Inflammasomau mewn Dilyniant Canser Ac Imiwnedd Gwrth-tiwmor

Mae'r inflammasomes yn rheolyddion hanfodol imiwnedd cynhenid, llid, a marwolaeth celloedd ac maent wedi dod i'r amlwg fel rheolyddion pwysig ar gyfer datblygu a rheoli canser. Mae inflammasomes yn cael eu cydosod gan dderbynyddion adnabod patrwm (PRR) yn dilyn synhwyro patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â microbau neu beryglon (MAMPs / DAMPs) ac yn achosi llid trwy oligomerization ac actifadu caspasau llidiol. Mae'r proteasau cysteinyl-aspartate hyn yn hollti'r cytocinau proinflammatory IL-1 ac IL{-18 i'w ffurf aeddfed fiolegol weithredol. Mae rolau'r inflammasomes a'r cytocinau pro-llidiol cysylltiedig yn amrywio'n fawr yn dibynnu ar y math o ganser. Yma rydym yn trafod astudiaethau diweddar sy'n tynnu sylw at rolau cyferbyniol y llwybr llidus o ran ffrwyno yn erbyn hyrwyddo tiwmorigenesis. Ar y naill law, mae'r inflammasomes yn cymryd rhan mewn ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor, ond dangoswyd eu bod hefyd yn cyfrannu at imiwnedd neu'n hyrwyddo goroesiad celloedd tiwmor, amlhau a metastasis yn uniongyrchol. Felly mae dealltwriaeth well o swyddogaethau llidus mewn gwahanol ganserau yn hanfodol ar gyfer dylunio imiwnotherapïau canser newydd.

Manteision cistanche tubulosa-Antitumor

Geiriau allweddol: Inflammasome, caspase, pyroptosis, tiwmor, imiwnotherapi, macroffagau, gwrthimiwnedd, metastasis

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

RHAGARWEINIAD

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Mae 29 imiwnotherapïau wedi'u cymeradwyo ar hyn o bryd. Fodd bynnag, er gwaethaf y cynnydd trawiadol hwn, mae'r realiti clinigol yn datgelu sawl her nas diwallwyd: 1) mae cyfrannau cymharol isel o gleifion yn arddangos ymatebion gwrthrychol i'r therapïau hyn fel triniaeth annibynnol ac mae is-set o gleifion yn datblygu afiechyd hyper-gynyddol, 2) mae effeithiolrwydd imiwnotherapi yn aml yn digwydd. sy'n gysylltiedig â gwenwyndra llidiol sy'n gofyn am reolaeth glinigol neu atal triniaeth, 3) is-set o gleifion sy'n ymateb sy'n derbyn ailwaelu imiwnotherapi a datblygu clefyd ymosodol; 4) mae effeithiolrwydd therapïau canser, gan gynnwys cemotherapies, ICI, therapi celloedd T mabwysiadol ac imiwnotherapïau eraill yn gofyn am signalau o'r microbiota; 5) Mae metaboleddau systemig a cellog yn effeithio ar ganser ac imiwnedd gwrth-tiwmor; a 6) mae ymatebion imiwn yn hyrwyddo detholiad clonal, trawsnewid micro-amgylchedd tiwmor (TME) a ​​sefydlu cilfach premetastatig. Mae ymateb heterogenaidd cleifion yn adlewyrchu bylchau mewn gwybodaeth, yn enwedig yn y ddealltwriaeth o macro-amgylcheddau a micro-amgylcheddau tiwmor sy'n benodol i'r organ a'r rhyngweithio rhwng systemau, sef y systemau imiwnedd, metabolaidd a microbaidd wrth reoli canser. Y system imiwnedd gynhenid ​​yw ein llinell amddiffyn gyntaf, gan ei bod yn synhwyro signalau 'perygl' yn gyflym (Matzinger, 2002) trwy dderbynyddion adnabod patrwm (PRR), ee derbynyddion tebyg i dollau (TLRs) a derbynyddion tebyg i Nod (NLRs) gan gynnwys inflammasome derbynyddion, ac yn darparu effeithiau cynorthwyol i ymgysylltu'n llawn ag imiwnedd addasol. O ran imiwnedd gwrth-tiwmor, mae ligandau PRR yn cael eu hystyried fel llwybr addawol mewn imiwnotherapi canser. Er enghraifft, mae tri agonydd TLR, sef Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monophosphoryl lipid A (MPL), ac imiquimod wedi'u cymeradwyo i'w defnyddio mewn cleifion canser, ac mae ligandau PRR ychwanegol, mimetigau asid niwclëig yn bennaf, mewn treial clinigol ar hyn o bryd. Mae'r inflammasomes yn effeithwyr canolog imiwnedd cynhenid ​​a dangoswyd eu bod yn cyflawni rolau pwysig, er yn gyferbyniol, mewn tumorigenesis, imiwnedd gwrth-tiwmor, ac ymateb i therapïau canser. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod gwaith diweddar yn archwilio swyddogaethau llidus mewn canser a'r potensial o ddatblygu imiwnotherapïau sy'n seiliedig ar inflammasome.

FFIGUR 1|Mecanweithiau amrywiol o actifadu llidus. Mae actifadu'r inflammasome gan y llwybr canonaidd yn dibynnu ar ddau signal, y cyntaf neu'r signal preimio sy'n caniatáu trawsgrifio cydrannau inflamasome, a'r ail signal neu'r signal actifadu sy'n sbarduno cydosod y cymhleth. Mae'r derbynyddion sgaffaldiau inflammasome yn perthyn i wahanol deuluoedd (NLR, ALR, a PYRIN), pob un yn cydnabod gwahanol MAMPs neu DAMPs. Mae Caspase-1 yn ganolog i gataleiddio ffwythiannau llidus, gan hollti cytocinau pro-lidiol i'w ffurf bioactif, a gastrin D (GSDMD) i barth ffurfio mandwll N-terminal sy'n achosi pyroptosis. Mae'r llwybr nad yw'n ganonaidd yn cael ei gyfryngu trwy rwymo LPS neu ffosffolipidau yn uniongyrchol i caspase-4/-5 mewn bodau dynol neu -11 mewn llygod.

