarduno imiwnedd HBV-benodol [74]. Ar hyd y llinell hon, gwerthuswyd cyflwyno TLRligands trwy'r geg, yr ystyriwyd ei fod yn arwain trwy ddraeniad gwythiennol porthol y perfedd i ddosbarthu TLR-ligands i'r afu, fel opsiwn triniaeth ar gyfer hepatitis B cronig [82,83]. Ar ben hynny, dangoswyd bod ligandau ar gyfer derbynyddion synhwyraidd imiwnedd cytosolig, megis ar gyfer yr helicase RIG-I, yn effeithiol wrth reoli haint HBV arbrofol [84-86]. Mewn treialon clinigol, ni chyflawnwyd rheolaeth ar HBV na gwellhad o hepatitis B cronig gan ddefnyddio gweithyddion TLR hyd yn hyn, sy'n nodi efallai na fydd cymhwyso gweithydd TLR yn arwain at sefydlu imiwnedd penodol i HBV, a gallai sbarduno imiwnedd cynhenid ​​​​a llid yn unig. peidio â bod yn ddigonol i oresgyn goddefgarwch imiwnedd a chyflawni rheolaeth ar hepatitis B cronig. Fodd bynnag, mae agonists derbynyddion patrwm-adnabod amgen sy'n sbarduno TLR8, Rig-I, neu STING yn cael eu gwerthuso ar hyn o bryd mewn treialon clinigol; bydd yn ddiddorol gweld y canlyniad.

Mae dewis yr imiwnogen mewn brechlyn hefyd yn hollbwysig. Er mai dim ond gwrthgyrff niwtraleiddio y mae angen i frechlynnau proffylactig eu canfod yn erbyn y proteinau amlen HBV, mae'n debygol y bydd angen i frechlynnau therapiwtig ysgogi ymateb celloedd T eang ac, felly, dylent gynnwys antigenau HBV eraill, megis craidd HBV a pholymeras [70]. Nododd ymagwedd ddiddorol y protein HBV X fel targed gwerthfawr ar gyfer brechiadau gan ddefnyddio model preclinical o haint HBV parhaus [87]. Mynegir y protein HBV X ar lefelau llawer is na phroteinau firaol eraill a gall ei helaethrwydd isel yn yr afu heintiedig ddarparu targed gwell ar gyfer brechu, gan fod lefelau mynegiant antigen uchel o firysau model yn aml yn gysylltiedig â datblygiad blinder celloedd T [88 ]. Fodd bynnag, efallai y bydd hepatocytes gyda'u mynegiant MHC-I lefel isel hefyd yn methu â chyflwyno unrhyw peptid o'r protein X bach hwn.

Dull arall o gynyddu imiwnogenigrwydd brechlynnau wrth osod hepatitis B cronig yw datblygu strategaethau brechu heterologaidd-hwb [70]. Mae'r cyfuniadau o frechlynnau sy'n seiliedig ar brotein cynorthwyol, brechiad DNA, ac imiwneiddiadau ar sail fector wedi'u profi mewn modelau rhag-glinigol amrywiol o heintiau HBV parhaus, ac maent wedi rhoi canlyniadau addawol [89-91]. Yn gysyniadol, mae datblygu brechlynnau gan ddefnyddio fectorau firaol i ddosbarthu antigenau HBV ac i gael imiwnedd gwrth-feirws cryf yn darparu dull diddorol o ddatblygu brechlyn therapiwtig. Mae fectorau firaol a ddefnyddir at y diben hwn yn cynnwys fectorau adenofirol (fectorau adenofirol nad ydynt yn ddynol yn bennaf ee, o tsimpansî), fectorau firws y dwymyn felen, a fectorau wedi'u seilio ar firws vaccinia wedi'u haddasu Ankara (MVA) [89,91,92].

Mae'r cyfuniad o gysefin protein ac yna hwb MVA y cyfeirir ato fel TherVacB wedi bod yn llwyddiannus iawn mewn gwahanol fodelau rhag-glinigol o haint HBV parhaus [59,91,93], gan ei wneud yn ymgeisydd rhagorol ar gyfer strategaeth frechu therapiwtig i wella HBV. . Mantais allweddol brechu hwb cysefin heterologaidd yw anwytho ymatebion celloedd T CD8 a CD4 T. Gan fod celloedd T CD4 yn allweddol wrth oresgyn haint cronig arbrofol a'u bod yn gysylltiedig â chlirio hepatitis B cronig mewn cleifion [18,94], gall sefydlu cydredol imiwnedd celloedd CD8 a CD4 T gwrth-feirysol fod yn hanfodol ar gyfer effeithiolrwydd brechlyn. Mae gwahanol gyfuniadau o frechiadau cysefin a brechiadau hwb yn cael eu profi ar hyn o bryd mewn treialon clinigol i weld a ydynt yn effeithiol o ran goresgyn goddefgarwch imiwnedd penodol i HBV a rheoli hepatitis B cronig (Tabl 1).

