Llid, Lymffatig, A Chlefyd Cardiofasgwlaidd: Ymhelaethiad Gan Glefyd Cronig yr Arennau Ⅱ

Rheoleiddio Lymffatig ar gyfer Llid a CVD—Llid cronigyn ffactor risg mawr ar gyfer CVD. Mae lymffhangiogenesis ac ailfodelu llestr yn cael eu hailactifadu mewn ymateb illid[30], ac mae gan y system lymffatig rôl annatod wrth gyfryngu'r ymateb llidiol trwy reoleiddio draeniad hylif rhyng-rhannol a masnachu macromoleciwlau gan gynnwys cytocinau, darnau meinwe, hormonau, ac antigenau tramor [35]. Felly, mae'r system lymffatig yn ddylanwad mawr ar ddatblygiad CVD a gall fod yn darged therapiwtig heb ei gyffwrdd. Mae llongau lymffatig yn chwarae rhan annatod yn natblygiad atherosglerosis fel y dangoswyd mewn astudiaethau anifeiliaid, a ddangosodd fod gan lygod â nam ar eu swyddogaeth lymffatig groesi â llygod atherosglerotig lefelau uwch o lipoproteinau atherogenig ac atherosglerosis cyflymach, o gymharu â rheolaethau hypercholesterolemig â lymffatig swyddogaethol [36]. Mae ansefydlogi plac a rhoi'r gorau i ddatblygiad afiechyd yn golygu tynnu ac ysgarthu colesterol o storfeydd macrophage yn y wal rhydwelïol, proses a elwir yn gludo colesterol gwrthdro. Mae colesterol yn cael ei hydrolysu yn gyntaf ac yna'n cael ei anfon i dderbynyddion lipoprotein fel apoAI, sy'n arwain at ffurfio HDL. Yna mae angen pibellau lymffatig i hwyluso cludo HDL o'r wal arterial i'r llif gwaed lle mae'n llifo i'r afu ac yn cael ei ysgarthu [37, 38]. Er bod gwahanol ddulliau o amharu ar dwf a swyddogaeth lymffatig yn cyflymu atherosglerosis, mae union rôl cludiant colesterol gwrthdro aneffeithiol i'w benderfynu o hyd.

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE AR GYFER TRINIAETHAU CKD

Mae llongau lymffatig hefyd yn doreithiog trwy'r myocardiwm, gofod isendocardiaidd, a hyd yn oed yn y falfiau atriofentriglaidd a semilunar, ac mae lymffangiogenesis sylweddol yn dilyn MI mewn rhanbarthau cyfagos i'r cnawdnychiant yn ogystal ag mewn ardaloedd heb eu hanafu [39]. Mae'r cyfraniad lymffatig i'r ymateb llidiol yn dilyn anaf yn cynnwys tynnu cardiomyocytes marw a chychwyn atgyweirio ac ailfodelu meinwe [40]. Mae'n ymddangos bod hwn yn gam hanfodol ar gyfer atgyweirio meinwe fel y dangoswyd mewn astudiaethau anifeiliaid lle cafodd lymphangiogenesis ei chwyddo. Yn yr astudiaethau hyn, roedd llygod â mwy o lymphangiogenesis cardiaidd wedi lleihau ffurfio craith a gwella swyddogaeth y galon o'i gymharu â llygod rheoli [41]. Ar ben hynny, mewn modelau llygoden lle cafodd lymphangiogenesis ei atal, gwaethygwyd anaf cardiaidd a chamweithrediad ar ôl isgemia myocardaidd-atlifiad [42]. Yn seiliedig ar y cydadwaith rhwng pibellau lymffatig a chnawdnychiad myocardaidd, mae anwythiad wedi'i dargedu o lymffangiogenesis wedi'i gynnig fel strategaeth therapiwtig newydd ar gyfer y math hwn o CVD [43].

Mae gorbwysedd yn ffactor risg CVD mawr sy'n cyd-fynd â ffactorau risg eraill megis heneiddio, BMI, a diabetes. Mae astudiaethau wedi dangos bod lymffangiogenesis yn y croen a'r cyhyr yn cael ei gychwyn mewn ymateb i orbwysedd a achosir gan halen ac yn cynnwys secretion macrophage o ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd-C (VEGF-C) a bod rhwystro lymphangiogenesis yn arwain at bwysedd gwaed uwch mewn ymateb i lwytho halen. 44]. Yn ddiddorol, dangosodd astudiaethau diweddar fod upregulation dethol o lymphangiogenesis yn yaren amddiffyn rhag halen- a gorbwysedd a achosir gan angiotensin II [45, 46]. Gyda'i gilydd, mae'r arsylwadau hyn yn tanlinellu rôl hanfodol y lymffatig mewn meinweoedd cardiaidd ac allcardiaidd wrth hyrwyddo CVD.