CRYNODEB O'R INFLAMAMAU: STRWYTHUR A GWEITHREDU

Cafodd y term inflammasome ei alwyd yn 2002 gan Dr. Jürg Tschopp, a ddisgrifiodd gyntaf y NLRP1 (derbynnydd tebyg i nod gyda pharth pyrin) inflammasome fel cymhleth aml-protein mewngellol, yn cynnwys y synhwyrydd NLRP1 (Derbynnydd Nodlike gyda pharth pyrin), y addasydd ASC (protein tebyg i brycheuyn cysylltiedig ag Apoptosis sy'n cynnwys CARD) a chaspasau llidiol-1 a -5 (Martinon et al., 2002). Ers hynny, mae mwy na deuddeg o inflammasomau gwahanol wedi'u nodweddu, sef NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8, a PYRIN. Mae'r rhan fwyaf o synwyryddion llidus yn perthyn i'r teulu derbynnydd tebyg i Nod (NLR), sy'n cynnwys 22 aelod mewn bodau dynol a 34 mewn llygod (Ariffin a Sweet, 2013), i gyd yn llochesu parth canolog sy'n rhwymo niwcleotid ac oligomerization (NOD) a C. -terminal ailadrodd llawn leucine (LRR). Mae aelodau teulu NLR yn cael eu dosbarthu ymhellach i bedwar is-deulu yn ôl natur eu parth N-terminal, parth activation (NLRA), atalydd bacwlovirws o apoptosis protein (IAP) ailadrodd (BIR) parth (NLRB), ac actifadu caspase a recriwtio. parth parth (CARD) (NLRC) neu barth pyrin (NLRP). Ac eithrio NLRA, adroddwyd bod aelodau o is-deuluoedd eraill yr NLR yn cydosod inflammasomes (Ffigur 1). Er bod y ligandau microbaidd neu letyol tybiedig wedi'u nodi ar gyfer rhai inflammasomes, maent yn parhau i fod yn anodd dod o hyd i'r gweddill. Mae enghreifftiau o ligandau llidus hysbys yn cynnwys DNA llinyn dwbl gwesteiwr cytoplasmig neu bathogen (bacteriol neu firaol) sy'n actifadu Absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), DNA firaol niwclear sy'n sbarduno'r ffactor inductible IFN-derbynyddion AIM (ALRs) IFI204 mewn llygod ac IFI16 mewn bodau dynol (Kerur et al., 2011), a phroteinau bacteriol mewngellol, sef fflangell a chydrannau o y system secretion bacteriol math III fel proteinau nodwydd a gwialen fewnol, sy'n ymgysylltu â inflammasomes NAIP/NLRC4 (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes; Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). Ar y llaw arall, mae ligandau inflammasomes NLRP yn parhau i fod yn anodd dod o hyd iddynt. Er enghraifft, mae NLRP1 yn cael ei actifadu yn dilyn ei "ddiraddiad swyddogaethol" dibynnol ar broteosome sy'n rhyddhau ei CERDYN C-terminal i ryngweithio â caspase-1 a ffurfio inflammasome. Mae diraddiad swyddogaethol o'r fath yn cael ei achosi gan effeithyddion pathogen fel ffactor angheuol Bacillus anthracis (LF) (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), cydran proteas tocsin marwol, neu Shigella flexneri E3 ubiquitin ligase IpaH7.8 (Sandstrom et al., 2019), ac felly'n cyfeirio at NLRP1 fel synhwyrydd o'i sefydlogrwydd ei hun mewn ymateb i weithgaredd pathogenau. Mae disbyddiad ATP a achosir gan haint â Toxoplasma gondii neu Listeria monocytogenes hefyd yn actifadu'r inflammasome NLRP1 (Liao a Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Yn fwy diweddar, mae Bauernfried et al. dangosodd ysgogydd arall eto o NLRP1 dynol ond nid llygoden, sef dsRNA firaol, ligand bonafide sy'n clymu i'r ailddarllediadau llawn leucine (LRR) o NLRP1 (Bauernfried et al., 2021).

Planhigyn cistanche perlysiau Tsieineaidd - Antitumor

O ran NLRP1, mae'r inflammasome Pyrin yn synhwyro "newid" a achosir gan haint, sef anactifadu GTPases bach teulu Rho gan docsinau bacteriol sy'n addasu Rho (Xu et al., 2014). Yn olaf, mae'r ligandau sy'n gyfrifol am actifadu uniongyrchol NLRP3 yn parhau i fod yn anhysbys. Mae NLRP3 yn cael ei actifadu gan ystod eang o MAMPs a DAMPs, gan gynnwys mater gronynnol, crisialau colesterol, metabolion cellog, difrod lysosomaidd, meitoffagi diffygiol, ac aflonyddwch ïonig fel efflux K+ a mewnlifiad Ca++. Mae gweithrediad NLRP3 hefyd yn gofyn am nifer o addasiadau ôl-gyfieithu, hy ubiquitination, phosphorylation, a sumoylation, a rhwymo kinase 7 (NEK7) sy'n gysylltiedig â NIMA i'w LRRs (a adolygwyd yn (Swanson et al., 2019)). Mae actifadu'r inflammasome NLRP3 an-ganonaidd yn cael ei ysgogi gan rwymo lipopolysaccharid cytosolig (LPS) yn uniongyrchol i caspase-11 mewn llygod neu gaspase-4/-5 mewn bodau dynol (Shi et al., 2014 ). Mae ffosffolipid ocsidiedig (oxPAPC) yn clymu i caspase- 11 ac yn ysgogi actifadu llidus mewn celloedd dendritig (Zanoni et al., 2016) ond mae'n cystadlu â rhwymiad LPS ac yn atal actifadu inflammasome an-ganonaidd mewn macroffagau gan roi amddiffyniad rhag sepsis bacteriol Gram-negyddol (Chu et al., 2018). Yn olaf, er nad ydynt wedi'u hastudio cystal, mae'r mecanweithiau ar gyfer actifadu inflammasomes NLRP eraill, sef NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (adolygwyd yn (Mullins a Chen, 2021)) a NLRP12 (a adolygwyd yn (Tuladhar a Kanneganti, 2020)) yn dod i'r amlwg. Mae cydosodiad llidus yn arwain at aml-oligomereiddio'r synhwyrydd inflammasome, yr addasydd ASC, a'r profform o caspase-1 a/neu −11/−4/−5 yn agreg periniwclear a elwir yn "brycheuyn" ASC gyda nodweddion prionoid (Franklin et al., 2014). Mae actifadu Caspase yn hyrwyddo rhyddhau bioactif IL-1 ac IL{-18, ac mewn rhai achosion, marwolaeth celloedd llidiol a elwir yn pyroptosis trwy holltiad gastrin-D i barth terfynell N sy'n cynhyrchu mandyllau yn y pilen plasma yn arwain at lysis osmotig [adolygwyd yn (Broz et al., 2020)]. Mae'r inflammasomes yn fwyaf adnabyddus am eu swyddogaeth yn amddiffyn gwesteiwr yn erbyn pathogenau. Fodd bynnag, mae actifadu llidiol aberrant hefyd wedi'i gysylltu â datblygiad canser. Mae rôl signalau inflammasome mewn canser yn amrywio yn ôl y math o ganser, etioleg canser, a chelloedd sy'n actifadu'r llwybr llidus o fewn y micro-amgylchedd tiwmor. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn darparu synthesis o'r llenyddiaeth ddiweddar sy'n archwilio rôl gwahanol inflammasomau mewn dilyniant canser neu imiwnedd gwrth-tiwmor. Rydym yn trafod tystiolaeth a gynhyrchwyd o fodelau llygoden in vivo, naill ai gan ddefnyddio atalyddion ffarmacolegol neu fodelau genetig colli swyddogaeth, yn ogystal â thystiolaeth gan garfannau cleifion a threialon clinigol.

manteision cistanche i ddynion-cryfhau system imiwnedd

SWYDDOGAETHAU PROTUMODOL Y LLWYBR INFLAMAS

Hyrwyddo Goroesiad Celloedd Canser, Ymlediad a Goresgyniad Wedi'i Gyfryngu'n Bennaf gan IL-1

Mae rôl yr inflammasome mewn hybu canser yn aml yn cael ei gyfryngu gan IL-1 , a gynhyrchir gan gelloedd amrywiol yn y tiwmor, gan gynnwys macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAMs) a ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser (CAFs). Yn wir, mae dileu genynnau myeloid- neu CAF penodol sy'n ymwneud ag actifadu llidus Nlrp3 yn arwain at ostyngiad mewn twf tiwmor. Er enghraifft, dangoswyd bod y derbynnydd sphingosine sphingosine-1-ffosffad (S1P) yn actifadu'r inflammasome Nlrp3 mewn TAMs, a bod myeloid yn dileu lymffangiogenesis wedi'i ysgogi gan S1pr wedi'i leihau gan IL{-1 -a metastasis ysgyfeiniol yn y polyoma canol T ( PyMT) model llygoden o ganser y fron (Weichand et al., 2017). Gan ddefnyddio'r un model, mae Ershaid et al. dangos bod abladiad genetig CAF-benodol o Nlrp3 neu Il1b wedi gohirio twf tiwmor a metastasis gwanedig yr ysgyfaint (Ershaid et al., 2019). Yn fecanyddol, roedd IL{15}} yn hyrwyddo dilyniant tiwmor a metastasis trwy yrru micro-amgylchedd tiwmor gwrthimiwnedd (TME) a ​​chymell mynegiant moleciwlau adlyniad ar gelloedd endothelaidd (Ershaid et al., 2019). Ymhellach, dangoswyd bod IL-1 cyfryngol inflammasome Nlrp3 yn cymell cynhyrchu'r cytocin IL-22 sy'n hybu canser drwy gelloedd T cof CD4+. Dangoswyd hyn mewn modelau o ganser y fron a chanser yr ysgyfaint lle roedd niwtraleiddio signalau IL-1R ag anakinra yn diddymu cynhyrchiant IL-22 ac yn lleihau twf tiwmor (Voigt et al., 2017). Gall IL-1 a gynhyrchir gan TAMs neu a ryddheir o gelloedd canser hefyd roi hwb i weithgarwch pro-tumorigenig CAFs, gan amlygu ei rôl fel prif gerddorfawr tiwmorigenesis (Brunetto et al., 2019). Heblaw am ei effeithiau ar y TME, dangoswyd bod signalau autocrine IL-1 yn gweithredu fel sbardun uniongyrchol i amlhau celloedd canser. Dangoswyd hyn gan ddefnyddio model llygoden diethylnitrosamin (DEN) o garsinoma hepatogellog (HCC), lle cafodd yr effeithydd mitophagy FUNDC1 ei ddileu yn benodol mewn hepatocytes gan arwain at actifadu afreolaidd yr inflammasome Nlrp3 a gorlethu hepatocyte a yrrir gan IL (Wenhui Li). et al., 2019). Adroddwyd am hyn hefyd mewn model llygoden o AML a yrrwyd gan lwybr oncogenig KrasG12D a ysgogodd y inflammasome Nlrp3 trwy Kras-RAC1-cynhyrchu ROS a achosir gan Kras-RAC. Fe wnaeth dileu Nlrp3 leihau myeloproliferative annormal ac adfer hematopoiesis arferol (Hamarsheh et al., 2020). Yn ogystal â chymell celloedd canser i ymledu a goroesi, gall IL-1 hefyd ffafrio eu hymfudiad a'u goresgyniad. Yn y model canser colorefrol (CRC), dangoswyd bod IL sy'n deillio o macrophage-1 yn ysgogi cynhyrchu serwm amyloid A1 (SAA1) gan gelloedd tiwmor, sydd mewn modd bwydo ymlaen wedi achosi macroffagau i ddadreoleiddio metalloproteinase{{45} } secretion sy'n caniatáu mudo canser a sefydlu metastasis (Sudo et al., 2021) (Ffigur 2A). Tra bod mwyafrif y dystiolaeth yn pwyntio at IL-1 fel prif yrrwr effeithiau hybu tiwmor llidus, disgrifiodd astudiaeth ddiweddar gan Hofbauer et al., sy'n astudio myeloma lluosog mewn model murine, rôl Nlrp{50 }}IL dibynnol-18 mewn dinistrio esgyrn ac ymlediad myeloma lluosog (Hofbauer et al., 2021). Yn olaf, mae swyddogaethau inflammasome-annibynnol mewn hyrwyddo tiwmor wedi cael eu hadrodd. Mae Qi et al. yn dangos, er bod ysgogiad polydA:dT o dair llinell gell NSCLC wedi actifadu'r llid AIM2, ni chafodd effaith ar eu twf na'u goroesiad. Mewn cyferbyniad, roedd AIM2 yn hyrwyddo twf tiwmor NSCLC in vivo trwy reoleiddio deinameg ymasiad mitocondriaidd ac actifadu ERK (Qi et al., 2020).

FFIGUR 2|Swyddogaethau pro-tumoral y llwybr llidus. (A) Mae'r inflammasome, yn bennaf NLRP3, yn hyrwyddo goroesiad celloedd tiwmor, ymlediad, a goresgyniad trwy IL-1 . Mae swyddogaethau inflammasome-annibynnol AIM2 hefyd wedi'u dangos, lle mae AIM2 yn rheoli dynameg mitocondriaidd ac yn actifadu actifadu ERK oncogenig trwy rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS). (B) Gall yr inflammasome hyrwyddo tumorigenesis trwy sefydlu cyflwr llidiol cronig. Yn y coluddyn, mae IL-18 ac IL-1 yn cydgyfeirio ar gynhyrchiad IL-22 sy'n ysgogi gorlethu celloedd epithelial berfeddol. Mae'r cyflwr llidiol cronig hefyd yn cael ei ddeddfu gan gynhyrchiad IL-17 sy'n recriwtio granulocytes i chwyddo'r ymateb. Yn yr afu, mae anaf hepatig yn gysylltiedig ag actifadu llidus AIM2 yng nghelloedd Kupffer ac mewn macroffagau o'r hylif astig. Mae IL-1 yn yr achos hwn yn hyrwyddo gor-amlhau hepatocytes. Yn y croen, mae treigladau germ-line yn NLRP1 yn arwain at lid cronig a tumorigenesis. (C) Gall yr inflammasomes ffafrio datblygiad tiwmor yn anuniongyrchol trwy atal imiwnedd gwrth-tiwmor. Dangoswyd bod IL-1 yn gwella recriwtio celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSC) i'r safle tiwmor ac yn hyrwyddo gwahaniaethu tolerogenig celloedd T.

Hyrwyddo Llid Cronig, Trwsio Meinwe a Ffibrosis

Mewn ymateb i ddifrod meinwe, mae cytocinau llidiol dethol yn hyrwyddo'r broses atgyweirio. Pan fydd yr ymateb hwn yn afreolus, fel yng nghyd-destun llid cronig, gall atgyweirio meinwe gormodol arwain at dwf neoplastig. Mae hyn i'w weld orau yn CRC sy'n gysylltiedig â colitis a HCC. Rydym ni ac eraill wedi dangos yn gynnar bod angen cynhyrchu IL-18 sy’n ddibynnol ar inflammasome ar gyfer atgyweirio meinwe berfeddol mewn modelau llygoden o golitis a bod signalau llidus gormodol yn hyrwyddo tiwmorigenesis berfeddol [adolygwyd yn (Saleh a Trinchieri, 2011)]. Roedd Huber et al. dangosodd yn ddiweddarach fod IL{4}} yn hybu gweithgaredd biolegol IL-22, sef cytocin gwneud iawn pwysig, trwy atal cynhyrchu protein rhwymo IL-22-(IL-22BP), a ffurf hydawdd y derbynnydd IL-22 a rheolydd negyddol IL-22 (Ffigur 2B). Cyflymodd canlyniad Il22bp a arweiniodd at gynnydd mewn cymhareb IL- 22/IL-22 tiwmorigenesis yn y model llygoden CRC sy'n gysylltiedig â colitis sodiwm dextran sylffad (DSS)-azoxymethane (AOM) yn ogystal ag Apcmin /+ llygod sy'n datblygu adenomas berfeddol (Huber et al., 2012). Heblaw am IL-18, mae gormodedd o IL-1 cynhyrchu yn y perfedd yn ysgogi cynhyrchu IL-17 gan gelloedd CD4+ Th17 a lymffocytau cynhenid ​​(ILC) 3, sy'n recriwtio granulocytes ac yn sbarduno coluddol llid (Coccia et al., 2012). Yn fwy diweddar, mae Dmitrieva-Posocco O et al. dangos swyddogaeth benodol cell-math o IL-1 signalau mewn tumorigenesis berfeddol. Tra bod dileu cell-benodol o Il1ra wedi lleihau IL-17A/IL-22-tiwmorigenesis dibynnol, roedd abladiad Il1ra mewn neutrophils yn amharu ar eu swyddogaeth mewn rheolaeth bacteriol, gan arwain at ymlediad tiwmor microbaidd, a arweiniodd at waethygu llid a CRC ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Fel yn CRC, mae llid cronig a sirosis a achosir gan anaf i'r afu yn dueddol o HCC. Adroddwyd bod yr inflammasome AIM2 wedi'i actifadu mewn cleifion â sirosis datblygedig, yn enwedig mewn macroffagau'r ascites (Lozano-Ruiz et al., 2015) (Ffigur 2B). Dangoswyd yn ddiweddarach bod yr inflammasome hwn yn gyrru HCC yn y model llygoden DEN, lle roedd Aim2 - / - neu Casp1 - / - llygod wedi lleihau anaf carcinogenig i'r afu a thwf canser (Martínez-Cardona et al., 2018). Yn y croen dynol, NLRP1 yw'r prif synhwyrydd inflammasome. Yn 2016, dywedodd Franklin et al. adroddwyd am gynnydd mewn swyddogaeth mwtaniadau germline yn NLRP1 sy'n arwain at glefyd llidiol y croen teuluol a charsinoma cysylltiedig. Dangosodd yr awduron fod actifadu llidus mewn keratinocytes yn arwain at awtocrin IL-1 sy’n gyrru hyperplasia epidermaidd (Zhong et al., 2016).