Efallai mai'r ffordd orau o fynd i'r afael â'r angen i sefydlu imiwnedd cryf HBV-benodol i oresgyn goddefgarwch HBV-benodol wrth osod hepatitis B cronig [2,95] yw trwy strategaethau brechu heterologaidd. Mae strategaethau brechu hwb-prif heterologaidd o'r fath wedi bod yn fuddiol ar gyfer cynyddu imiwnedd mewn heintiau firaol eraill, fel SARS-CoV-2 [96,97]. Bydd y treialon clinigol parhaus yn rhoi gwybodaeth bwysig i ni am gryfder brechiad therapiwtig hwb-prif heterologaidd mewn cleifion â hepatitis B cronig.

5. Cefnogaeth Leol ar gyfer Imiwnedd Cell T yn yr Afu i Gynyddu Effeithlonrwydd Brechu Therapiwtig

Mae gan yr afu swyddogaethau unigryw fel organ tolerogenig [2,29,71,98] a gall gyfyngu ar swyddogaeth effeithydd celloedd T a gynhyrchir gan frechiad therapiwtig, unwaith y byddant yn adnabod eu antigen yn yr afu. Efallai na fydd yn bosibl mynd i’r afael â bygythiad o’r fath o leihau effeithlonrwydd brechu therapiwtig trwy gynyddu imiwnogenigrwydd brechu therapiwtig ond efallai y bydd angen mesurau ychwanegol i alluogi celloedd effeithydd T yn lleol yn yr afu i reoli atgynhyrchu firaol ac i ddileu celloedd sydd wedi’u heintio â firws. Mae tri dull gwahanol wedi dod i'r amlwg dros yr ychydig flynyddoedd diwethaf sydd â'r potensial i gynyddu effeithiolrwydd brechu therapiwtig.

Gall cyfuniad o frechu therapiwtig ag atal signalau derbynnydd cyd-ataliol mewn celloedd T fod yn opsiwn i gynyddu effeithiolrwydd brechu. Dangoswyd bod mynegiant PD1 yn cynyddu mewn celloedd T firws-benodol yn ystod heintiad parhaus â gwahanol firysau a dangoswyd bod rhwystr PD-1 yn cynyddu swyddogaeth effeithydd celloedd T penodol i HBV gan gleifion â hepatitis B cronig neu mewn modelau rhag-glinigol [99–103]. Fodd bynnag, ni ddatgelodd triniaeth gwrth-PD-1 cleifion â hepatitis B cronig a charsinoma hepatogellog effaith ataliad pwynt gwirio ar adfer imiwnedd penodol i HBV a gostyngiad dilynol mewn atgynhyrchu firaol [104]. Er gwaethaf y diffyg effaith adfer imiwnedd o therapi gwrth-PD-1, gall y cyfuniad o frechu therapiwtig ag ataliad pwynt gwirio fod yn fuddiol i oresgyn micro-amgylchedd tolerogenig lleol yr afu, lle mae lefelau mynegiant uchel o PD-L1 yn arsylwyd [33,105]. Ar hyn o bryd, mae un treial clinigol yn archwilio potensial gwrthgorff gwrth-PD{-1 yng nghyd-destun brechu therapiwtig mewn cleifion hepatitis B cronig (Tabl 1).

Mae mynegiant antigen lefel uchel wedi'i nodi fel ffactor allweddol wrth leihau effeithiolrwydd ymatebion celloedd-T yr effeithydd [88,106] ac fe'i hamheuir ei fod yn chwarae rhan mewn gwanhau imiwnedd HBV-benodol yn ystod heintiad cronig [95,106,107]. Yn ddiweddar, rydym wedi dangos bod lleihau atgynhyrchu HBV a mynegiant genynnau trwy ddull siRNA neu shRNA cyn brechu therapiwtig mewn dau fodel gwahanol o haint HBV parhaus mewn llygod wedi cynyddu effeithiolrwydd brechu therapiwtig, i ddileu hepatocytes sy'n mynegi HBV a sicrhau rheolaeth ar haint parhaus [59]. Mae'n werth nodi, nid oedd y broses o sefydlu gwrthgyrff niwtraleiddio sy'n lleihau lefelau HBsAg sy'n cylchredeg na dymchweliad mynegiant genynnau HBV wedi'i gyfryngu gan siRNA/shRNA yn unig yn gallu adfer imiwnedd penodol i HBV [59]. Mae hyn yn cryfhau'r syniad bod ataliad lleol o swyddogaeth effeithydd celloedd T yn yr afu yn ychwanegu rhwystr ar wahân i gelloedd T a gynhyrchir gan frechu therapiwtig i sicrhau rheolaeth dros yr haint parhaus.