Rôl Llid a Lymffatig wrth Chwyddo CVD mewn Clefyd Cronig yr Arennau

Clefyd yr Arennau yn Cyflymu CVD—Clefyd cronig yn yr arennau (CKD), a ddiffinnir gan y Clefyd yr Arennau: Gwella Canlyniadau Byd-eang (KDIGO) fel annormaleddau yn strwythur neu swyddogaeth yr arennau sy'n parhau am fwy na thri mis, gan effeithio ar 15-20% o boblogaeth y byd [47]. Canlyniad trosfwaol CKD yw CVD. Mae cleifion CKD yn fwy tebygol o farw o CVD nag o symud ymlaen i CKD cam olaf [48]. Yn ystod y pum mlynedd diwethaf, mae Coleg Cardioleg America / Cymdeithas y Galon America (ACC / AHA) a'rSefydliad Cenedlaethol yr Arennau(NKF) wedi argymell y dylid ystyried CKD yn gyfwerth â chlefyd rhydwelïau coronaidd sy'n bodoli eisoes (CAD) fel rhagfynegydd risg. Mae'r risg cardiofasgwlaidd cynyddol yn amlwg gyda nam ar yr arennau hyd yn oed yn gymedrol, ac mae cynnydd mesuradwy mewn risg wedi'i nodi pan fydd GFR yn disgyn i <60 mL/min/1.73m2 [49]. Mae risg CVD yn parhau i gynyddu felswyddogaeth yr arennau yn dirywio, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 gwaith yn fwy o risg o farw o CVD na'r boblogaeth gyffredinol heb CKD [50]. Mae mynychder gorliwiedig CVD yn y boblogaeth CKD yn cael ei gymhlethu ymhellach gan y ffaith bod gwerth rhagfynegol ffactorau risg traddodiadol, gan gynnwys hyperlipidemia, gorbwysedd, diabetes, ysmygu a gordewdra, yn cael ei wanhau.dirywiad yng ngweithrediad yr arennau, a gall rhai risgiau sefydledig, megis BMI a hyperlipidemia, wrthdroi [51]. Ar ben hynny, nid yw therapïau gostwng lipid wedi dangos fawr ddim budd mewn sawl treial clinigol mawr o CKD datblygedig, gan gynnwys cleifion ar ddialysis, er gwaethaf gostyngiadau cadarn mewn colesterol LDL serwm [52]. Cymhlethu ymhellach yr ymagwedd at CVD mewn cleifion CKD yw'r ffaith bod felswyddogaeth yr arennau yn gwaethygu, y math o newidiadau CVD, gyda chlefyd anatherosglerotig yn dod yn bwysicach. Felly, yn wahanol i gnawdnychiant myocardaidd a strôc, sef digwyddiadau canolog CVD atherosglerotig, mae calcheiddiad rhydwelïol, methiant y galon, hypertroffedd fentriglaidd chwith, arhythmia, clefyd rhydwelïau ymylol, a marwolaeth cardiaidd sydyn yn fwy cyffredin mewn unigolion â difrifoldeb.nam ar yr arennauo'i gymharu â chleifion â chamweithrediad arennol cymedrol neu unigolion ag arennau cyfan [53]. Felly, mae poblogaeth CKD yn cyflwyno amgylchiad dynol unigryw o ormodedd rhyfeddol o CVD gydag ymatebolrwydd cyfyngedig i driniaeth gostwng lipidau sy'n cynnig y cyfle a'r her i ddatblygu cysyniadau mwy cynhwysfawr o fecanweithiau a dulliau therapiwtig arloesol ar gyfer CVD.