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Hyrwyddo Imiwnedd

Mae tiwmorau'n defnyddio dulliau lluosog i osgoi imiwnedd gwrth-tiwmor. Er enghraifft, gallant drawsfeddiannu llwybrau llidiol i sefydlu amgylchedd gwrthimiwnedd. Mae'r llwybr llidus yn un llwybr o'r fath a ddangosir mewn rhai canserau i ffafrio gwrthimiwnedd trwy hyrwyddo genesis a recriwtio celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSC) neu trwy ysgogi gwahaniaethu TAMs yn ffenoteip tolerogenig (Ffigur 2C). Yn 2010, gan ddefnyddio model melanoma B16-F10 gwael imiwnogenig, van Deventer et al. dangos bod y inflammasome Nlrp3 wedi atal ymateb y llygoden i frechlynnau tiwmor celloedd dendritig trwy recriwtio MDSC (van Deventer et al., 2010). Mewn model adenocarcinoma dwythellol pancreatig (PDAC), mae Daley et al. signalau Nlrp3 cysylltiedig ymhellach mewn gwrthimiwnedd trwy gyfrwng TAM. Roeddent yn dangos bod dileu neu atal cydrannau inflammasome Nlrp3 yn amddiffyn rhag PDAC. Cyfryngodd IL-1 swyddogaeth tolerogenig Nlrp3 trwy reoleiddio cynhyrchiad IL-10 a gwahaniaethu celloedd T i gelloedd Treg, Th2, a Th17 (Daley et al., 2017). Heblaw am TAMs, mae celloedd tiwmor PDAC hefyd yn actifadu'r inflammasome Nlrp3 ac yn gweithredu fel ffynhonnell amlwg o IL-1 (Das et al., 2020). Gallai IL-1 sy’n deillio o diwmor hefyd weithredu drwy ddolen ymfflamychol IL-6-STAT3 i ehangu MDSCs a chymell gwrthimiwnedd (Tengesdal et al., 2021a). Mae Tengesdal et al. wedi dangos hyn gan ddefnyddio model melanoma B{16-F10 ac wedi dangos ymhellach bod ataliad Nlrp3 â sutrile dapan (OLT1177) wedi diddymu mynegiant genynnau gwrthimiwnedd yn PMN-MDSC a gwell imiwnedd gwrth-tiwmor in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Er ei bod yn ymddangos bod gan NLRP3 rôl flaenllaw wrth leddfu imiwnedd gwrth-diwmor, fel y dangosir uchod, mae inflammasomes eraill hefyd wedi'u cysylltu â'r broses hon. Er enghraifft, dangoswyd bod llwybr NLRP1-IL- 18 yn hyrwyddo cynhyrchu MDSCs aeddfed mewn myeloma lluosog (Nakamura et al., 2018), ac inflammasome Nlrc4 wrth reoli metastasis CRC i'r afu yn clefyd yr afu brasterog di-alcohol (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Ar ben hynny, mae'r inflammasome AIM2 yn ennyn gwrthimiwnedd yn dilyn ffagocytosis celloedd gwrthgorff-ddibynnol (ADCP) a synhwyro DNA celloedd tiwmor, trwy ddadreoleiddio mynegiant PD-L1 ac IDO, sy'n atal imiwnedd gwrth-diwmor gan gelloedd NK a T (Su et al., 2018). Yn nodedig, gellir cynhyrchu cytocinau llid-ddibynnol megis IL-1 , yn y TME yn annibynnol ar yr inflammasomes. Dangosodd gwaith diweddar gan ddefnyddio modelau llygoden o ganser yr ysgyfaint celloedd nad yw'n fach (NSCLC) a chanser y fron triphlyg-negyddol (TNBC) fod secretion IL{-1 gan gelloedd myeloid yn annibynnol ar actifadu llidus a ffurfio mandwll D gastrin. Roedd IL-1 yn hybu gwrthimiwnedd trwy recriwtio neutrophils i wely'r tiwmor. Dangosodd yr awduron fod ymdreiddiad tiwmor o niwtroffiliau wedi'i ddiddymu mewn llygod Il1b - / -, a arweiniodd at golli gwrthimiwnedd ac adfer imiwnedd gwrth-tiwmor yn ystod triniaeth ag asiantau antangiogenig sy'n targedu VEGF. Er bod caspase-8 wedi'i actifadu mewn celloedd myeloid sy'n ymdreiddio â thiwmor, nid oedd ei ddileu yn ddigon i rwystro rhyddhau bioactif IL{-1 a ymdreiddiad niwtroffil yn llwyr (Kiss et al., 2021). Mae'n werth nodi hefyd bod swyddogaethau cytocin-annibynnol NLRP3 neu AIM2 mewn gwrthimiwnedd wedi'u dogfennu. Adroddodd Petrilli a chydweithwyr rôl gwrthimiwnedd yn y llwybr Nlrp3- Asc-Caspase-1, a oedd yn pylu recriwtio ac actifadu tiwmor celloedd NK, ond a oedd yn annibynnol ar IL-1 , IL{{62} }} neu IL-1 signalau derbynnydd. Dangoswyd hyn gan ddefnyddio mewnblaniad orthotopig o linell gell canser y fron 4T1 mewn llygod BALB / c neu gyda MMTV NeuV664E ar gefndir BALB / c wedi'i groesi i C57Bl / 6 llygod â diffyg cydrannau inflamasome (Guey et al., 2020). Yn ogystal, mae Theivanthiran et al. wedi dangos bod imiwnotherapi gwrth-PD1 yn arwain at upregulation PD-L1 ar wyneb y gell tiwmor, sy'n cydgyfeirio ar actifadu NLRP3 a rhyddhau protein sioc gwres (HSP) i lawr yr afon 70. Mewn modd awtocrin a pharacrin, synhwyro HSP70 gan TLR4 a roedd mynegiant a secretion dilynol Wnt5a yn hyrwyddo cynhyrchu CXCL5 sy'n denu PMN-MDSCs i'r tiwmor (Theivanthiran et al., 2021).

FFIGUR 3|Swyddogaethau gwrth-diwmor y llwybr llidus. (A) Gall yr inflammasome atal amlhau celloedd tiwmor a hyrwyddo homeostasis meinwe a gwahaniaethu celloedd. (B) Mae actifadu inflammasome yn ffafrio imiwnedd gwrth-tiwmor trwy wella gweithgareddau tiwmorigenig celloedd NK a CD8 T. Mae hyn yn cael ei gyfryngu'n bennaf gan IL-18. Mae sbardunau llidus yn gwella effeithiolrwydd atalyddion pwynt gwirio imiwnedd. (C) Mae marwolaeth celloedd pyroptotig i lawr yr afon o actifadu inflammasome yn sefydlu amgylchedd imiwnogenig trwy ryddhau nifer o DAMPs a moleciwlau imiwn-ysgogol. Mae pyroptosis yn cael ei gychwyn trwy brosesu gasderminau sy'n ddibynnol ar gaspase sy'n ffurfio mandyllau sy'n arwain at lysis osmotig yn y gell. Mae rhai cemotherapiau yn achosi gwenwyndra oherwydd marwolaeth pyroptotig celloedd iach trwy holltiad mastermind E gan caspase-3.