Er bod yr afu yn hysbys am ei swyddogaeth tolerogenig a gall gwtogi ar swyddogaethau effeithydd celloedd T, gellir adeiladu imiwnedd cryf yn yr afu yn erbyn pathogenau, sy'n ymddangos yn gysylltiedig yn gryf â chyfansoddiad celloedd myeloid yn yr afu [108]. Yn benodol, mae disodli macrophages afu tolerogenig (celloedd Kupffer), trwy monocytes proinflammatory, yn cydberthyn ag ymsefydlu imiwnedd yn yr afu [109]. Yn ddiweddar, nodwyd poblogaeth benodol o gelloedd Kupffer sy'n gallu traws-gyflwyno antigenau sy'n deillio o hepatocyte i gelloedd CD8 T ar ôl eu hysgogi gan IL-2 a, thrwy hynny, cynyddu imiwnedd HBV-benodol yn erbyn hepatocytes heintiedig [110].

Yn bwysig, mae cronni monocytau llidiol yn yr afu o ganlyniad i lid a achosir gan TLR yn arwain at ehangiad enfawr o gelloedd T yn yr afu o fewn cilfachau anatomig pwrpasol o'r enw iMATEs (agregau celloedd myeloid intraepatic sy'n gysylltiedig ag ehangu celloedd T) [111]. Mae gan y celloedd T sy'n ehangu o fewn iMATEs botensial effeithydd cryf ac maent yn gallu dileu hepatocytes sydd wedi'u heintio â firws yn gyflym [111]. Mae cynnydd o'r fath a achosir gan TLR a gell-gyfryngol myeloid yn niferoedd celloedd T yr effeithydd yn yr afu hefyd yn sbarduno dileu hepatocytes sy'n mynegi trawsgenau ac yn sefydlu ymatebion cof [112]. Yn ddiweddar, rydym wedi cyfuno brechu therapiwtig ac iMATEinduction mewn model o haint HBV parhaus mewn llygod.

Mae'r cyfuniad o frechiad hwb cysefin heterologaidd (brechiad antigen primer HBV wedi'i ddilyn gan frechiad hwb MVA-HBV) gydag anwythiad iMATE yn arwain at niferoedd cynyddol o gelloedd effaith HBV-benodol T yn yr afu [113]. Ar ben hynny, mae hefyd yn gwella effeithiolrwydd brechu therapiwtig i ddileu hepatocytes sy'n mynegi HBV o'r afu a chlirio haint parhaus [113]. Mae hyn yn dangos gweithgaredd synergaidd o frechu therapiwtig ac yna ymhelaethiad lleol o imiwnedd celloedd T yn yr afu (gweler Ffigur 2).

Mae niferoedd uchel o hepatocytes sy'n mynegi HBV yn cyfyngu ar effeithiolrwydd y brechiad therapiwtig hwb-prif heterologaidd [91]. Mae gallu'r cyfuniad o frechu therapiwtig ag ehangiad celloedd T a achosir gan iMATE yn yr afu i reoli haint, lefelau uwch o haint HBV na'r hyn a reolir gan frechu therapiwtig yn unig, yn cryfhau ymhellach y syniad bod brechu therapiwtig i gynhyrchu niferoedd uchel o effeithiau firws-benodol T. celloedd, yn ôl pob tebyg mewn meinweoedd lymffoid eilaidd ac ehangu lleol o gelloedd T yn yr afu, yn ddau fecanwaith ar wahân sy'n synergeiddio i gynyddu effeithiolrwydd brechu therapiwtig yn erbyn hepatocytes heintio â firws yn yr afu.