Llid mewn Clefyd yr Arennau

Yn adlewyrchu Uniondeb Coluddol Aflonyddgar a'r Microbiome - Er mai CVD yw prif ganlyniad CKD, mae ffactorau risg cardiofasgwlaidd traddodiadol, ee, dyslipidemia,diabetes, a gordewdra, yn fwy neu'n llai pwysig ar wahanol gamau o CKD. Mewn cyferbyniad, mae llid a straen ocsideiddiol yn cynyddu'n gyson ar draws y sbectrwm cyfan o gamweithrediad arennol yn debygol o allweddol yn pathogenesis CVD sy'n gysylltiedig â CKD [54, 55]. Canfu is-ddadansoddiad o'r treial CANTOS a oedd yn cynnwys 1875 o gleifion â GFR < 60 ml/munud a ddilynodd am 48 mis fod Canakinumab wedi gostwng digwyddiadau cardiofasgwlaidd yn sylweddol o'i gymharu â plasebo mewn cleifion â CKD [56]. Gwelwyd y budd hwn yn absenoldeb unrhyw effeithiau ar lipidau atherogenig. Fel ym mhrif astudiaeth CANTOS, roedd yr effeithiau buddiol ar CVD sy'n gysylltiedig â CKD yn cyfateb i lai o hsCRP gan danlinellu y gallai llid sy'n nodweddu CKD fod yn arbennig o berthnasol i rôl "rhagdybiaeth ymfflamychol CVD atherosglerotig" wrth osodclefyd yr arennau. Yn ddiddorol, dangosodd dadansoddiad post hoc o ddau dreial clinigol ar hap, trap IL-1 mewn cleifion ag antagonist derbynnydd CKD ac IL{-1 cymedrol mewn cleifion ar haemodialysis cynnal a chadw, ymarferoldeb HDL gwell gan rwystr IL-1 gan gynnwys ei weithgaredd gwrthlidiol, ee, blocâd o IL-6, TNF a NLRP3, a swyddogaeth gwrthocsidiol, ee, lleihau cynhyrchu superoxide, a allai gyfrannu at fanteision yr ymyriad therapiwtig hwn [57].

Mae'r cyflwr pro-llidiol ac ocsideiddiol uchel sy'n bodoli ar draws sbectrwm clefyd arennol, yn rhannol o leiaf, yn gysylltiedig ag annormaleddau yng nghyfanrwydd y rhwystr berfeddol a microbiome heb ei newid [58]. Mae nifer o ffactorau sy'n bodoli mewn CKD yn cyfrannu at gamweithrediad rhwystr, gan gynnwys dysbiosis y perfedd, amser cludo berfeddol araf, cymeriant ffibr dietegol isel, asidosis metabolig, isgemia ac oedema'r perfedd, therapi haearn, ac amlygiad aml i wrthfiotigau. Mae'r cynnydd dilynol mewn athreiddedd yn hyrwyddo trawsleoliad ffactorau sy'n deillio o'r perfedd fel cydrannau bacteriol, endotocsinau, a metabolion berfeddol sy'n gollwng i'r cylchrediad, ac yna'n cychwyn actifadu imiwnedd a signalau proinflammatory. Mae ysgogiad endotoxin o TNF a NF-kB yn cynnwys derbynnydd tebyg i doll 4, sy'n actifadu ymateb llidiol mewn celloedd endothelaidd, yn trawsnewid macroffagau yn gelloedd ewyn, ac yn hyrwyddo gweithgaredd procoagulant. Mae cywirdeb berfeddol diffygiol yn hybu gollyngiad o fetabolion perfedd gan gynnwys metabolion carbohydradau, ee, asidau brasterog a phroteinau rhydd cadwyn-fer, ee, N-ocsid trimethylamine, sylffad p-cresol a sylffad indocsyl a chynhyrchion perocsidiad lipid. Gall pob un o'r metabolion hyn amharu'n uniongyrchol ar metaboledd colesterol a chynyddu mynegiant derbynyddion sborionwyr, sy'n hyrwyddo ffurfio celloedd ewyn. Gyda'i gilydd, mae'r arsylwadau hyn yn dangos bod y coluddion yn ffynhonnell bwysig o ffactorau llidiol ac ocsideiddiol a bod clefyd yr arennau'n ychwanegu at gynhyrchu'r cyfansoddion hyn a allai fod yn niweidiol.