SWYDDOGAETHAU GWRTH-DWMOROL Y LLWYBR INFLAMASOME

Cynnal Homeostasis Meinwe, Hyrwyddo Gwahaniaethu Celloedd, ac Atal Ymlediad

Mae llid yn ymateb biolegol amddiffynnol a achosir yn ffisiolegol i atal haint pathogenig neu ddifrod meinwe. Mae astudiaethau cynnar gennym ni ac eraill wedi dangos bod gan y llwybr llidus rôl amddiffynnol mewn anafiadau a achosir gan DSS trwy hyrwyddo atgyweirio meinwe berfeddol trwy adfywio IEC wedi'i gyfryngu gan IL-18- (Dupaul-Chicoine et al., 2010). Yn unol â hyn, arweiniodd colli Nlrp3, Asc, neu caspase-1 at golitis difrifol ond hefyd at CRC (CAC) sy'n gysylltiedig â colitis (Allen et al., 2010). Yn yr un modd, mae rôl Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015), a pyrin (Sharma et al., 2018) yn llidus wrth gynnal homeostasis berfeddol ac adroddwyd gwrthweithio CAC (Ffigur 3A). Dangosodd Flavell, Elinav, a chydweithwyr fod hyn yn cael ei gyfryngu gan newidiadau yn yr ecoleg ficrobaidd berfeddol a achoswyd gan ddiffyg IL-18-cyfarwyddyd cynhyrchu peptidau gwrthficrobaidd (AMP) (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015 ). Roedd dysbiosis microbiota o'r fath yn hyrwyddo ymdreiddiad neutrophil, llid cronig, a gor-amrediad celloedd epithelial berfeddol (IEC) a yrrir gan IL (Hu et al., 2013). Yn ogystal â rheoli homeostasis meinwe trwy sbarduno amlhau cydadferol, mae signalau llidus yn gwrthweithio tiwmorïau trwy ddadreoleiddio rhaglenni gwahaniaethu. Yn y model llygoden MMTV-PyMT, mae Castaño Z et al. wedi dangos rôl gwrth-fetastatig IL-1 . Roeddent yn dangos bod IL sy'n deillio o myeloid-1 wedi gosod "bloc" gwahaniaethu ar gelloedd cychwyn metastasis (MICs) trwy ddadreoleiddio gwahaniaethiad dibynnol ZEB a oedd yn gwrthweithio eu gallu lluosogol (Castaño et al., 2018) ( Ffigur 3A). Tra yn y rhan fwyaf o achosion, mae'r mecanweithiau llidiol gwaelodol yn cynnwys IL{-18 neu IL{-1 , mae rolau inflammasome-annibynnol hefyd wedi'u disgrifio. Er enghraifft, dangoswyd bod Nod 2 yn cyfyngu ar CAC a chanser y colon ysbeidiol trwy atal signalau Akt (Wilson et al., 2015) (Ffigur 3A). Adroddwyd hefyd am swyddogaethau inflammasome-annibynnol ar gyfer Nlrc4 mewn model llygoden melanoma B{16-F10 isgroenol. Roedd mynegiant Nlrc4 mewn TAMs yn hyrwyddo ymateb gwrth-diwmoraidd amddiffynnol, yn groes i caspase-1 neu Asc, gan awgrymu bod Nlrc4 wedi gweithredu trwy fecanwaith amgen (Janowski et al., 2016).

Hyrwyddo Imiwnedd Gwrth-Tiwmor gan Sytocinau Inflammasome-Dibynnol

Mae datblygiad tiwmor yn dibynnu ar y cydbwysedd rhwng gallu'r tiwmor i ddianc rhag gwrthimiwnedd ac ymatebion imiwn gwrth-tiwmor. Mae'r cytocinau llidus-ddibynnol IL-18 ac IL-1 yn chwarae rhan ganolog mewn imiwnedd gwrth-tiwmor. Yn 2009, Ghiringhelli et al. adroddwyd yn gyntaf bod rhyddhau ATP o gelloedd tiwmor yn cael ei synhwyro gan y derbynnydd P2X7 ar gelloedd dendritic (DC) sy'n actifadu'r inflammasome Nlrp3, gan sbarduno rhyddhau IL-1. Roedd diffyg mewn caspase-1 neu IL-1r yn amharu ar breimio celloedd T sy'n cynhyrchu CD8+ INF (Giringhelli et al., 2009) (Ffigur 3B). Yn gyson, mae cyflyru IL-1 yn caniatáu ymateb gwell i gelloedd T gwrth-tiwmor a drosglwyddir yn fabwysiadol. Yn fecanyddol, mae IL-1 yn hyrwyddo cartrefu celloedd T i safle tiwmor ac yn gwella goroesiad ac actifadu celloedd T (Lee et al., 2019). O ran IL-1 , mae IL-18 yn ysgogydd hanfodol imiwnedd gwrth-tiwmor. Ar y naill law, mae'n gwella aeddfedu celloedd NK a gweithgaredd lytig wedi'i gyfryngu gan FasL, fel y dangosir mewn model o fetastasis CRC i'r afu (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (Ffigur 3B). Ar y llaw arall, mae IL-18 yn cynyddu nifer y lymffocytau ymdreiddio tiwmor (TIL), fel y dangosir mewn model isgroenol o felanoma (Zhou et al., 2020). Fodd bynnag, mae IL-18 wedi methu â dangos effeithiolrwydd mewn treialon clinigol canser yn flaenorol. Achos posibl fyddai mynegiant IL-18BP, rheolydd negyddol sy'n diffodd IL-18 sy'n cylchredeg. Yn wir, dangoswyd bod amrywiad IL-18 sy'n gallu gwrthsefyll IL-18BP yn peri mwy o amledd a swyddogaeth TIL, ac i ehangu TCF1+ coesyn mewn-tumoraidd tebyg i IL1+ CD8+ Celloedd T mewn tiwmorau llygoden (Zhou et al., 2020). Yn debyg i'w rôl mewn imiwnedd gwrth-tiwmor naturiol, mae'r inflammasome hefyd yn cyfryngu imiwnedd gwrth-tiwmor synthetig a yrrir gan atalyddion pwynt gwirio imiwnedd penodol ac atalyddion moleciwl bach o ectoniwcleotidasau. Er enghraifft, roedd ataliad CD39 sy'n arwain at grynhoad ATP allgellog yn gwella ymatebion imiwn gwrth-diwmoraidd gwrth-PD{{- 1 trwy ymgysylltu â'r llwybr P2x7-Nlrp3- IL{-18) (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (Ffigur 3B). Yn yr un modd, trwy ryddhau gweithgaredd Nlrp3 trwy atal protein Transmembrane 176B (TMEM176B), sianel cation imiwnreoleiddiol, gwell gweithgaredd gwrth-tiwmor TIL mewn ymateb i atalyddion pwynt gwirio imiwnedd (Segovia et al., 2019). Yn fwy diweddar, dangosodd Kuchroo a chydweithwyr fod atal y pwynt gwirio imiwnedd TIM- 3 ar DCau mudol, wedi arwain at imiwnedd gwrth-tiwmor cryf, wedi'i gyfryngu gan actifadu inflammasome Nlrp3 a yrrir gan ROS (Dixon et al., 2021) (Ffigur 3B ).