I grynhoi, mae strategaethau brechu hwb heterologaidd yn defnyddio egwyddorion synergyddol i gynyddu effeithiolrwydd brechiadau yn erbyn heintiau firaol cronig. Efallai y bydd cyfleoedd ar gyfer cynnydd pellach yn effeithiolrwydd brechlynnau yn y cyfuniad o ymhelaethu lleol ar ymatebion imiwn a achosir gan frechlyn, megis yr hwb uchod i imiwnedd celloedd T a achosir gan frechlyn trwy gynyddu cryfder imiwnedd celloedd T yn lleol yn yr afu. At hynny, gallai gwella strategaethau targedu a chyflawni hepatig ar gyfer moleciwlau sy'n hybu imiwnedd celloedd T yn yr afu ddarparu buddion pellach ar gyfer goresgyn goddefgarwch imiwnedd yn ystod llid cronig.

Cyfraniadau Awdur:

Cysyniadoli, PAK, ac UP; ysgrifennu — paratoi drafft gwreiddiol, PAK; ysgrifennu — adolygu a golygu, L.-RH, AK, DW, ac UP Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn cyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu:

Ariannwyd yr ymchwil hwn gan Sefydliad Ymchwil yr Almaen (DFG), rhif grant 272983813-TRR179.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Argaeledd Data:

Ddim yn berthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau:

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC epidemioleg firws Hepatitis B. Harb Oer y Gwanwyn. Safbwynt. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U. ; Maini, MK; Knolle, PA Byw yn yr afu: Heintiau hepatig. Nat. Parch Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Rheoleiddio imiwnedd hepatig a'i ymwneud â haint hepatitis firaol. Gastroenteroleg 2014, 146, 1193–1207. [CrossRef]

4. Thimme, R. ; Wieland, A.S.; Steiger, C. ; Ghrayeb, J. ; Reimann, KA; Purcell, RH; Chisari, FV CD8( plws ) Mae celloedd T yn cyfryngu clirio firaol a pathogenesis afiechyd yn ystod haint firws hepatitis B acíwt. J. Firol. 2003, 77, 68–76. [CrossRef]

5. Liu, J. ; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Ti, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Grŵp, R.-HS Mynychder a phenderfynyddion seroclearance antigen wyneb hepatitis B digymell: Astudiaeth ddilynol yn y gymuned. Gastroenteroleg 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Cronfa dyfalbarhad firaol a rhwystr allweddol ar gyfer iachâd hepatitis B. cronig Perfedd 2015, 64, 1972-1984. [CrossRef]

7. Wei, L. ; Ploss, A. Mecanwaith Ffurfiant Feirws Hepatitis B cccDNA. Firysau 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Negro, F.; Agemo, A.; Berenguer, M.A.; Dalgard, O. ; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. Argymhellion EASL ar drin hepatitis C: Diweddariad terfynol y gyfres. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Reis, CM Datrys dyblygu firws hepatitis C o genom i swyddogaeth. Natur 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J. ; Xia, Y. ; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X. ; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Diraddio penodol a heb fod yn hepatotocsig o firws hepatitis B niwclear cccDNA. Gwyddoniaeth 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L. ; Dandri, M. Rôl cccDNA mewn Cynnal a Chadw HBV. Firysau 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J. ; Protzer, U. Ymosod ar firws hepatitis B cccDNA-Y greal sanctaidd i iachâd hepatitis B. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Tuag at gyfnod newydd o therapiwteg firws hepatitis B: Mynd ar drywydd iachâd swyddogaethol. Byd J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B. ; Zoulim, F. A allwn wella firws hepatitis B gyda chyffuriau gwrthfeirysol newydd sy'n gweithredu'n uniongyrchol? Afu Int. 2020, 40 (Suppl. 1), 27–34. [CrossRef]

15. Naggie, S. ; Lok, UG Therapiwteg Newydd ar gyfer Hepatitis B: Y Ffordd i Wella. Annu. Medd y Parch. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Trefol, S. ; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. firws Hepatitis D yn 2021: Firoleg, imiwnoleg a dulliau trin newydd ar gyfer clefyd anodd ei drin. perfedd 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Rehermann, B. ; Nascimbeni, M. Imiwnoleg firws hepatitis B a haint firws hepatitis C. Nat. Parch Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Wang, H. ; Luo, H.; Wan, X. ; Fu, X. ; Mao, Q. ; Xiang, X. ; Zhou, Y.; Efe, W. ; Zhang, J.; Guo, Y.; et al. Mae proffil TNF-alpha/IFN-gamma o gelloedd CD4 T penodol i HBV yn gysylltiedig â niwed i'r afu a chlirio firaol mewn haint HBV cronig. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, U.S.; McCarthy, NE CD4 T celloedd mewn firws hepatitis B: "Nid oes rhaid i chi fod yn sytotocsig i weithio yma a helpu". J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Pathogenesis hepatitis firaol cronig: Rolau gwahaniaethol celloedd T a chelloedd NK. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com