Mae Clefyd yr Arennau'n Ysgogi Lymhangiogenesis Perfeddol—Yn draddodiadol, mae pibellau gwaed a nerfau wedi'u hystyried fel y prif gwndidau lle mae cydrannau bacteriol ac endotocsinau yn cychwyn actifadu imiwnedd systemig a signalau prolidiol. Ychydig o sylw a roddwyd i lymffatig, a'i phrif swyddogaeth yw cludo hylif, hydoddion, macromoleciwlau, lipidau a chelloedd. Mae anafiadau llidiol a chlefydau yn cynyddu twf lymffatig a llif lymff yn yr organ yr effeithir arni. Canfu ein grwpiau hynnyanaf i'r arennaunid yn unig yn achosi lymphangiogenesis intrarenal ond hefyd yn ysgogi lymphangiogenesis yn y perfedd [59]. Gan ddefnyddio dau fodel o niwed i'r arennau, gwnaethom ddangos bod anaf proteinwrig i'r arennau mewn llygod yn ogystal â model proteinwrig mewn llygod mawr yn ychwanegu at lymffangiogenesis berfeddol, gyda thystiolaeth o gynnydd mewn mRNA a gwrthimiwnedd ar gyfer podoplanin, LYVE-1, a derbynnydd VEGF 3. Y berfeddol Roedd ymdreiddiad macrophage yn cyd-fynd â lymphangiogenesis, a oedd yn cydleoli â phrotein VEGF-C, sy'n awgrymu bod macroffagau berfeddol yn ffynonellau'r lefelau cynyddol o VEGF-C sydd wedi'u dogfennu yn lymffatig berfeddol anifeiliaid proteinwrig. Gan ei bod yn hysbys bod anaf i'r arennau'n ysgogi cynhyrchu VEGF-C gan y tiwbiau procsimol, gall yr aren fod yn ffynhonnell ychwanegol ar gyfer VEGF-C yn y lleoliad hwn. Dangosodd y rhwydwaith lymffatig ehangedig gyfradd uwch o lif lymff ac roedd cyfaint lymff > deirgwaith yn uwch yn lymffatig mesenterig llygod mawr proteinwrig o gymharu â rheolaethau arferol. Mae'r canfyddiadau hyn yn cefnogi'r syniad bod lymffatig berfeddol yn llwybr sy'n dosbarthu metabolion a gynhyrchir yn y perfedd i'r cylchrediad ac organau pell.

Mae IsoLG sy'n Tarddu o'r Perfedd yn Gyfryngwr Camweithrediad Lymffatig Mesentrig ac Ysgogi Celloedd Endothelaidd Lymffatig - Ar wahân i lymffangiogenesis a chynnydd mewn llif lymff, mae anaf i'r arennau hefyd yn addasu cyfansoddiad y lymff mesentrig. Dangosodd ein hastudiaeth fod cytocinau, gan gynnwys IL-6, IL-10, ac IL-17, yn uwch yn lymff mesentrig anifeiliaid proteinwrig o gymharu â lymff llygod mawr heb eu hanafu. Roedd yr anaf proteinwrig hefyd yn cynyddu cenhedlaeth berfeddol y cynnyrch perocsidiad adweithiol IsoLG. Mae'r arsylwadau hyn yn ategu astudiaethau eraill sy'n dogfennu IsoLG ar hyd y llwybr gastroberfeddol. Er enghraifft, adroddwyd bod mwy o gaethion IsoLG mewn celloedd epithelial gastrig cleifion â gastritis, metaplasia berfeddol cyn-ganseraidd, dysplasia sy'n gysylltiedig â colitis, a charsinoma sy'n gysylltiedig â colitis, yn ogystal ag mewn llygod â charsinoma sy'n gysylltiedig â colitis [60]. Mae arddangosiad IsoLG adducts mewn organoidau gastrig dynol sydd wedi'u heintio â H. pylori yn cefnogi'r syniad y gall celloedd epithelial berfeddol gynhyrchu IsoLG. Dangosodd anifeiliaid ag anaf i'r arennau gynnydd yn y nifer o IsoLG sy'n cael ei gludo mewn lymff mesentrig ond nid mewn plasma a gesglir ar yr un pryd, sy'n awgrymu mai'r coluddion yw ffynhonnell y gronynnau hyn a allai fod yn niweidiol. Ymhellach, ysgogodd celloedd epithelial berfeddol diwylliedig sy'n agored i myeloperoxidase (MPO), ensym peroxidase a ddyrchafwyd mewn llawer o glefydau cronig, gan gynnwys CKD, ac y dangoswyd ei fod wedi'i gyfoethogi yn wal berfeddol llygod mawr proteinwrig, gynhyrchu IsoLG. Mae'n nodedig, yn ogystal â chelloedd epithelial gastroberfeddol, y gall celloedd imiwn sy'n treiddio i'r wal berfeddol ffurfio adducts IsoLG fel y dangosir yng ngholuddion llygod sy'n bwydo diet â llawer o halen [61]. Felly, gall celloedd epithelial berfeddol parenchymal ac ymdreiddio i gelloedd imiwnedd ychwanegu at synthesis IsoLG yn y coluddion. Yn ddiddorol, gall IsoLG fodiwleiddio deinameg llestr lymffatig yn uniongyrchol ac actifadu celloedd endothelaidd lymffatig. Mae celloedd endothelaidd lymffatig sy'n agored i IsoLG wedi cynyddu cynhyrchiant ROS Nos3 yn sylweddol. Mae pibellau lymffatig mesenterig ynysig sy'n agored i IsoLG yn amlygu swyddogaethau wedi'u newid, gan gynnwys fasoactifedd pylu ond amledd crebachu mwy. Cefnogir effaith pathoffisiolegol y newidiadau lymffatig hyn gan astudiaethau in vivo, sy'n dangos bod atal IsoLG gan sborionwyr moleciwl bach yn lleihau'n sylweddol lymffangiogenesis berfeddol a achosir gan anafiadau mewn llygod proteinwrig [59]