system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche

Cell Imiwnogenig Marwolaeth Celloedd Tiwmor trwy Pyroptosis

Mae pyroptosis yn farwolaeth cell lytig ac imiwnogenig a reoleiddir sy'n cael ei achosi gan actifadu caspase. Mae prif fecanwaith pyroptosis yn cynnwys prosesu GSDMD i mewn i barth ffurfio mandwll. Mae'r teulu GSDM wedi'i gadw'n dda mewn fertebratau ac mae'n cynnwys chwe pharalog mewn bodau dynol, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5), a GSDMF (DFNB59). Nid oes gan lygod homolog GSDMB ac mae ganddyn nhw dri homolog GSDMDA, pedwar homolog GSDMC, GSDMD, GSDME, a GSDMF [adolygwyd yn (Zou et al., 2021)]. Mae pyroptosis celloedd tiwmor yn rhyddhau sbectrwm o foleciwlau sy'n caniatáu ymateb imiwn gwrth-diwmoraidd effeithlon ac atchweliad tiwmor. Dangoswyd hyn yn gain mewn system bioorthogonal mewn llygod, a ddatgelodd fod pyroptosis o lai na 15% o gelloedd tiwmor yn ddigon i glirio'r impiad tiwmor cyfan. Mae ymateb gwrth-diwmor o'r fath yn cael ei gyfryngu gan system imiwnedd gymwys gan nad oedd llygod imiwn-ddiffygiol neu lygod â diffyg celloedd T yn gallu ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor (Wang et al., 2020). Yn ogystal â GSDMD, gall GSDME sbarduno pyroptosis. Dangoswyd bod ei holltiad gan caspase-3 i lawr yr afon o TNF neu gyffuriau cemotherapi yn sbarduno pyroptosis (Wang et al., 2017). Mae celloedd tiwmor, ond nid celloedd normal, yn dueddol o isreoleiddio GSDME, sy'n esbonio'n rhannol gwenwyndra rhai therapïau canser nad ydynt yn cyrraedd y targed (Ffigur 3C). Yn gyson, roedd llygod Gsdme - / - yn cael eu hamddiffyn rhag niwed i feinwe a achosir gan gemotherapi (Wang et al., 2017). Yn wahanol i GSDME, mae GSDMC yn cael ei uwchreoleiddio mewn celloedd tiwmor. Trwy ei ryngweithio â Stat3, mae PD-L1 yn rheoli trawsgrifiad GSDMC. Mae TNF a ryddhawyd gan TAMs yn actifadu caspase-8, sy'n prosesu GSDMC gan arwain at pyroptosis (Hou et al., 2020).

TREIALON CLINIGOL SY'N TARGEDU'R LLWYBR INFLAMMASOME

Gellir defnyddio dulliau lluosog i dargedu gweithgaredd llidus, gan gynnwys atal llwybrau signalau i fyny'r afon, atal cydrannau llidus, neu niwtraliad cytocin (Tabl Atodol S1). Mae holltiad cytocinau llidus-ddibynnol gan caspase-1 yn ei wneud yn darged therapiwtig deniadol. Mae Thalidomide, sy'n targedu caspase- 1 yn gyffur gwrthlidiol ac gwrth-angiogenig effeithlon. Mae ei ddefnydd therapiwtig wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin clefydau croen llidiol a rhai mathau o ganser. Mewn myeloma lluosog, mae profi Thalidomide mewn cyfuniad â therapïau eraill wedi cyrraedd treialon clinigol cam III neu IV. Nid yw atalyddion caspase-1 eraill a ddefnyddir mewn clefydau llidiol, megis Pralnacasan neu VX-765 (Belnacasan) yn cael eu defnyddio eto mewn treialon clinigol canser. Mae atal derbynyddion Inflammasome penodol fel NLRP3 hefyd yn ddull diddorol. Mae cyffur atal rhyddhau cytokine (CRID)3 a elwir hefyd yn MCC950 a Dapansutrile (OLT1177) yn atalyddion NLRP3 sydd wedi dangos canlyniadau addawol mewn llygod (Hamarsheh a Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al.), a 202 disgwylir iddynt symud i dreialon clinigol. Serch hynny, mewn astudiaethau clinigol, blocâd cytocin yw'r dull mwyaf llwyddiannus, ac ymddengys mai IL-1 yw un o'r targedau mwyaf addawol. Yn seiliedig ar dreial CANTOS yn gwerthuso effaith canakinumab ar atal digwyddiadau cardiaidd andwyol, mae Novartis yn arwain nifer o dreialon clinigol sy'n targedu IL-1 mewn canser, gan gynnwys tri yng ngham III yn NSLC. Mae CANOPY-A (NCT03447769) yn dreial clinigol sy'n cyfuno canakinumab â cisplatin mewn cleifion NSLC yn dilyn echdoriad llawfeddygol i atal ailwaelu. Asesodd CANOPY-1 (NCT03631199) canakinumab fel triniaeth rheng flaen ar gyfer NSCLC datblygedig neu fetastatig ar y cyd â phembrolizumab a chemotherapi dwbl seiliedig ar blatinwm. Fodd bynnag, ni chyrhaeddodd y pwyntiau terfyn sylfaenol o oroesi cyffredinol (OS) a goroesi heb ddilyniant (PFS). Ymchwiliodd CANOPY-2 (NCT03626545) i gyfuniad canakinumab gyda Docetaxel mewn therapi ail neu drydedd llinell yn erbyn Docetaxel yn unig yn NSCLC. Fodd bynnag, ni chyrhaeddodd ei bwynt terfyn cyntaf ychwaith. Mae MABp1, gwrthgorff monoclonaidd Janssen sy'n targedu IL-1 , wedi dangos budd clinigol mewn treial clinigol cam III (NCT02138422), gan gynyddu goroesiad canolrifol cleifion â therapi gwrthsafol CRC i therapi safonol. Ymchwiliodd treial clinigol cam II o Glinig Mayo (NCT00635154) i effaith anakinra mewn cleifion â myeloma lluosog cyfnod cynnar. Mae'r canlyniadau'n dangos bod IL-1Ra yn atal marcwyr dilyniant afiechyd. Dull arall sy'n cael ei ymchwilio yw ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor trwy actifadu'r NLRP3 inflammasome. Mae treial clinigol cam III (NCT03329846) yn gwerthuso BMS-986299, cyffur a ddatblygwyd i actifadu NLRP3 inflammasome, ar y cyd â Nivolumab mewn cleifion â melanoma datblygedig. Mae defnyddio cytocinau ailgyfunol hefyd yn ffordd o hyrwyddo gweithgarwch gwrth-diwmor, a defnyddiwyd SB-485232, IL dynol ailgyfunol{-18 mewn saith treial clinigol, er heb ddangos effeithiolrwydd.

CASGLIAD

Mae'r inflammasomes yn chwarae rolau dwy ymyl mewn tumorigenesis ac imiwnedd gwrth-tiwmor. Ar un llaw, maent yn hyrwyddo twf canser a metastasis trwy gyfarwyddo TME gwrthimiwnedd, yn bennaf trwy IL-1 , a thrwy ysgogi toreth o gelloedd tiwmor mewn awtocrin a dolenni chwyddo paracrin. Yn ogystal, maent yn canfod mecanweithiau lluosogi cydadferol mewn ymateb i niwed parhaus i feinwe sy'n ffafrio tiwmorigenesis. Ar y llaw arall, mae actifadu llidus yn gwella gweithgaredd tiwmorigenig celloedd T CD8+ a chelloedd NK mewn modd dibynnol ar IL-18-ac yn hyrwyddo ymhellach imiwnedd gwrth-tiwmor trwy pyroptosis, sef marwolaeth celloedd imiwnogenig sy'n actifadu antigen. -cyflwyno celloedd trwy ryddhau antigenau tiwmor a chynorthwywyr yn y TME. O ystyried y gwahanol gydrannau inflammasome a'u cytocinau llidiol i lawr yr afon, mae nifer o dargedau therapiwtig deniadol yn seiliedig ar inflamasome yn cael eu harchwilio ar hyn o bryd. Serch hynny, mae angen llawer o waith o hyd cyn cyffredinoli imiwnotherapïau posibl o'r fath, gan fod y rhan fwyaf o'r gwaith cyn-glinigol a nodir yma yn gofyn am ddilysu mewn modelau canser eraill, astudiaethau trosiadol, a threialon clinigol cynnar. Yn ogystal, gan gymryd rolau pleiotropig yr inflammasomes a'u cytocinau, ac fel gydag imiwnotherapïau eraill, mae angen rhoi sylw arbennig i wenwyndra llidiol posibl neu effeithiau gwrthimiwnedd niweidiol gyda'r dulliau hyn.

CYFEIRIADAU

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, et al. (2010). Swyddogaethau Inflammasome NLRP3 fel Rheoleiddiwr Negyddol Tumorigenesis yn ystod Canser sy'n Gysylltiedig â Colitis. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi: 10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK, a Sweet, MJ (2013). Gwahaniaethau yn Repertoire, Rheoliad, a Swyddogaeth Derbynyddion Tebyg i Dollau a Derbynyddion tebyg i Nodau sy'n Ffurfio Inflammasome Rhwng Dynol a Llygoden. Curr. Barn. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE, a Hornung, V. (2021). Mae NLRP1 Dynol yn Synhwyrydd ar gyfer RNA Llinyn Dwbl. Gwyddoniaeth 371, eabd0811. doi:10.1126/gwyddoniaeth.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P., a Shao, F. (2020). Y Gasdermins, Teulu Protein sy'n Gweithredu Cell Marwolaeth a Llid. Nat. Parch Immunol. 20, 143–157. doi: 10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). Mae'r Echel Derbynnydd IL-1/IL-1 Echel Derbynnydd a'r Addasydd Inflammasome ASC wedi'i Ryddhau o'r Tiwmor ASC yn Rheolyddion Allweddol Cyfrinachedd TSLP gan Fibroblasts sy'n Gysylltiedig â Chanser mewn Canser Pancreas. J. Imiwnotherapi Canser 7, 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). Mae Sgrin Proteomig-Genomig Orthogonol Yn Adnabod AIM2 fel Synhwyrydd DNA Sytoplasmig ar gyfer yr Inflammasome. Nat. Imiwnol. 10, 266–272. doi: 10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., et al. (2018). IL-1 Ymateb Llidiol Wedi'i Ysgogi gan Ganser y Fron Sylfaenol yn Atal Cytrefu Celloedd sy'n Cychwyn Metastasis. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi: 10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, et al. (2018). Mae'r oxPAPC Ffosffolipid Ocsidedig yn Amddiffyn rhag Sioc Septig trwy Dargedu'r Inflammasome An-ganonaidd mewn Macrophages. Nat. Cymmun. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., et al. (2012). Mae IL-1 Yn cyfryngu Llid Coluddol Cronig trwy Hyrwyddo Cronni IL-17Crynu Celloedd Lymffoid Cynhenid ​​a Chelloedd CD{3}} Th17. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi: 10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., et al. (2017). Arwyddion NLRP3 yn gyrru Ataliad Imiwnedd Addasol a Achosir gan Macrophage mewn Carsinoma Pancreas. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi: 10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S., a Bar-Sagi, D. (2020). Tiwmor Cell Deilliedig IL1 Hyrwyddo Desmoplasia ac Atal Imiwnedd mewn Canser Pancreas. Canser Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., et al. (2021). TIM-3 Yn Atal Imiwnedd Gwrth-tiwmor trwy Reoleiddio Ysgogi Inflammasome. Natur 595, 101–106. doi: 10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., et al. (2019). Ymatebion Math-Benodol i Gelloedd i Interleukin-1 Rheoli Ymlediad Microbaidd a Llid Tiwmor Mewn Canser Colorectol. Imiwnedd 50, 166–180. e167. doi: 10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ, a Schreiber, RD (2002). Imiwneiddio Canser: o Imiwnowyliad i Ddihangfa Tiwmor. Nat. Imiwnol. 3, 991–998. doi: 10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). Mae'r Inflammasome Nlrp3 yn Atal Twf Metastatig Canser Colorectol yn yr Afu trwy Hyrwyddo Gweithgaredd Tumoricidal Cell Killer Naturiol. Imiwnedd 43, 751–763. doi: 10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et al. (2010). Rheoli Homeostasis Perfeddol, Colitis, a Chanser y Colon a'r Rhefr sy'n Gysylltiedig â Cholitis gan y Caspasau Llidiol. Imiwnedd 32, 367–378. doi: 10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, et al. (2011). NLRP6 Mae Inflammasome yn Rheoleiddio Ecoleg Microbaidd Colonig a Risg ar gyfer Colitis. Cell 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., et al. (2019). NLRP3 Inflammasome mewn Fibroblasts Yn Cysylltu Niwed i'r Meinwe â Llid mewn Dilyniant Canser y Fron a Metastasis. Nat. Cymmun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J., ac Alnemri, ES (2009). AIM2 Yn Ysgogi'r Inflammasome a Marwolaeth Celloedd mewn Ymateb i DNA Sytoplasmig. Natur 458, 509–513. doi:10.1038/natur07710

Fink, SL, Bergsbaken, T., a Cookson, BT (2008). Mae Anthracs Tocsin Marwol a Salmonela yn Ennill Llwybr Marwolaeth Celloedd Cyffredin Pyroptosis dibynnol Caspase trwy Fecanweithiau Nodedig. Proc. Natl. Acad. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., et al. (2014). Mae gan yr Adapter ASC Weithgareddau Allgellog a 'prionoid' sy'n Lluosogi Llid. Nat. Imiwnol. 15, 727–737. doi: 10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C., et al. (2009). Mae actifadu'r NLRP3 Inflammasome mewn Celloedd Dendritig Yn Ysgogi Imiwnedd Addasol Dibynnol IL{-1 - yn erbyn Tiwmorau. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028