Casgliad a Safbwyntiau ar gyfer y Dyfodol

Mae astudiaethau diweddar yn awgrymu bod lymffatig mesenterig yn llwybr newydd sy'n cysylltu metabolion llidiol ac ocsideiddiol a gynhyrchir yn berfeddol â chlefydau cardiofasgwlaidd. Mae anaf i'r arennau yn ymhelaethu ar y llwybr hwn trwy ysgogi lymphangiogenesis berfeddol a chynyddu llif lymffatig trwy fecanweithiau sy'n cynnwys IsoLG a gynhyrchir yn berfeddol (Ffig. 1). Yr effaith net yw mwy o gyflenwi moleciwlau sy'n deillio o berfedd fel IsoLG a allai gyfrannu at effeithiau systemig andwyol anaf i'r arennau. Mae angen mwy o ymchwil i ymchwilio i'r mecanweithiau penodol y mae clefyd yr arennau'n achosi lymphangiogenesis berfeddol a chynhyrchu IsoLG trwyddynt. Gallai rhwystro IsoLG a gynhyrchir yn berfeddol ddod yn darged therapiwtig yn y dyfodol i leihau baich CVD unigolion â chlefyd arennol.

AriannuCefnogwyd y gwaith gan NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) a R01HD099777 (ELS).

Cyfeiriadau

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Effeithiolrwydd a diogelwch evolocumab wrth leihau lipidau a digwyddiadau cardiofasgwlaidd. N Engl J Med. 2015; 372(16): 1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Llid cyswllt-lleol a systemig leukocytes mewn clefyd cardiofasgwlaidd isgemig: "continwwm cardiofasgwlaidd" estynedig. J Am Coll Cardiol. 2016; 67(9): 1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048 . [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Monocyte masnachu ar draws wal y llong. Cardiovasc Res. 2015; 107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Therapi gwrthlidiol gyda canakinumab ar gyfer clefyd atherosglerotig. N Engl J Med. 2017; 377(12): 1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Effeithiolrwydd a diogelwch colchicine dos isel ar ôl cnawdnychiant myocardaidd. N Engl J Med. 2019; 381(26): 2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine mewn cleifion â chlefyd coronaidd cronig. N Engl J Med. 2020; 383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. Yr NLRP3 llidus mewn cnawdnychiant myocardaidd acíwt. Nat Parch Cardiol. 2018; 15(4): 203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Llid a chlefydau cardiofasgwlaidd: gwersi o dreialon clinigol arloesol. Cardiovasc Res. 2021; 117(2): 411–22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Ailwerthuso rôl llid mewn methiant y galon. Nat Parch Cardiol. 2020; 17(5): 269–85. 10.1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AC, Young JB, Gwyn BG, Mann DL. Derbynyddion cytocinau a chytocinau mewn methiant y galon datblygedig: dadansoddiad o'r gronfa ddata cytocin o'r treial Vesnarinone (VEST). Cylchrediad. 2001; 103(16): 2055–9. 10.1161/01.tua.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. Marcwyr llidiol a risg o fethiant y galon mewn oedolion hŷn: astudiaeth Iechyd ABC (Iechyd, Heneiddio a Chyfansoddiad y Corff). J Am Coll Cardiol. 2010; 55(19): 2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sul JL, et al. Biomarcwyr pro-llidiol mewn methiant y galon sefydlog yn erbyn dad-ddigollediad acíwt gyda ffracsiwn alldafliad cadw. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop