Annormaleddau Imiwnedd Cynhenid ​​Ac Addasol sy'n Sail i Glefydau Autoimiwn: Y Cysylltiadau Genetig (2)

Clefydau celloedd T a hunanimiwn

Mae ehangu celloedd T hunan-adweithiol yn biomarcwr mewn llawer o glefydau hunanimiwn, sy'n hanfodol wrth drefnu ymatebion imiwn cynhenid ​​​​ac addasol ac achosi niwed i feinwe. Ymhlith y rhain, cell T CD4+ yw'r prif gyfrannwr trwy gyfrinachu nifer o cytocinau, cemocinau, a rhyngweithiad cell-gell. Fel y trafodwyd uchod, mae GWASs wedi cael eu defnyddio'n helaeth i nodi genynnau tueddiad mewn clefydau hunanimiwn, ac mae sawl treiglad cysylltiedig yn y celloedd T wedi'u nodi, gan gynnwys SNPs yn IL23R, IL17A / F, IL21, JAK2, STAT2, CARD9, CCR6, ac ati. .(Kochi, 2016). Pan gânt eu hysgogi gan gelloedd cyflwyno antigen (APCs), mae celloedd CD4+ T yn gwahaniaethu i linachau gwahanol mewn modd sy'n dibynnu ar gyd-destun gyda swyddogaethau unigryw, gan gynnwys cynorthwyydd T (Th) 1, Th2, Th17, Th9, cynorthwyydd ffoliglaidd T (Tfh) a chelloedd T (Treg) rheoleiddiol.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Is-setiau celloedd T a chlefydau hunanimiwn

Celloedd Th1/Th2

Dri degawd yn ôl, rhannodd Mosmann a Coffman gelloedd cynorthwywyr T yn ddau grŵp: celloedd Th1 a Th2 T. Mae celloedd Th1 yn mynegi IFN- ac maent yn bwysig mewn imiwnedd cellog a chlefydau hunanimiwn, tra bod celloedd Th2 yn mynegi IL-4, IL-5, ac IL-13, ac maent yn gysylltiedig ag imiwnedd humoral a chlefydau alergaidd (Mosmann a Coffman, 1989). Roedd patrwm deuaidd Th1/Th2 wedi bod yn bodoli ers bron i ddau ddegawd nes i fecanweithiau newydd pellach gael eu datgelu mewn modelau llygoden o glefydau hunanimiwn yn gynnar yn y ganrif hon. Mae celloedd Th1 yn chwaraewyr pathogenig pwysig mewn clefydau hunanimiwn. Mae datblygiad celloedd Th1 yn cael ei ysgogi gan IL-12 ac IFN- ac yn cael ei reoleiddio'n dynn gan y prif ffactor trawsgrifio T-bet. Un o brif swyddogaethau celloedd Th1 yw secretu IFN-, sytocin gwrthlidiol pwysig sy'n actifadu macrophage ac yn dadreoleiddio mynegiant MHC-II ar APCs. Mae mynegiant IFN uwch wedi'i ganfod mewn nifer o glefydau hunanimiwn, gan gynnwys IBD, MS, RA, cleifion SLE, ac ati. Dangosodd celloedd T a ymdreiddiwyd yn y system nerfol ganolog yn ystod enseffalomyelitis awtoimiwn arbrofol (EAE), model llygoden MS, gynnydd IFN- a secretiad lymffotocsin, ond nid IL-4, sy'n dangos bod Th1 yn lle celloedd Th2 yn hanfodol yn y model hwn (Ando et al., 1989). Fodd bynnag, mae llygod â diffyg IFN yn dal i fod yn agored i EAE. Datgelodd astudiaethau diweddarach fod IL-23, yn lle IL-12 sy’n rhannu’r gadwyn gyffredin p40 ag IL-23, yn angenrheidiol ar gyfer pathogenedd EAE (Cua et al., 2003), gan arwain at y nodi celloedd Th17 a chyfryngir gan awtoimiwn a'r ymholiad ynghylch swyddogaeth celloedd Th1 mewn clefydau hunanimiwn. Datgelodd yr astudiaethau canlynol fod IL-12 ac IL-23, yn ogystal â chelloedd Th1 a Th17 wedi'u modiwleiddio, yn achosi mathau penodol o EAE gyda gwahanol ffenoteipiau patholegol a briwiau afiach (Kroenke et al., 2008). At hynny, mae celloedd Th1 yn hwyluso celloedd Th17 i fynd i mewn i'r system nerfol ganolog (O'Connor et al., 2008). Yn yr un modd, mae swyddogaeth pathogenig celloedd Th1, gan gynnwys ei foleciwl effeithydd IFN- neu'r ffactorau rheoleiddiol T-bet a STAT4, wedi'u canfod mewn clefydau hunanimiwn eraill, gan gynnwys uveitis awtoimiwn arbrofol (EAU), arthritis a achosir gan golagen (CIA) a colitis. (Raphael et al., 2015).

Mae datblygiad celloedd Th2 yn cael ei ysgogi'n bennaf gan IL-4 ac IL-2 ac mae'n defnyddio GATA3 fel y prif ffactor trawsgrifio. O'i gymharu â chelloedd Th1 a Th17, mae swyddogaeth celloedd Th2 wrth reoleiddio clefydau hunanimiwn yn gyfyngedig ac nid yw'n cael ei hastudio cystal. Mae rôl pathogenig celloedd Th2 mewn asthma wedi'i hastudio'n eang, ac mae nifer o gyffuriau sy'n targedu cytocinau cysylltiedig â Th2- wedi'u cymeradwyo i fod yn effeithiol mewn cleifion asthma difrifol (Lee et al., 2021; León a Ballesteros-Tato, 2021 ). Mae llygod diffygiol Lyn, rheolydd negyddol Th2 pwysig, yn datblygu ymateb Th2 cryf gydag asthma difrifol (Beavitt et al., 2005). Yn ddiddorol, mae'r llygod hyn yn datblygu clefyd awtoimiwn digymell sy'n dynwared neffritis tebyg i lupws yn y cyfnod hwyr, gyda mwy o IgE hunan-adweithiol, a dileu Il4 wedi lleihau cynhyrchiant IgE yn sylweddol a difrifoldeb afiechyd yn lleddfu (Charles et al., 2010). O ystyried swyddogaeth IL-4 wrth gymell dosbarth imiwnoglobwlin cell B i newid i IgG1 ac IgE, gallai Th2 fod yn bwysig wrth gyfryngu ymatebion hunanimiwn sy'n ddibynnol ar gelloedd B.

Th17 celloedd

Darganfod swyddogaeth unigryw IL-23 wrth gymell IL-17celloedd T sy'n cynhyrchu A a chlefydau hunanimiwn, ond nid IL-12, sef yr anwythydd cell Th1 sy'n rhannu is-uned p40 cyffredin â Mae IL-23, yn awgrymu'n gryf fod is-set cell T amlwg yn bresennol (Cua et al., 2003). Yn 2005, sefydlodd ein grŵp ynghyd ag eraill is-set celloedd T newydd, celloedd Th17, yn seiliedig ar eu IL-17Swyddogaeth gyfrinachu a gofynion datblygiadol annibynnol.

Er gwaethaf eu pwysigrwydd mewn ymatebion imiwnedd amddiffynnol gwesteiwr a chynnal homeostasis meinwe, mae ymatebion gormodol o gelloedd Th17 yn achosi llid meinwe amrywiol a chlefydau hunanimiwn lluosog, a nodir gan amlder uchel o gelloedd Th17 yn y gwaed neu organau yr effeithir arnynt. Mewn sglerosis ymledol, mae IL-17A uwch wedi'i ganfod ers amser maith mewn briwiau cleifion gweithredol, ac mae celloedd Th17 yn mudo'n effeithlon trwy'r rhwystr gwaed-ymennydd ac yn lladd niwronau. Mewn cleifion arthritis, cynyddodd lefelau A IL mewn hylif synofaidd yn sylweddol, sy'n achosi osteoclastogenesis yn uniongyrchol. Yn yr un modd, cynyddodd IL-17Mynegiad hefyd mewn cleifion CD ac UC gweithredol (Korn et al., 2009). Ar ben hynny, roedd mynegiant mwcosaidd IL-23t19, IL-23R, ac IL-17mynegiant yn cael ei ddyrchafu yn y rhai nad oeddent yn ymateb i therapi gwrth-TNF o gymharu â'r rhai mewn cleifion a ymatebodd (Schmitt et al., 2019). Mae GWAS hefyd wedi cysylltu sawl treiglad enillion-swyddogaeth yn echel Th17/ IL{-17 â llawer o glefydau hunanimiwn, gan gynnwys SNPs yn IL23R, CCR6, ac IL17A/F (Kochi, 2016). Mae rôl achosol hanfodol celloedd Th17 wedi'i gadarnhau ymhellach gan garfan fawr o astudiaethau clinigol sy'n targedu cydrannau allweddol mewn llwybrau cysylltiedig â Th17, gan gynnwys IL-6, IL{-23, IL{{27) }}, STAT3, ac IL-17RA, a fydd yn cael eu trafod yn nes ymlaen. Mae datblygiad celloedd Th17 yn cael ei reoleiddio'n dynn gan addasiadau epigenetig, rhwydweithiau trawsgrifio, a chytocinau lluosog. Mae ROR t a ROR , a fynegir yn uchel mewn celloedd Th17 o gymharu â llinachau eraill, yn ddau ffactor trawsgrifio hanfodol ar gyfer celloedd Th17. Mae'r cyfuniad o TGF- ac IL-6 yn hanfodol ar gyfer cychwyn celloedd Th17, ac ymateb Th17 IL-1 ac IL-23 wedi'i wella ymhellach. Fodd bynnag, mewn bodau dynol, mae IL-21, yn lle IL-6, yn bwysicach o ran cymell celloedd Th17 ar y cyd â TGF- (Dong, 2021). Mae pathogenedd celloedd Th17 yn cael ei reoleiddio'n benodol. IL-23 yw'r cytocin hollbwysig i gymell celloedd pathogenig Th17, yn ogystal â TGF- 3 a SAAs. Datgelodd yr astudiaeth un-gell hefyd nifer o reoleiddwyr pathogenedd, gan gynnwys Gpr65, Plzp, Toso, a Cd5l. Yn ddiddorol, canfu ymchwil diweddar fod IL-17A yn ei dro yn cyfyngu ar bathogenedd Th17 trwy ysgogi secretiad awtocrin o IL-24 (Chong et al., 2020).

Mae ffactorau amgylcheddol hefyd yn ymwneud â rheoleiddio datblygiad celloedd Th17 a phathogenedd. Mae microbiota, fel bacteria commensal SFB, yn hanfodol i gymell celloedd Th17 berfeddol ar gyflwr cyson, tra bod pathogenau fel Citrobacter rodentium yn cymell gwahanol gelloedd Th17 pathogenig trawsgrifiadol a metabolaidd (Omenetti et al., 2019). Mae diet cetogenig yn lleihau celloedd Th17 y perfedd trwy atal twf bifidobacterial (Ang et al., 2020). Ar ben hynny, nid yn unig microbiota perfedd ond hefyd pathobiontau sy'n gysylltiedig â llid y geg sy'n ysgogi ymateb celloedd Th17 ac yn hwyluso colitis (Kitamoto et al., 2020). Yn bwysig, mae celloedd Th17 â TCR deuol sy'n cydnabod SFB a hunan-antigen yn ysgogi hunanimiwnedd yr ysgyfaint (Bradley et al., 2017), gan bwysleisio pwysigrwydd posibl celloedd Th17 a achosir gan ficrobiota mewn ymatebion hunanimiwn. Canfuom hefyd fod twymyn, y symptom cyffredin mewn llawer o glefydau hunanimiwn, yn hyrwyddo gwahaniaethu celloedd Th17 a phathogenedd trwy hyrwyddo SMAD4 SUMOylation (Wang et al., 2020). Mae diet â llawer o halen hefyd yn cynyddu gwahaniaethu celloedd Th17 yn sylweddol ac yn gwaethygu Th17-afiechydon hunanimiwn cysylltiedig, trwy ysgogi mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â llid fel Tnf, Ccl20, Il23r, a Csf2 (Kleinewietfeld et al., 2013). Yn wahanol i gelloedd Th1 a Th2 cymharol sefydlog, mae celloedd Th17 yn heterogenaidd a phlastig iawn mewn ymateb i amodau amgylcheddol amrywiol. Gan ddefnyddio llygod mapio tynged Il17acreRosaYFP, canfu ymchwilwyr y gallai celloedd Th17 golli IL-17Gallu cyfrinachu a dechrau mynegi IFN- yn y model EAE, a bron pob un o'r IFN- -yn mynegi CD4+ Mae celloedd T yn y llinyn asgwrn cefn yn trosi o gyn-gelloedd Th17. Ni all celloedd Th17 â diffyg Tbx21, sy'n amgodio T-bet, gymell EAE, gan amlygu ymhellach bwysigrwydd plastigrwydd celloedd Th17 mewn clefydau hunanimiwn a yrrir (Kamali et al., 2019). Yn ardal Peyer, mae celloedd Th17 yn gwyro i'r ffenoteip Tfh gan fynegi PD-1 a CXCR5 ac maent yn angenrheidiol ar gyfer cynhyrchu IgA gan gelloedd GC B (Hirota et al., 2013). Yn ddiweddarach, nodwyd celloedd Th17 sy'n mynegi IL-10, sy'n trosi i gelloedd tebyg i Tr, ar gyflwr cyson neu o dan y cyflwr pro-llidiol yn y perfedd (Gagliani et al., 2015). Gallai'r cyn-gelloedd Th17 hefyd drosi i IL-4-gelloedd cyfrinachol yn y model asthma (Tortola et al., 2020), a chelloedd Th17 sy'n colli mynegiant ROR t yn trosi'n ddigymell yn IL-4-gan fynegi Th{{ 56}}fel celloedd (Chi et al., 2022). Mae'r holl ganfyddiadau hyn yn arwain at ystyriaethau posibl o dargedu celloedd Th17 yn therapiwtig. Mae IL-17A, sef prif sytocin llofnod Th17, yn chwarae rhan allweddol wrth achosi llid meinwe a niwed mewn amrywiol glefydau hunanimiwn trwy fodiwleiddio ymatebion cellog. IL-17Mae IL-17A yn arwyddo'n bennaf mewn celloedd nad ydynt yn hematopoietig trwy IL-17RA ac IL-17RC, megis ffibroblast, celloedd epithelial, a chelloedd endothelaidd (Korn et al., 2009). IL-17Mae A yn ysgogi ymateb llidiol rhaeadru trwy hyrwyddo'r celloedd hyn gan gyfrinachu carfan fawr o cytocinau llidiol, cemocinau, metalloproteinasau matrics, a phroteinau gwrthficrobaidd. Mae CXCL1, CXCL2, a CXCL8 yn recriwtio ymhellach gelloedd myeloid fel neutrophils i'r meinweoedd llidus. Mae IL-17A hefyd yn cymryd rhan mewn imiwnedd humoral trwy reoleiddio adwaith canolfan eginol a chynhyrchu gwrthgyrff. Mewn cleifion PSS, mae'r cynnydd mewn IL-17A wedi'i gydberthyn â ffurfiant GC a lefelau awto-wrthgyrff (Verstappen et al., 2018). IL-17Mae A yn hyrwyddo lleoleiddio celloedd Tfh yn uniongyrchol i'r parthau golau, amlhau celloedd B/newid dosbarth isoteip, a rhyngweithiadau celloedd T a B trwy actifadu celloedd stromal i gefnogi trefniadaeth ffoliglaidd (Subbarayal et al., 2016). Yn ogystal â chelloedd Th17, mae IL-17A hefyd yn cael ei fynegi gan nifer o is-setiau celloedd imiwnedd cynhenid, gan gynnwys ILC3, δ T, NK, NKT, a neutrophils, sy'n chwarae rolau tebyg neu ddiangen ond sy'n gweithredu fel yr ymatebwyr llinell gyntaf mewn ymateb i heriau imiwnedd amrywiol neu ofynion gwesteiwr (Dong, 2021).

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

celloedd Tfh

Un o swyddogaethau sylfaenol celloedd T CD4+ yw helpu celloedd B ac ymateb gwrthgyrff. Mae cell Tfh yn is-set arbenigol sy'n helpu i ffurfio canolfan germinal (GC), strwythur unigryw yn ffoliglau organau lymffoid eilaidd, ac yn helpu celloedd B i gael hypermutation somatig imiwnoglobwlin, switsh dosbarth isoteip gwrthgyrff, a gwahaniaethu i gelloedd plasma neu gof B. Fe'u disgrifiwyd i ddechrau mewn tonsiliau dynol, lle nododd nifer o grwpiau boblogaeth CD4+ amlwg â marciwr arwyneb hynod fynegiannol CXCR5, yn ogystal â moleciwlau cyd-ysgogol ICOS a PD-1, cytocin IL-21 , a ffactor trawsgrifio penodol BCL-6. Mae'r moleciwlau arwyneb ICOS, PD-1, a CD40L yn rhwymo'n uniongyrchol â'u derbynyddion a fynegir ar gelloedd B ac felly'n achosi amlhau, aeddfedu a gwahaniaethu celloedd B, sydd hefyd yn cael ei hyrwyddo gan sytocinau cyfrinachol Tfh megis IL{{10 }} (Crotty, 2011). Mae'r rhyngweithio TB a chynhyrchiad cytocin yn cefnogi celloedd GC B i gynhyrchu gwrthgyrff affinedd uchel ar ysgogiad antigen. Mae celloedd Tfh yn bwysig o ran ysgogi ymatebion awtoimiwn, yn enwedig mewn awtomiwnedd-gyfryngol neu glefydau cysylltiedig. Mewn cleifion SLE gweithredol, mae celloedd GC B awtoweithredol a mwy o gelloedd Tfh sy'n cylchredeg (cTfh) yn y gwaed wedi'u harsylwi ers amser maith, gyda mwy o cTfh2 ond wedi lleihau ymateb cTfh1. Mae'r celloedd cTfh wedi'u newid yn cydberthyn â difrifoldeb y clefyd, helaethrwydd celloedd plasma, a theitrau awto-wrthgyrff. At hynny, mae celloedd Tfh swyddogaethol ac agregau TB wedi'u harsylwi mewn neffritis lupws (Blanco et al., 2016). Yn yr un modd, mae cynnydd mewn celloedd cTfh sy'n mynegi lefelau uchel o ICOS a PD-1 hefyd wedi'u canfod mewn nifer o glefydau hunanimiwn eraill megis T1D, RA, MS, a pSS (Ueno et al., 2015). Roedd Tfh yn cynnwys strwythur tebyg i lymffoid ectopig (ELS), sy'n cefnogi ymateb awto-wrthgyrff gan gelloedd B mewn meinweoedd ymylol, hefyd wedi'u canfod mewn meinwe synofaidd mewn cleifion RA, meninges mewn cleifion MS, a chwarennau poer mewn cleifion SS (Pitzalis et al., 2014). Mae rôl pathogenig celloedd Tfh mewn clefydau hunanimiwn wedi'i gadarnhau ymhellach mewn modelau llygoden. Mae gan lygod Sanroque (Roquinsan), gyda chynhyrchiad awto-wrthgyrff systemig heb ei reoli a chynnydd yn nifer y celloedd Tfh mewn ffoliglau celloedd B, ffenoteipiau hunanimiwn tebyg i lupws. Mae disbyddu Bcl6 yn ddigon i leddfu'r ffenoteip lupws gan leihau'n ddramatig ffurfio GC digymell a rhif celloedd Tfh, sy'n sefydlu'n uniongyrchol rôl achosol celloedd Tfh wrth yrru ymateb hunanimiwn (Linterman et al., 2009). Yn gyson, mae swyddogaeth pathogenig signalau BCL-6, ICOS, OX40, CXCR5, SAP, ac IL-21 mewn modelau lupus, model syndrom Sjögren arbrofol (ESS) neu fodelau RA hefyd wedi’u sefydlu (Gensous et al., 2018). Yn y cyfamser, mae rôl hanfodol IFN- neu IL-4/IL-13 yn mynegi celloedd Tfh mewn ymateb i haint firws ac alergedd, yn y drefn honno (Feng et al., 2022; Gowthaman et al., 2019). Mae angen dadansoddi ymhellach a yw ymateb gwrthgyrff sy'n gysylltiedig â phlastigrwydd Tfh yn gysylltiedig â chlefydau hunanimiwn.

Mae gwahaniaethu aml-gyfnod celloedd Tfh wedi'i reoleiddio'n dynn, ond nid yw wedi'i ddeall yn llawn eto. Caniataodd actifadu DC i gelloedd T CD4+ i ddadreoleiddio CXCR5 a dadreoleiddio mynegiant CCR7 i fudo i'r ffin TB. Mae'r rhyngweithio TB canlynol trwy ICOS-ICOSL a MHC-peptid yn gyrru ymhellach aeddfedu GC-Tfh ac yn hyrwyddo ffurfio GC (Crotty, 2011). Mae ein grŵp, ynghyd ag eraill, wedi nodi BCL-6 fel y prif ffactor trawsgrifio ar gyfer datblygiad celloedd Tfh, tra bod ASCL2, ond nid BCL-6, yn hyrwyddo trawsgrifio Cxcr5 yn uniongyrchol ac yn hyrwyddo Tfh yn mudo i'r ffoliglau ymhellach. Mae angen TOX2, a ysgogwyd gan BCL-6, hefyd ar gyfer y gwahaniaethu Tfh gorau posibl ac mae'n hyrwyddo mynegiant BCL-6 mewn dolen bwydo ymlaen (Dong, 2021). Mae gwahaniaethu celloedd Tfh hefyd yn cael ei reoleiddio gan cytocin miliwn. Mae diffyg signalau IL-6 ac IL-21, ond nid y naill cytocin yn unig, yn lleihau niferoedd Tfh yn sylweddol, gan awgrymu swyddogaeth ddiangen bosibl y cytocinau hyn, tra bod IL-7 ac IL{{21 }} atal datblygiad Tfh. Mewn pobl, mae angen milieu cytocin gwahanol i gymell celloedd Tfh. Mae IL-12 yn bwysicach wrth ysgogi mynegiant BCL-6 yn gynnar, ynghyd â TGF- ac IL-23, i gymell mynegiant genynnau llofnod Tfh amrywiol, gan gynnwys CXCR5, ICOS, IL- 21, BATF, a BCL-6 (Crotty, 2014). Mae ffactorau amgylcheddol, megis microbiota perfedd, hefyd yn ymwneud ag ymateb celloedd Tfh systemig. Mewn cleifion RA, mae celloedd Tfh a achosir gan SFB yn ardal Peyer yn mynd i mewn i'r cylchrediad systemig ac yn hybu cynhyrchu awto-wrthgyrff i waethygu arthritis (Teng et al., 2016). Roedd trin llygod arthritis â gwrthfiotigau yn atal cynnydd y clefyd yn sylweddol gyda llai o gell Tfh yn cael ei ffurfio, ffurfio canolfan germinaidd, a chynhyrchu awto-wrthgyrff (Block et al., 2016).

Celloedd Treg

Mae is-set cell T swyddogaethol benodol sy'n cynnal hunan-oddefgarwch a homeostasis wedi'i arsylwi ers tro, gyda mynegiant penodol o ffactor trawsgrifio FOXP3, a bennir fel celloedd Treg. Mae datblygiad celloedd Treg yn cael ei achosi gan nifer o cytocinau megis TGF- , IL{ {3}}, TSLP, IL-33, ac IL- 6, ffactorau amgylcheddol, microbiomau megis straen Clostridia, a metaboleddau microbiota perfedd a dietau fel asidau bustl, asid retinoig, asid brasterog cadwyn fer ac asidau amino (Kanamori et al., 2016).

Mewn bodau dynol, mae tarfu ar FOXP3, y prif ffactor trawsgrifio ar gyfer celloedd Treg, yn arwain at ddadreoleiddio imiwnedd, polyendocrinopathi, a syndrom enteropathi sy'n gysylltiedig â X (IPEX), ynghyd ag amrywiol glefydau hunanimiwn, gan gysylltu swyddogaeth hanfodol celloedd Treg â chlefydau awtoimiwn. Mae pobl â diffyg CD25, STAT5B, a CTLA4, a moleciwlau eraill sy'n gysylltiedig â Treg, hefyd yn datblygu syndromau hunanimiwn difrifol na ellir eu gwahaniaethu oddi wrth IPEX. Mae amrywiadau treg-benodol yn nodweddion cyffredin mewn clefydau hunanimiwn. Mae cydberthynas uchel rhwng polymorphisms yn FOXP3, CTLA4, a CD25 â dyfodiad afiechyd mewn clefydau thyroid hunanimiwn, T1D, a chleifion sglerosis ymledol yn y drefn honno (Ohkura et al., 2020). Yn bwysig, mae celloedd Treg sydd wedi'u hynysu oddi wrth gleifion MS yn wir yn ddiffygiol yn eu gallu i atal, ac mae celloedd Treg mewn cleifion RA yn mynegi lefelau isel o CTLA4 o gymharu â rheolaeth iach (Mohr et al., 2019). Yn gyson â chleifion dynol, mae llygod â diffyg FOXP3, CD25, a CTLA4 hefyd yn datblygu patholeg hunanimiwn mewn organau lluosog, ac achubodd trosglwyddiad celloedd CD4+ CD25hi Treg y syndromau lymffoproliferative (Fontenot et al., 2003). Mae celloedd Treg yn atal ymateb imiwn trwy sawl mecanwaith. Mae celloedd Treg yn cynnwys repertoires TCR sy'n cydnabod yn gryf hunan-antigen / cymhleth MHC yn y thymws, ac sy'n fwy sensitif i hunan-peptidau wrth actifadu o'i gymharu â chelloedd T confensiynol yn yr ymylol, a alluogodd hunan-oddefiad sy'n ddibynnol ar Treg (Sakaguchi et al. , 2008). Mae celloedd Treg yn mynegi sbectrwm eang o foleciwlau arwyneb gan gynnwys CD25, CTLA4, TIGIT, CD39, a CD73 i gystadlu â chelloedd effaithydd T ac atal ymhellach actifadu ac ehangu celloedd T. Yn y cyfamser, mae Tregs hefyd yn cyfri sytocinau gwrthimiwnedd megis IL-10, TGF- ac IL-35. Nid yw union swyddogaeth y cytocinau hyn wrth fodiwleiddio clefydau hunanimiwn wedi'i deall yn llawn. Mae IL-10 yn atal gallu cyflwyno antigen APCs yn uniongyrchol ac yn atal ymhellach ddatblygiad a swyddogaeth celloedd effeithydd/cof T megis celloedd Th1, neu'n atal celloedd IL yn uniongyrchol-10Ra-expressing Th17 a Th1/Th17. pathogenedd (Huber et al., 2011). TGF- nid yn unig yn cyfyngu ar amlhau celloedd T ac yn hyrwyddo apoptosis trwy elyniaethu mynegiant BCL antiapoptotig, ond mae hefyd yn modiwleiddio DCs ac yn rheoleiddio cydbwysedd Th17/Treg yn uniongyrchol (Travis a Sheppard, 2014). Ar ben hynny, mae celloedd Treg hefyd yn gyfrinachu Grzm B a pherforin yn uniongyrchol i gymell marwolaeth celloedd wedi'i dargedu, gan gynnwys APCs.

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Mae celloedd Treg yn heterogenaidd. Mae celloedd T-bet sy'n mynegi Treg yn cael eu hysgogi gan ysgogiad IFN ac yn atal yn benodol IFN- ond nid IL-17A ac IL-4 sy'n mynegi celloedd CD4+ T. Mae GATA3-yn mynegi celloedd Treg wedi'u canfod mewn cyflwr cyson ac yn ystod llid. Mae mynegiant T-bet a GATA3 yn ddeinamig iawn, ac mae dileu Tbx21 a Gata3 yn Tregs yn arwain at glefydau difrifol tebyg i hunanimiwn yn ifanc mewn llygod (Yu et al., 2015). Yn y cyfamser, mae celloedd Treg sy'n tymheru ROR, sy'n byw'n bennaf yn y coluddion mewn cyflwr cyson, yn atal colitis cyfryngol Th1/Th17 a haint helminth cysylltiedig â Th2. Mae dileu STAT3, ffactor trawsgrifio penodol Th{- arall, yng nghelloedd Treg yn arwain at lid angheuol yn y coluddion gyda mwy o IL-17Mynegiad ond nid IFN- ac IL4, sy'n dynodi dadreoleiddio dewisol Th{{-cyfryngol llid (Qiu et al., 2020). Nododd ein grŵp hefyd boblogaeth o gelloedd Treg sy'n mynegi FOXP3 a BCL-6, sef celloedd Tfr. Mae'r celloedd hyn yn deillio o nTregs yn yr adweithiau ymylol ac yn atal y ganolfan germinaidd (Chung et al., 2011b). Mae diffyg Bcl6 yn Tregs yn hyrwyddo hunanimiwnedd doniol yn y model ESS (Fu et al., 2018). Mae'r ffactorau trawsgrifio hyn ar y mynegiant marciwr wyneb rheoli un llaw ar gelloedd Treg megis CXCR3, CCR6, a CXCR5, i hyrwyddo mudo celloedd Treg i safleoedd llidiol. Ar y llaw arall, rheoleiddiwyd swyddogaeth ataliol Tregs yn uniongyrchol ers i fynegiad moleciwlau effeithydd, megis Il10 a Gzmb, gael ei leihau yn Nhregs heb T-bet.

Eraill

TGM-CSF. Gan ddefnyddio llygod mapio tynged GM-CSF, mae Becher et al. Canfuwyd bod celloedd T sy'n cynhyrchu GM-CSF yn is-set ar wahân a achosir gan IL-23 ac IL-1 (Komuczki et al., 2019). O ystyried ei swyddogaeth wrth hyrwyddo mudo celloedd myeloid, actifadu a goroesi, gallai GM-CSF fod yn bwysig mewn clefydau awtoimiwn sy'n dibynnu ar ymateb imiwn cellog. Hyd yn hyn, GM-CSF yw'r unig sytocin a ganfuwyd i ddileu cynnydd EAE yn llwyr ar ôl ei ddileu, ond nid IL-17A neu IFN- (Codarri et al., 2011). Mae'r canfyddiad hwn hefyd yn ein hatgoffa efallai nad celloedd Th17 yw unig darged IL-23. Mae blocio GM-CSF hefyd yn lleddfu difrifoldeb y clefyd yn y model CIA (Cook et al., 2001). Yn y model EAU, mae llid yn dal i ddigwydd yn y llygod diffyg dwbl IL{-17A ac IFN-, sy'n dangos presenoldeb llwybr effaith ychwanegol. Roedd blocio GM-CSF yn y llygod hyn yn lleihau difrifoldeb yr EAU ymhellach, gyda llai o ymdreiddiad eosinoffiliau (Bing et al., 2020). Yn seiliedig ar y canlyniadau cyn-glinigol addawol hyn, mae cyffuriau gwrth-GM-CSF wedi'u hastudio'n eang mewn treialon clinigol sy'n trin RA ac MS. CD8+ celloedd T. Mae swyddogaeth celloedd T CD{8+ mewn clefydau heintus a chanserau wedi'i dadansoddi'n eang (Guo a Dong, 2022; Zhao et al., 2020). Yn ddiddorol, mae tystiolaeth gynyddol yn dangos bod celloedd T CD8+ hefyd yn ymwneud â phathogenedd ac amddiffyn clefydau hunanimiwn. Yn systemau nerfol canolog cleifion MS, mae celloedd T CD8+ wedi'u treiddio hyd yn oed yn fwy na chelloedd CD4+ T. At hynny, nid yw CD8+ llid CNS difrifol wedi'i gyfryngu gan gelloedd T sy'n debyg i gleifion MS i'w gael yn CD4+ EAE wedi'i gyfryngu gan gelloedd T (Huseby et al., 2001). Mae swyddogaeth sytotocsig celloedd T CD8+, gan gynnwys FASL a secretiad gronynnau, o bosibl yn achosi marwolaeth celloedd ac yn hyrwyddo amlygiad i hunan-antigenau. Yn y cyfamser, mae celloedd CD8+ T sy’n secretu cytocinau, megis IFN- , TNF , ac IL{-17A, yn pro-llidiol â nodweddion da mewn ymatebion awtoimiwn. Y tu hwnt i swyddogaeth pathogenig celloedd T CD{{8+ mewn MS, SLE, T1D, a chlefyd Grave, mae celloedd T rheoleiddiol CD{8+ hefyd wedi'u nodweddu mewn MS, colitis, lupws, RA, a T1D. Mae'r celloedd hyn yn helpu i reoli datblygiad afiechyd trwy gyfrinachu IL-10, cyfyngu ar gelloedd T hunan-adweithiol, a gwneud gweithgaredd tolerogenig a sytotocsig APC (Li et al., 2022; Yu et al., 2018 ).

Celloedd T negyddol dwbl. Mae'r gell TCR + CD3+ CD4− CD8− (dwbl negyddol, DN) T yn ffracsiwn bach o gelloedd T ymylol CD3+ sy'n cyfrif 1%–3%, heb fawr o ddealltwriaeth o'i bioleg. Mae ehangu celloedd DN T yn ffenomen nodweddiadol mewn syndrom lymffoproliferative awtoimiwn, ac mae rhif cell DN T yn y gwaed yn cydberthyn â titer titer autoantibody (Li et al., 2016a). Yn yr un modd, mae'r nifer cynyddol o gelloedd DN T hefyd yn gysylltiedig â difrifoldeb y clefyd mewn cleifion SLE, a gallai'r celloedd hyn fynegi IL-4, IL-17A, IFN- , a TNF . Yn y cyfamser, gallai celloedd DN T a ymdreiddir i chwarennau poer hefyd gynhyrchu IL-17A mewn cleifion SS (Brandt a Hedrich, 2018). Yn gryno, gallai celloedd DN T gymryd rhan yn y system a llid lleol trwy gynhyrchu cytocinau a modiwleiddio ymateb celloedd B, ac mae angen mwy o astudiaethau i ddeall ei swyddogaeth mewn clefydau hunanimiwn. Celloedd T cof preswyl meinwe (Trm). Mae celloedd Trm, gan gynnwys celloedd CD4+ a CD{8+ Trm, yn gelloedd cof hirhoedlog sy'n byw mewn meinweoedd ymylol, sy'n amddiffyn rhag pathogenau. Mae pwysigrwydd celloedd Trm mewn clefydau hunanimiwn wedi tynnu sylw yn ystod y blynyddoedd diwethaf, yn enwedig mewn clefydau croen, gan gynnwys soriasis, mycosis fungoides, a ffrwydrad cyffuriau sefydlog. Mae celloedd Trm sytotocsig sy'n mynegi IFN- neu IL-17A wedi'u nodi mewn cleifion fitiligo a soriasis. Yn bwysig, gan dargedu CD122, y derbynnydd ar gyfer IL-15 sy'n hyrwyddo datblygiad celloedd Trm, gwrthdroi datblygiad fitiligo mewn modelau llygoden, gan dynnu sylw at gymhwysiad clinigol posibl targedu celloedd Trm (Ryan et al., 2021). Mae celloedd Trm sydd wedi'u cronni ym mherfedd cleifion IBD yn mynegi llawer iawn o cytocinau pro-llidiol fel Il17a, Tnf, Ifng, ac Il13. Roedd cydberthynas arwyddocaol rhwng cyfoethogi celloedd Trm, yn enwedig celloedd CD4+ Trm, â fflachiadau clinigol cleifion IBD (Zundler et al., 2019). Mae celloedd Trm yn y coluddion hefyd yn darparu persbectif diffyg ymatebolrwydd triniaeth Vedolizumab mewn rhai cleifion IBD, sy'n blocio lymffocytau coluddion. Mae celloedd Trm amrywiol hefyd wedi'u canfod mewn ymennydd dynol, gan gynnwys mewn cleifion MS. Yn ddiddorol, mae haint firaol mewn bywyd cynnar yn hyrwyddo cenhedlaeth CCL5-cynhyrchu Trm yn yr ymennydd, sy'n rhagdueddu awtoimiwnedd yr ymennydd yn ddiweddarach mewn bywyd ym model EAE y llygoden (Steinbach et al., 2019). Mae'r holl arsylwadau hyn yn amlygu pwysigrwydd celloedd Trm autoantigen-benodol wrth hyrwyddo clefydau hunanimiwn a'r potensial o dargedu celloedd Trm ar gyfer triniaeth.

Therapi wedi'i dargedu â chell T 

Gan danlinellu pwysigrwydd celloedd T wrth gyfryngu clefydau hunanimiwn a'r dewisiadau cyffuriau clinigol cyfyngedig, mae targedu celloedd T wedi cael sylw helaeth. Mae gwrthgyrff gwrth-TNF wedi cyflawni llwyddiant ysgubol mewn clefydau hunanimiwn. Gyda mwy o dargedau wedi'u nodi, yn enwedig cytocinau pro-llidiol, mae targedu celloedd T wedi cyflawni llwyddiant mawr, ac mae dulliau arloesol hefyd wedi'u hastudio'n eang mewn arbrofion cyn-glinigol.

Targedu celloedd Th17

Yn syth ar ôl eu darganfod, mae celloedd Th17 wedi'u cysylltu ag ystod eang o glefydau hunanimiwn ac wedi cael sylw mawr gan gwmnïau maes ymchwil sylfaenol a fferyllol. Mae rôl achosol hanfodol celloedd Th17 hefyd wedi'i gadarnhau ymhellach gan garfan fawr o astudiaethau clinigol sy'n targedu cydrannau allweddol mewn llwybrau cysylltiedig â Th17, gan gynnwys IL-6, IL-23, IL{{ 5}}A, STAT3, ac IL-17RA. Hyd yn hyn, mae naw gwrthgyrff monoclonaidd ac un atalydd moleciwlaidd bach sy'n targedu llwybr Th17 wedi'u cymeradwyo ar gyfer trin amrywiol glefydau hunanimiwn gan yr FDA (Tabl 2). Mae'r rhain yn cynnwys 2 yn targedu derbynnydd IL-6 (Tocilizumab a Sarilumab), 4 gwrthgyrff monoclonaidd yn targedu IL-23 (Ustekinumab, Tildrakizumab, Guselkumab a Risankizumab) a 3 yn targedu IL-17 neu IL{{16 }}RA (Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab), yn ogystal â Tofacitinib, atalydd JAK1/3 sy'n atal actifadu STAT3. Er bod yr holl gyffuriau hyn yn rhwystro ymatebion celloedd Th17, maent yn arddangos effeithiau amlwg ymhlith gwahanol syndromau hunanimiwn, o bosibl oherwydd eu heffeithiau pleiotropig ar y system imiwnedd. Er enghraifft, mae llwybr IL-6→STAT3 hefyd yn bwysig o ran rheoleiddio ymatebion canol eginol ac ymatebion digrif, a all fod yn un o'r rhesymau pam mae'r cyffuriau cysylltiedig yn dangos gwell effeithiolrwydd wrth drin llid yn y cymalau gydag ymatebion digrif uwch, gan gynnwys RA cymedrol i ddifrifol a sJIA (Hunter a Jones, 2015), tra bod y rhai targed IL-23 neu IL-17 yn cael eu cymeradwyo yn bennaf ar gyfer trin cleifion soriasis plac cymedrol i ddifrifol, PsA ac AS. Mae Ustekinumab, sy'n targedu IL-12 ac IL-23 ac yn atal imiwnedd math 1 a math 17, wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin clefyd Cohn (CD) ac UC cymedrol i ddifrifol oherwydd ei effaith fuddiol . Fodd bynnag, gall gwrthgyrff monoclonaidd sy'n gysylltiedig ag IL{-17A, gan gynnwys Secukinumab ac Ixekizumab, waethygu'r clefyd mewn cleifion CD, yn ôl pob tebyg oherwydd ei swyddogaeth amddiffynnol wrth gynnal swyddogaethau rhwystr (Hueber et al., 2012). Gall Brodalumab, gwrthgorff monoclonaidd yn erbyn IL-17RA, gynyddu'r risg o hunanladdiad mewn cleifion, nad yw'n cael ei arsylwi ar gyfer IL-17Gwrthgyrff monoclonaidd gan gynnwys Secukinumab ac Ixekizumab, o bosibl oherwydd IL-17RA hefyd yn ofynnol ar gyfer trawsyrru signalau o cytocinau eraill (Greig, 2016). Yn gyffredinol, oherwydd eu heffeithiolrwydd rhagorol wrth drin syndromau hunanimiwn dros regentau biolegol traddodiadol sy'n gysylltiedig â TNF, yn enwedig clefydau sy'n gysylltiedig â soriasis, mae marchnadoedd cyffuriau sy'n gysylltiedig â Th17-yn ehangu'n gyflym.

Mae'r cyffuriau uchod i gyd yn targedu llwybrau signalau cytocin allweddol sy'n ymwneud â gwahaniaethu celloedd Th17 a swyddogaethau effeithydd. Yn ddiweddar, mae ROR t, y prif ffactor trawsgrifio mewn celloedd Th17, hefyd wedi cael sylw mawr gan gwmnïau fferyllol. Yn 2011, dangosodd tri grŵp yn annibynnol y prawf cysyniad o dargedu ROR t wrth drin clefydau hunanimiwn cysylltiedig â modelau anifeiliaid. Ers hynny, mae mwy na 10 ROR t atalyddion moleciwlaidd bach wedi mynd i dreialon clinigol cam I neu II, ar gyfer trin soriasis, clefyd llygaid sych, ac MS. Disgwylir y gall yr atalyddion ROR t hyn ddarparu therapi amgen ond cost-effeithiol wrth drin clefydau awtoimiwn sy'n gysylltiedig â Th{17-yn hytrach na rheolyddion biolegol. Mae'r canfyddiadau hyn nid yn unig yn cadarnhau rôl bwysig yr echel Th17/IL-17 mewn clefydau hunanimiwn dynol, ond maent hefyd yn awgrymu cymhlethdod y clefydau hyn, a gall rhai ohonynt gynnwys echelinau llidiol lluosog a ffactorau risg, lle mae cyfuniad o echelinau ymfflamychol. efallai y bydd angen strategaeth therapiwtig a bydd angen ymchwilio ymhellach iddi yn y dyfodol.

Tabl 2 Crynodeb o gyffuriau a gymeradwywyd gan FDA sy'n ymwneud â chelloedd Th17

Eraill

Targedu mudo celloedd. Ar ôl preimio yn yr organau lymffoid, mae celloedd T yn mynd yn ôl i mewn i'r system gylchrediad ac yn mudo i wahanol safleoedd ymylol yn dibynnu ar y derbynyddion arwyneb a fynegir fel integrinau a graddiannau chemokine. Mae targedu moleciwlau homing lymffocytau 4 yn gwella colitis digymell yn sylweddol a cholitis a achosir gan drosglwyddo celloedd T (Neurath, 2019). Mae'r arsylwadau hyn yn arwain at ddatblygiad cyffuriau sy'n targedu masnachu mewn lymffocytau wrth drin IBD. Fodd bynnag, mae gan Natalizumab, sy'n targedu 4, sgîl-effaith ddifrifol bosibl o ran ysgogi leukoenseffalopathi amlffocal blaengar, a allai fod oherwydd yr integrins 4 1 yr effeithir arnynt sy'n amddiffynnol yn haint yr ymennydd (Van Assche et al., 2005). Yn ddiweddarach, cyflawnodd targedu Vedolizumab 4 7, y derbynnydd coluddion penodol, fudd clinigol gwych ac mae wedi'i gymeradwyo gan yr FDA ar gyfer trin UC a CD. Yn ogystal ag atal lymffocytau rhag symud i mewn i'r coluddion, mae strategaethau eraill hefyd wedi dangos manteision clinigol, gan gynnwys gwrthgyrff sy'n targedu E 7 sy'n rhwystro cadw lymffocytau yn y perfedd, a gweithydd S1PR1 sy'n atafaelu celloedd T yn yr organau lymffoid (Neurath, 2019). Yn y cyfamser, mae Natalizumab hefyd wedi'i gymeradwyo ar gyfer triniaeth MS gyda rhybuddion.

Targedu moleciwlau cyd-ysgogol. Datgelodd GWASs nifer o SNPs sy'n gysylltiedig â moleciwlau cyd-ysgogol megis CD28, CTLA4, ICOS, CD40, ac OX40L, sy'n bwysig wrth fodiwleiddio ymateb celloedd T. Mae'r moleciwl Ig CTLA Abatacept wedi'i gymeradwyo ar gyfer triniaeth RA ac mae hefyd yn effeithlon mewn triniaeth arthritis idiopathig ieuenctid (JIA) yn ôl treial clinigol cam 3. Mae cyffuriau sy'n targedu CD40-CD40L, OX40-OX40L, ac eraill hefyd yn cael eu hastudio mewn treialon clinigol cyn-glinigol neu gynnar. Mae cyffur gwrth-BAFF Belimumab wedi'i gymeradwyo ar gyfer triniaeth SLE, a dangosodd hefyd fanteision mewn treialon clinigol cam 2 yn trin syndrom Sjögren sylfaenol ac RA, a gwrthgorff gwrth-OX40 GBR830 wrth wella dermatitis atopig cymedrol i ddifrifol (Edner et al., 2020). Mae'r cyfuniad o foleciwlau gwrth-cyd-ysgogol a gwrthimiwnyddion eraill dan brawf. Therapi cell Treg. O ystyried pwysigrwydd celloedd Treg o ran atal ymateb llidiol, mae canlyniadau preclinical addawol wedi'u hadrodd o drosglwyddo Treg mabwysiadol wrth drin clefydau hunanimiwn, megis MS, SLE, T1D, a chlefyd impiad-yn-erbyn-host. Mae celloedd Treg sy'n benodol i antigen yn dangos gwell effeithiau therapiwtig o gymharu â Tregs polyclonaidd. Gall y cyfuniad o olygu genynnau ar sail CRISPR â chelloedd Treg hybu ei swyddogaeth o ran rheoli ymateb imiwn (Ferreira et al., 2019).

Arwyddion derbynyddion TNF a chlefydau awto-llidiol: NF-κB a Necroptosis

Mae signalau derbynnydd ffactor necrosis tiwmor (TNF) yn llwybr aml-gydran a reoleiddir yn gywrain sy'n ymwneud â phrosesau cellog amrywiol gan gynnwys amlhau celloedd, goroesiad celloedd, marwolaeth celloedd, a llid. Mae dadreoleiddio signalau derbynyddion TNF gan dreigladau genetig wedi bod yn gysylltiedig â nifer o glefydau hunanimiwn dynol ac anifeiliaid gan gynnwys IBD, psoriasis, ac RA. Hyd yn hyn, mae'r rhan fwyaf o amrywiadau genynnau a astudiwyd i lawr yr afon o'r derbynnydd TNF yn y clefydau awtolidiol hyn yn ymwneud ag actifadu NF-κB wedi'i ddadreoleiddio fel diffygion OTULIN, a haploin-ddigonedd A20. Fodd bynnag, mae datblygiadau diweddar wedi archwilio rôl hanfodol signalau marwolaeth celloedd annormal wedi'u cyfryngu gan TNFR, yn enwedig necroptosis yn y clefydau awtolidiol hyn. Yn yr adolygiad hwn, byddwn yn trafod rôl bwysig necroptosis yn pathogenesis clefydau hunanimiwn a achosir gan dreigladau genynnau NF-κB sy'n gysylltiedig â llwybr gan gynnwys NEMO, LUBAC, OTULIN, ac A20. Hefyd, rydym yn crynhoi datblygiadau diweddar mewn treigladau genetig o gydrannau signalau necroptosis mewn clefydau awtolidiol gan gynnwys awto-lid sy'n gysylltiedig â RIPK ac anhwylderau llidiol eraill sy'n cael eu cyfryngu gan necroptosis. Gyda'i gilydd, mae'r adolygiad hwn yn ehangu'r mewnwelediad ar y cydadwaith cymhleth rhwng NF-κB a necroptosis i lawr yr afon o signalau derbynnydd TNF mewn clefydau hunanimiwn ac yn darparu cyfeiriadau at y dyfodol ar gyfer necroptosis targedu therapiwtig wrth fodiwleiddio clefydau dynol cysylltiedig.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Gwybodaeth gyfredol am signalau derbynyddion TNF

Mae actifadu NF-κB a achosir gan TNF-TNFR1 ar gyfer goroesi Ffactor necrosis tiwmor (TNF) yn cytocin gwrthlidiol hanfodol a allai rwymo i dderbynyddion cytras TNFR1 a TNFR2 i gychwyn signalau llidiol yn ogystal â llwybrau marwolaeth celloedd lluosog gan gynnwys apoptosis a necroptosis (Apostolaki et al., 2010). Ar glymu TNF, mae TNFR1 yn cael ei docio ac yn gyflym mae'n ffurfio cyfadeilad signalau aml-gydran o'r enw cyfadeilad signalau TNFR1 (TNFR1-SC) neu gymhleth I (Micheau a Tschopp, 2003). Gallai TNFR1 clymedig recriwtio proteinau addasydd ymhellach gan gynnwys protein kinase sy'n rhyngweithio â derbynyddion-1 (RIPK1) a TRADD, sydd yn ei dro yn rhwymo i TRAF2 a TRAF5. Yna gellid recriwtio E3 ubiquitin ligases, cIAP1 a cIAP2, i TNF-RSC, a chynhyrchu cadwyni ubiquitin cysylltiedig K{63- ar wahanol reoleiddwyr megis RIPK1 a cIAP1 ei hun. Gallai'r digwyddiad hollbresennol hwn recriwtio cyfadeilad cydosod cadwyn ubiquitin llinol (LUBAC) ymhellach i gynhyrchu cadwyni ubiquitin llinol (a elwir hefyd yn Met{1-cysylltiedig) ar wahanol gydrannau o gymhleth I gan gynnwys RIPK1 a NEMO. Mae'r cadwyni ubiquitin K63-cyswllt a llinol (Met{1-cysylltiedig) hyn yn cyfryngu recriwtio ac actifadu'r TAK1-TAB1-TAB2 ac IKK1-IKK1-IKK{ {32}}Cymhlygion IKK kinase trwy rwymo ubiquitin. Mae TAK1 yn ffosfforyleiddiad ac yn actifadu'r cymhleth IKK, gan arwain at ffosfforyleiddiad, hollbresennol yn dilyn hynny, a diraddio IκB wedi'i gyfryngu gan broteasom, ac actifadu NF-κB. Yn ogystal, gall TAK1 hefyd ffosfforyleiddio ac actifadu'r signalau MAPK, sy'n cydgysylltu ag ymateb llidiol NF- κBmediated i hyrwyddo goroesiad celloedd (Yuan et al., 2019) (Ffigur 3).

Arwyddion marwolaeth trwy gyfrwng TNF: RIPK1-apoptosis dibynnol, necroptosis, a pyroptosis

Yn ogystal â sefydlu genynnau pro-goroesi, gallai actifadu TNFR1 hefyd achosi marwolaeth celloedd wedi'i raglennu gan apoptosis, necroptosis, a signalau pyroptosis. Yn debyg i broteinau derbynyddion ac addaswyr eraill sy'n cynnwys parth marwolaeth fel Fas a FADD, mae TNFR1 yn cynnwys parth marwolaeth mewngellol sy'n rhyngweithio â RIPK1 a TRADD ar ysgogiad TNF, sy'n cynnwys apoptosis neu necroptosis a achosir gan TNF (Yuan et al., 2019). Felly, mae RIPK1 yn gweithredu fel rheolydd hanfodol signalau derbynyddion TNF, gan reoli'r cydbwysedd rhwng goroesiad celloedd a marwolaeth celloedd. Mae RIPK1 yn cynnwys parth kinase N-terminal (KD), parth canolradd (ID), a Pharth Marwolaeth C-terminal (DD). Mae'r parth kinase yn hanfodol ar gyfer awtoffosfforyleiddiad RIPK1 ar S166 ac apoptosis sy'n dibynnu ar actifadu kinase ac anwythiad necroptosis gan TNF . Mae parth canolradd RIPK1 yn hanfodol ar gyfer signalau NF-κB a MAPK o blaid goroesi trwy amrywiol addasiadau hollbresennol. Mae'r parth canolraddol hefyd yn cynnwys motiff rhyngweithiad homotypic protein sy'n rhyngweithio â derbynyddion (RHIM) sy'n cyfryngu rhyngweithiadau â phroteinau eraill sy'n cynnwys RHIM, megis RIPK3 ar gyfer sefydlu necroptosis. Mae parth marwolaeth RIPK1 yn ymwneud â rhwymo proteinau addaswyr teulu parth marwolaeth eraill fel TNFR1, TRADD, a FADD ar gyfer ei recriwtio i TNF-RSC i hyrwyddo cyfadeiladau goroesi neu farwolaeth celloedd i gymell apoptosis (Yuan et al., 2019).

Yn y sefyllfa arferol gydag ysgogiad TNF yn unig, mae'r signalau marwolaeth celloedd yn cael ei atal oherwydd mynegiant cyfryngol NF-κB a MAPK o enynnau gwrth-apoptotig fel cIAP1 a c-FLIP. Gan fod gan c-FLIP strwythur tebyg iawn i Caspase-8 ond bod diffyg gweithgarwch ensymatig, gallai c-FLIP heterodimereiddio â Caspase-8 a rhwystro actifadu Caspase yn llawn-8. Pan fydd actifadu NF-κB yn cael ei atal gan atalydd synthesis protein cycloheximide (CHX), mae'r mynegiant c-FLIP gwrth-apoptotig yn cael ei rwystro a gallai Caspase-8 wedyn ffurfio homodimers gweithredol a chymhlethdod marwolaeth celloedd II gyda TRADD a FADD i sbarduno apoptosis. . Fodd bynnag, mae gweithgaredd kinase RIPK1 yn anhepgor ar gyfer y broses hon gan nad yw ataliad kinase RIPK1 yn cael unrhyw effaith ar sefydlu apoptosis (Wang et al., 2008). Ar y llaw arall, gallai amharu ar ffurfiant TNF-RSC naill ai trwy ddiffyg cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1, neu NEMO / IKK, sy'n atal statws hollbresennol a ffosfforyleiddiad RIPK1, hyrwyddo gweithrediad gweithgaredd kinase RIPK1 a ffurfio RIPK1-FADDCaspase-8 cymhleth i sbarduno RIPK1-apoptosis dibynnol (Delanghe et al., 2020; Peltzer et al., 2016). Serch hynny, pan fydd apoptosis yn cael ei rwystro gan ddiffyg neu ataliad o Caspase-8, mae celloedd yn dal yn sensitif i farwolaeth celloedd caspase-annibynnol a achosir gan TNF. Yn lle apoptosis, gallai'r farwolaeth celloedd caspase-annibynnol hon a elwir yn necroptosis sbarduno rhwyg a llid y gellbilen. Yn ystod sefydlu necroptosis, mae RIPK1 yn cael ei ffosfforyleiddio awto a'i actifadu i ffurfio necrosom gyda RIPK3, sy'n hyrwyddo ymhellach oligomerization o MLKL ffosfforylaidd (He et al., 2009). Felly, mae necroptosis yn cael ei reoleiddio'n dynn gan holltiad caspase-ddibynnol a gweithgaredd kinase RIPK1 a RIPK3. Yn ogystal, mae ffurfio cymhleth RIPK1/Caspsae-8/ FADD yn sbarduno marwolaeth celloedd anlidiol wedi'i chyfryngu gan apoptosis. Fodd bynnag, canfu astudiaethau diweddar y gallai actifadu RIPK1 a Caspase{-8 gan TNF ag atalyddion TAK1 neu IKK mewn macroffagau sbarduno apoptosis a phyroptosis, ffurf lytig a phro-llidiol arall o farwolaeth celloedd a achosir gan Caspase-8- holltiad cyfryngol GSDMD (Orning et al., 2018). Felly, mae RIPK1 a Caspase-8 yn bwyntiau gwirio allweddol wrth reoleiddio apoptosis, necroptosis a phyroptosis a achosir gan TNF (Ffigur 3).

Addasiadau ôl-gyfieithu: pwyntiau gwirio wrth bennu tynged celloedd

Ar hyn o bryd, nid yw'n glir iawn o hyd beth sy'n pennu'r switsh sy'n penderfynu a yw RIPK1 yn cael ei gadw yn gymhleth I i atal marwolaeth celloedd neu gludo i gymhleth II a necrosom i hyrwyddo apoptosis a necroptosis. Esboniad posibl am hyn fyddai’r addasiadau ôl-gyfieithu i’r protein pwynt gwirio RIPK1, yn enwedig ubiquitination, phosphorylation, a holltiad (Yuan et al., 2019). Mae nifer o ensymau hollbresennol a deubiquitinating yn ymwneud â rheoleiddio marwolaeth celloedd a signalau NF-κB o blaid goroesi (Peltzer et al., 2016). Y ligasau ubiquitin E3 a astudiwyd yn eang sy'n rheoleiddio actifadu NF-κB a mynegiant genynnau i lawr yr afon yw cIAP1/2 a chymhleth LUBAC (sy'n cynnwys HOIP, HOIL-1, a SHARPIN). Ar ben hynny, mae astudiaethau diweddar wedi dangos mai swyddogaeth bwysig arall o'r ligasau E3 hyn yw atal gweithgaredd kinase RIPK1 ac ymsefydlu marwolaeth celloedd. Mae diffyg cIAP1/cIAP2 neu gymhleth LUBAC yn amharu ar ubiquitination cysylltiedig K neu Met{{-gysylltiedig ar RIPK1 ac yn hyrwyddo actifadu kinase RIPK1 a thrawsnewid o gymhleth I i gymhleth II i apoptosis a necroptosis ysgogedig (Peltzer et al. , 2018; Zhang et al., 2019b). Ar ben hynny, mae yna hefyd nifer o ensymau deubiquitinating (DUB) yn gweithredu mewn llwybrau signalau derbynnydd TNF ac yn rheoleiddio'n negyddol y statws hollbresennol yn gymhleth I i fodiwleiddio NF-κB a signalau marwolaeth celloedd, yn bwysicaf oll fel A20, CYLD, SPATA2, ac OTULIN (Lork et al., 2017). Mae A20 yn cael ei uwch-reoleiddio mewn ymateb i ysgogiad TNF a gallai reoleiddio mynegiant genynnau sy'n ddibynnol ar NF-κB yn negyddol trwy gael gwared ar K63 ubiquitin ar sawl swbstrad fel RIPK1 a NEMO. Mae gan A20 hefyd swyddogaeth hanfodol wrth reoleiddio gweithgaredd RIPK1 mewn marwolaethau celloedd, gan y gallai diffyg A20 leddfu hollbresennol Met1 o RIPK1 mewn ymateb i TNF a hyrwyddo apoptosis a necroptosis sy'n ddibynnol ar kinase RIPK1 (Draper et al., 2015). Ar ben hynny, dangosodd astudiaeth ddiweddar hefyd y gallai colli ABIN1, sy'n hanfodol ar gyfer recriwtio A20, amharu ar ffosfforyleiddiad A20 a gwella hollbresennol K63 o RIPK1 i hyrwyddo actifadu kinase RIPK1 a marwolaeth celloedd (Dziedzic et al., 2018). Mae OTULIN yn brotein penodol i hydrolysu cadwyni ubiquitin Met1 a chredir ei fod yn atal actifadu NF-κB wedi'i gyfryngu gan LUBAC. Gallai colli OTULIN hefyd ymestyn y cynhyrchiad cytocin pro-llidiol ac achosi llid (Fiil et al., 2013). Serch hynny, canfu astudiaeth ddiweddar fod OTULIN sy'n anweithgar yn gatalytig yn rhyfeddol yn gwella hollbresennoldeb auto-Met1 LUBAC heb fawr o effaith ar actifadu NF-κB ac yn debyg i ddiffyg LUBAC i hyrwyddo marwolaeth a llid celloedd sy'n ddibynnol ar kinase RIPK1 (Heger et al., 2018). Felly, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu rôl gymhleth a beirniadol o statws hollbresennol cysylltiedig K63 a Met{{{1-) o gymhleth I wrth bennu newid actifadu kinase o RIPK1 i bennu tynged celloedd. Fodd bynnag, mae'r mecanwaith sylfaenol y mae celloedd yn ei ddefnyddio i wahaniaethu rhwng gwahanol statws hollbresennol yn gymhleth I i bennu penderfyniad tynged celloedd mewn signalau derbynyddion TNF yn aneglur o hyd. Mae'r model presennol wedi'i sefydlu'n dda bod proteinau rhwymo ubiquitin fel TAB2/3 a NEMO yn synwyryddion allweddol i drosglwyddo'r signal o wahanol ddigwyddiadau hollbresennol yn gymhleth I gan fod gan gadwyni ubiquitin K63 a Met1 affinedd uchel ar gyfer rhwymo TAB2/TAB3 a NEMO i actifadu cymhleth TAK1-TAB2-TAB3 ac IKK / IKK /NEMO) yn llawn a signalau NF-κB a MAPK i lawr yr afon (Yuan et al., 2019). Yn ogystal, mae astudiaethau diweddar wedi datgelu y gallai kinases lluosog gan gynnwys TAK1, IKK / IKK, TBK1 a MK2 ffosfforyleiddio RIPK1 yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol, gan atal gweithgaredd kinase RIPK1 ymhellach ac apoptosis a necroptosis dibynnol RIPK (Delanghe et al., 2020) . Felly, gallai'r rheoliad wedi'i gyfryngu gan kinase wasanaethu i lawr yr afon o wahanol addasiadau hollbresennol i bennu'r trawsnewidiad cyfadeiladau signal a phenderfynu ar ffawd celloedd. Mae rheoleiddio trawsnewid TNFR1 cymhleth I i gymhleth II wedi'i astudio'n helaeth, fodd bynnag, nid yw pa mor gymhleth II yn ystod apoptosis yn cludo i necrosom gan necroptosis atal-gyfryngol Caspase yn parhau i fod yn glir iawn. Dangoswyd bod Caspase, a weithredwyd yn ystod apoptosis, yn hollti proteinau pwynt gwirio lluosog mewn signalau NF-κB a necroptosis megis cFLIP, HOIP, RIPK1, RIPK3, a CYLD (Newton, 2020). Gan fod RIPK1 a RIPK3 yn bwysig ar gyfer ffurfiant necrosomau, gallai holltiad cyfryngol Caspase o RIPK1 a RIPK3 fod yn brif reoleiddiad necroptosis. Mae Caspase-8 yn hollti RIPK1 yn D325 ac mae holltiad anweithredol D325A RIPK1 yn dangos marwoldeb embryonig cynnar ac yn achosi apoptosis a necroptosis gwell (Lalaoui et al., 2020; Newton et al., 2019a; Tao et al., Zhang et al.; et al., 2019c). Mae astudiaethau in vitro hefyd yn dangos y gallai Caspase hollti RIPK3 yn D328 i atal necroptosis (Feng et al., 2007). Gan fod gan RIPK3 hefyd swyddogaeth mewn apoptosis ac inflammasome, mae angen ymchwilio ymhellach i ganlyniad swyddogaethol holltiad dibynnol D o RIPK3.

Ffigur 3 Trosolwg o actifadu genynnau a marwolaeth celloedd mewn signalau derbynyddion TNF. Gallai A, O dan ysgogiad TNF, RIPK1 a moleciwlau signalau eraill gan gynnwys TRADD, TRAF2/5, E3 ligase cIAP1/2 a chymhleth cydosod cadwyn ubiquitin llinol (LUBAC, sy'n cynnwys HOIL-1, HOIP, a SHARPIN) gael eu recriwtio'n gyflym. i ffurfio cymhleth signalau TNFR1 (TNF-RSC, a elwir hefyd yn gymhleth I). Gallai'r E3 ubiquitin ligases cIAP1/cIAP2 a chyfadeilad cydosod cadwyn ubiquitin llinol (LUBAC) gynhyrchu cadwyni ubiquitin K63-gysylltiedig neu Met{1-ar wahanol reolyddion megis RIPK1 a NEMO. Gallai'r cadwyni ubiquitin hyn sydd wedi'u cysylltu â K63-a llinol Met1-gyfryngu recriwtio ac actifadu'r TAK1-TAB1-TAB2 ac IKK1-IKK{{). 22}}Cyfadeiladau IKK kinase trwy rwymo ubiquitin, sydd wedyn yn actifadu signalau pro-goroesi i lawr yr afon MAPK a NF-κB. B, Pan amharir ar ffurfio TNF-RSC (diffyg cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1, neu NEMO/IKK) neu actifadu NF-κB, gallai RIPK1 a/neu TRADD gludo o TNF-RSC i ffurfio cymhleth II gyda FADD a Caspase-8 yn y cytoplasm, sydd o ganlyniad yn sbarduno apoptosis. Fodd bynnag, pan fydd apoptosis yn cael ei atal gan anactifadu Caspase-8, gallai RIPK1 yn y cymhlyg cytosolig II hefyd hyrwyddo RIPK{37}}RIPK3-ffurfiad necrosom MLKL mewn ffordd sy'n ddibynnol ar kinase i ysgogi necroptosis i ysgogi. . C, Yn ystod haint Yersinia, bydd signalau TLR a TNF yn arwain at actifadu NF-κB a thrawsgrifio genynnau proinflammatory mewn macrophages. Mae secretu protein effeithydd Yersinia YopJ yn arwain at ataliad o TAK1 ac IKK ac yn sbarduno actifadu ac apoptosis RIPK1-caspase dibynnol{{{-8). Ar yr un pryd, mae Caspase-8 hefyd yn hollti GSDMD gan arwain at ffurfio mandyllau GSDMD ac actifadu llidus NLRP3, gan achosi pyroptosis ymhellach.

Mae treigladau genynnau mewn cydrannau signalau derbynyddion TNF yn achosi clefydau awtolidiol

Crynhoir clefydau genetig dynol a achosir gan dreigladau cydrannau signalau derbynyddion TNF yn Nhabl 3.

Treigladau genynnau sy'n gysylltiedig â NF-κB a chlefyd awto-lid: cydadwaith â necroptosis Mae pwysigrwydd signalau NF-κB a achosir gan TNF mewn clefydau awtolidiol wedi'i ymchwilio'n eang mewn cleifion dynol a modelau llygoden. Mae treigladau o TNF, TNFRSF1A (aelod o deulu TNFR 1A), A20, ac OTULIN a achosodd secretiad TNF cyfansoddol i wella actifadu NF-κB, wedi bod yn gysylltiedig â gwahanol glefydau awto-llidiol mewn pobl fel asthma, steatohepatitis, ac arthritis gwynegol (Rezaei , 2006; Valenti et al., 2002). At hynny, mae datblygiadau diweddar wedi cryfhau ein dealltwriaeth o'r rheoliad rhwng NF-κB a'r broses necroptosis proinflammatory. Yn y rhan hon, byddwn yn trafod effeithiau treigladau genynnau o enynnau sy'n gysylltiedig â NF-κB gan gynnwys NEMO, LUBAC, OTULIN, ac A20 ar necroptosis yn pathogenesis clefydau awtolidiol. (i) Clefydau sy'n gysylltiedig â NEMO. Mae mwtaniadau o NEMO/IKBKG sydd wedi'u lleoli ar y cromosom X wedi'u cysylltu â nifer o glefydau genetig penodol sy'n gysylltiedig â X gan gynnwys dysplasia ectodermal enciliol sy'n gysylltiedig â X ac imiwnoddiffygiant (EDA-ID) ac incontinentia pigmenti (IP). Dangosodd cleifion ag EDA-ID ddatblygiad annormal o feinweoedd ectodermal ochr yn ochr â diffyg imiwnedd, lefelau gwrthgyrff isel, a chamweithrediad celloedd NK, sy'n bennaf oherwydd colli protein NEMO ac amhariad ar actifadu NF-κB (Mancini et al., 2008). Fodd bynnag, mae gan tua 20% o unigolion ag EDAID anhwylderau sy'n cynnwys llid annormal gan gynnwys IBD ac SLE (Hanson et al., 2008). Ar ben hynny, nodweddir incontinentia pigmenti (IP), y clefyd diffygiol NEMO cyntaf a nodwyd, gan lid difrifol ar y croen gan gynnwys brech ymfflamychol a gorlenwi keratinocytes yn yr epidermis (Smahi et al., 2000). Mae'r ffenoteipiau llidiol a welwyd o ddiffyg NEMO mewn cleifion dynol yn annhebygol o ganlyniad i actifadu llidiol NF-κB.

Yn bwysig, mae nifer o astudiaethau llygoden genetig wedi rhoi mewnwelediadau newydd i ni i syndromau awtolidiol diffyg NEMO. Achosodd llygod a oedd yn ddiffygiol o NEMO angheuedd embryonig mewn gwrywod a briwiau croen llidiol mewn merched heterosygaidd (Makris et al., 2000). Achosodd diffyg NEMO mewn epitheliwm croen llid difrifol ar y croen ac apoptosis a necroptosis trwy gyfrwng TNF, y gellir ei ohirio trwy gyd-ddileu TNFR1 (Nenci et al., 2006). Hefyd, dangosodd llygod berfeddol epitheliwm-benodol NEMO-ddiffyg farwolaeth celloedd Paneth difrifol a datblygu colitis digymell, sy'n cael ei atal pan fydd cynhyrchu TNF yn cael ei rwystro. Yn bwysig, gallai'r colitis gael ei rwystro gan ataliad genetig neu ffarmacolegol o RIPK1 kinase, gan nodi rôl hanfodol necroptosis cyfryngol RIPK mewn clefydau awtolidiol a achosir gan ddiffyg NEMO (Vlantis et al., 2016). Dangosodd astudiaethau diweddar ymhellach y gallai cymhleth IKK wedi'i gyfryngu gan NEMO ffosfforyleiddio RIPK1 yn Ser25 ac atal gweithgaredd kinase RIPK1 a necroptosis i reoleiddio llid a haint bacteriol mewn llygod (Dondelinger et al., 2019). Mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu bod mwtaniadau NEMO mewn cleifion dynol hefyd yn debygol o ymwneud â signalau necroptosis dibynnol RIPK i sbarduno llid annormal. (ii) Digonolrwydd haploin A20. Mae A20, ensym golygu ubiquitin sydd wedi'i amgodio gan y genyn protein 3 a achosir gan TNF (TNFAIP3), yn rheolydd gwrthlidiol hanfodol o actifadu NF-κB sy'n ymwneud â signalau derbynnydd tebyg i doll (TLR) a derbynnydd TNF (TNFR). Mae polymorphisms genynnau TNFAIP3 wedi bod yn gysylltiedig â llawer o glefydau hunanimiwn gan gynnwys SLE, RA, soriasis, diabetes math 1, clefyd rhydwelïau coronaidd, clefyd llidiol y coluddyn, ac asthma (Zhou et al., 2016a). Yn ogystal â'r effaith ataliol ar actifadu NF-κB proinflammatory, mae gan A20 rôl bwysig wrth atal gweithgaredd RIPK1 mewn signalau apoptosis a necroptosis trwy fodiwleiddio K63-, K{48-, a Met1- ubiquitination cysylltiedig (Draper et al., 2015; Dziedzic et al., 2018). Mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu ymhellach rôl bosibl llid wedi'i gyfryngu gan necroptosis yn y pathogenesis oherwydd haploinau A20. Amlygwyd pwysigrwydd A20 mewn clefydau awto-llidiol ymhellach mewn llygod diffygiol A gydag ystod o ffenoteipiau penodol i gelloedd. Mae dileu A20 sy'n benodol i gelloedd mewn keratinocytes yn arwain at symptomau awtolidiol gan gynnwys polyarthritis a enteritis, sy'n debyg i glefydau hunanimiwn dynol (Lippens et al., 2011). Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau wedi priodoli hunanimiwnedd haploinau A20 i golli ataliad signalau NF-κB. Fodd bynnag, mae'r astudiaethau genetig hyn mewn llygod yn darparu tystiolaeth uniongyrchol bod necroptosis sy'n ddibynnol ar kinase RIPK1 yn chwarae rhan flaenllaw yn y pathogenesis oherwydd gallai ataliad RIPK3 neu RIPK1 achub y llid systemig mewn llygod diffygiol A (Onizawa et al., 2015). ). Yn fwy diweddar, canfu ymchwilwyr fod mwtaniad o barth rhwymo ubiquitin A20 ZnF7 wedi achosi arthritis llidiol digymell trwy actifadu necroptosis dibynnol RIPK, gan awgrymu bod swyddogaeth ubiquitin-reoleiddio A20 yn hanfodol ar gyfer cyfyngu ar farwolaeth celloedd a llid (Polykratis et al., 2019). Felly, mae angen i astudiaethau pellach ymchwilio i swyddogaeth ensymau sgaffald, deubiquitinating, a K48- hollbresennol A20 mewn necroptosis, llid, a chlefydau dynol cysylltiedig. (iii) Diffyg LUBAC (HOIP/HOIL/SHARPIN). Y cyfadeilad LUBAC, sy'n cynnwys HOIP, HOIL-1, a SHARPIN, yw'r unig gymhleth ligas E3 a allai gynhyrchu hollbresennol sy'n gysylltiedig â Met{1-ar sawl swbstradau i reoleiddio signalau imiwn (Peltzer et al., 2016) . Mae cleifion â diffygion yn y cydrannau LUBAC yn datblygu imiwnoddiffygiant a chlefydau hunanimiwn a nodweddir gan heintiau rheolaidd, amylopectinosis cyhyrol, a thwymyn cyfnodol. Mae treigladau colli-swyddogaeth HOIP a HOIL{-1 yn arwain at fynegiant protein wedi'i gwtogi ac yn ansefydlogi cydrannau LUBAC eraill, sy'n amharu ymhellach ar actifedd NF-κB i lawr yr afon ac imiwnoddiffygiant (Boisson et al., 2015; Boisson et al., 2012). Fodd bynnag, gallai LUBAC hefyd gynhyrchu cadwyni ubiquitin Met-1 ar RIPK1 ac atal marwolaeth celloedd cyfryngol kinase RIPK1 (Peltzer et al., 2018), a allai gyfrif am y ffenoteipiau awtolidiol yn y cleifion â'r treigladau hyn. Mae swyddogaeth bwysig LUBAC mewn clefydau hunanimiwn wedi'i hastudio'n dda trwy ddefnyddio modelau llygoden sy'n ddiffygiol yn enetig. Mae llygod sy'n ddiffygiol o HOIP- a HOIL-1 yn arwain at farwoldeb embryonig cynnar ac yn dangos marwolaeth a llid difrifol yn y celloedd sy'n gysylltiedig â TNFR. Fodd bynnag, ni allai diffyg TNFR1 neu TNF ei achub yn llwyr ond dim ond ei ohirio, tra gallai diffyg dwbl Caspase a MLKL-dwbl atal marwoldeb embryonig (Peltzer et al., 2018; Peltzer et al., 2014). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu rôl hanfodol LUBAC wrth atal marwolaeth celloedd a llid i alluogi embryogenesis. Yn ogystal, mae llygod â diffyg SHARPIN, a elwir hefyd yn llygod dermatitis ymledol cronig (cpdm), yn dioddef o awto-llid difrifol yn y croen sy'n debyg i ddermatitis atopig a soriasis mewn pobl (Seymour et al., 2007). Gall llid croen llygod cpdm gael ei rwystro gan ddiffyg TNF neu anactifadu gweithgaredd kinase RIPK1 (Berger et al., 2014), gan awgrymu ymhellach rôl hanfodol gweithgaredd kinase RIPK1 a necroptosis mewn pathogenesis afiechyd a achosir gan ddiffyg LUBAC. (iv) Syndrom awtolidiol sy'n gysylltiedig ag Otulipenia/OTULIN. OTULIN (a elwir hefyd yn gumby) yw'r unig ensym deubiquitylating hysbys, sy'n rheoleiddio signalau llidiol TNFR trwy hydrolyzation cadwyni Ubiquitin cysylltiedig â Met{1- a ffurfiwyd ar dargedau cymhleth LUBAC, megis NEMO, RIPK1, TNFR1 (Damgaard et al., 2016). ). Mae cleifion â threigladau coll-swyddogaeth etifeddol yn OTULIN yn datblygu clefyd awtolidiol difrifol, a elwir yn OTULIPENIA neu syndrom awtolidiol cysylltiedig â OTULIN (ORAS). Mae'r symptomau llidiol systemig cynnar hyn o ddiffyg OTULIN yn cynnwys chwyddo ar y cyd, twymynau hir, dolur rhydd, neutrophilia di-haint, a lipodystroffi (Damgaard et al., 2016; Zhou et al., 2016b). Yn wahanol i gleifion â diffyg LUBAC, nid oes gan gleifion â threigladau diffygiol OTULIN unrhyw ddiffyg imiwnedd amlwg oherwydd gor-actifadu NF-κB. Fodd bynnag, mae llygod C129A diffygiol neu gatalytig C129A yn dangos marwoldeb embryonig cynnar oherwydd marwolaeth a llid celloedd dibynnol RIPK difrifol, a allai gael ei ohirio gan rwystr TNF, ataliad kinase RIPK1, neu ddiffyg RIPK3 (Damgaard et al., 2016; Heger et al., 2018). Yn bwysig, mae diffyg OTULIN neu anactifadu catalytig hefyd yn arwain at lai o weithgaredd LUBAC sydd hefyd yn cael ei reoleiddio'n negyddol gan yubiquitination hunan-Met1. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai sensitifrwydd difrifol marwolaeth celloedd dibynnol RIPK{1-yn ystod embryogenesis llygod sy'n ddiffygiol o ran OTULIN neu'n gatalytig anweithredol fod oherwydd colli gweithgarwch LUBAC. I grynhoi, mae ymchwiliadau genetig gan gleifion dynol a modelau llygoden yn datgelu bod diffyg OTULIN yn arwain at fwy o ubiquitination Met1 ac yn hyrwyddo actifadu NF-κB proinflammatory a necroptosis i sbarduno clefydau hunanimiwn.

Tabl 3 Crynodeb o dreigladau genetig mewn signalau derbynyddion TNF a chlefydau awtolidiol

Awto-lid sy'n gysylltiedig â necroptosis

Yn ddiweddar dangoswyd bod marwolaeth celloedd proinflammatory a achosir gan TNF cronig yn enwedig necroptosis yn chwarae rhan hanfodol mewn clefydau hunanimiwn fel clefydau niwroddirywiol, soriasis, a chlefyd y coluddyn llid. Gallai marwolaeth celloedd necroptotig a achosir gan TNF ryddhau patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs), sy'n hyrwyddo ymatebion llidiol patholegol. Felly, yn y rhan hon, byddwn yn trafod treigladau genynnau o gydrannau signalau necroptosis yn pathogenesis clefydau awtolidiol. (i) RIPK1-clefyd llidiol cyfryngol. Mae kinase protein sy'n rhyngweithio â derbynnydd (RIPK1) yn brif reoleiddiwr signalau derbynnydd TNF a phenderfynu ar ffawd celloedd. Fel protein sgaffald, gallai RIPK1 hwyluso ffurfiad cymhleth I TNFR a hyrwyddo actifadu NF-κB proinflammatory ar gyfer goroesi. Yn ogystal, mae gan RIPK1 hefyd weithgaredd kinase protein i hyrwyddo ffurfiad cymhleth II a necrosom i sbarduno apoptosis a necroptosis (Yuan et al., 2019). Mae cleifion sydd â threigladau coll-swyddogaeth etifeddol yn RIPK1 yn datblygu imiwnoddiffygiant a chlefydau hunanimiwn a nodweddir gan lid y coluddyn gyda dyfodiad a difrifoldeb amrywiol a polyarthritis (Cuchet-Lurenço et al., 2018; Li et al., 2019a). Yn wahanol i RIPK{17}}llygod diffygiol, sy'n marw yn fuan ar ôl genedigaeth, gallai cleifion â threigladau diffygiol RIPK oroesi am amser hir ar ôl eu geni, gan nodi nad yw RIPK1 yn hanfodol ar gyfer goroesiad mewn pobl (Dillon et al., 2014; Rickard et al., 2014). Mae colli RIPK1 mewn ffibroblastau croen mewn cleifion dynol yn amharu ar actifadu'r llwybr NF-κB ond yn cynyddu actifadu necroptosis wedi'i gyfryngu gan RIPK3 a MLKL (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li et al., 2019a). Adroddwyd bod trawsnewid swyddogaethol RIPK1 mewn signalau TNFR1 wedi'i reoleiddio'n dynn gan addasiadau ôl-gyfieithu, yn fwyaf hanfodol gan ffosfforyleiddiad, hollbresennol, a holltiad cyfryngol Caspase -8- (Yuan et al., 2019). Mae Caspase-8 yn hollti RIPK1 dynol a llygoden ar ôl gweddillion D324 a D325 yn y drefn honno, a allai anactifadu RIPK1 ac atal necroptosis cyfryngol RIPK. Yn bwysig, mae astudiaethau mwy diweddar wedi datgelu bod cleifion dynol sydd wedi ennill swyddogaeth D234N/Y treigladau yn datblygu clefyd hunanimiwn awtosomaidd a nodweddir gan dwymyn rheolaidd a lymffadenopathi. Mae llygod â threiglad taro i mewn D325A yn dangos marwoldeb embryonig cynnar a llid difrifol, y gellid ei achub trwy anactifadu necroptosis ac apoptosis trwy ddiffyg dwbl RIPK3 a FADD, neu MLKL a FADD (Lalaoui et al., 2020; Newton et al. , 2019a; Tao et al., 2020; Zhang et al., 2019c). Mae astudiaethau genetig niferus mewn llygod wedi datgelu ymhellach bwysigrwydd RIPK1 mewn signalau necroptosis i reoleiddio clefydau awtolidiol. Mae diffyg RIPK1 neu golled cell-benodol o RIPK1 yn gyrru llid systemig a hematopoiesis brys oherwydd gweithrediad necroptosis gwell (O'Donnell et al., 2018; Rickard et al., 2014). Yn ogystal, mae hollbresennol RIPK1 hefyd yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio ei weithgarwch sgaffald a kinase mewn signalau TNFR1. Rydym ni a grwpiau eraill yn cynhyrchu llygod sy'n taro i mewn K376R ac yn datgelu bod ubiquitination RIPK1 cysylltiedig K{63- ar K376 yn hanfodol ar gyfer hyrwyddo actifadu NF-κB a chyfyngu ar farwolaethau celloedd sy'n ddibynnol ar kinase RIPK1 yn ystod embryogenesis a llid (Tang et al. , 2019; Zhang et al., 2019d). Hefyd, canfuom yn ddiweddar fod y gweddillion K612 yn brif safle ar gyfer hollbresennol llinellol wedi'i gyfryngu gan LUBAC o RIPK1. Trwy gynhyrchu llygod sy'n taro i mewn K612R, canfuom fod hollbresennol Met1 o RIPK1 ar K612 yn hanfodol ar gyfer atal marwolaeth celloedd i atal llid systemig (Tu et al., 2021). Mae gallu RIPK1 i hwyluso actifadu necrosom angen motiff rhyngweithiad homotypic protein rhyng-derbynnydd (RHIM) - rhyngweithio cyfryngol rhwng RIPK1, RIPK3, a ZBP1. Trwy gynhyrchu treigladau llygod sy'n dwyn ym motiff RHIM RIPK1, canfu sawl grŵp fod llygod mutant RIPK1 RHIM yn dangos marwoldeb ôl-enedigol a llid difrifol oherwydd gweithrediad necroptosis gwell (Lin et al., 2016; Newton et al., 2016). Ar ben hynny, mae astudiaethau diweddar wedi nodi ffosfforyleiddiad RIPK1 ar Ser25/321/335 wedi'i gyfryngu gan TAK1, p38/MK2, TBK1/IKKε, ac IKK / darparu brêc ffisiolegol i atal marwolaeth celloedd dibynnol kinase a achosir gan TNF RIPK1 yn ystod embryogenesis, haint a niwro-llid (Delanghe et al., 2020). Felly, gallai astudiaethau o'r treigladau hyn o addasiadau ôl-gyfieithu o RIPK1 ddarparu mewnwelediad mecanistig ymhellach i'r clefydau llidiol sy'n gysylltiedig ag amryffurfiau dynol cysylltiedig. (ii) Clefydau llidiol eraill sy'n gysylltiedig â threigladau necroptosis. Dangoswyd bod Caspase-8, a weithredwyd yn ystod apoptosis, yn hollti proteinau pwynt gwirio mewn necrosomau gan gynnwys RIPK1 a RIPK3 i atal actifadu necroptosis (Yuan et al., 2019). Mae cleifion sydd â threigladau colli-swyddogaeth genetig etifeddol o Caspase-8 yn dangos clefyd tebyg i ALPS gyda lymffadenopathi a splenomegaly. Yn ogystal, mae gan y cleifion hyn hefyd ddiffyg imiwnedd a nodweddir gan heintiau firws sinopulmonaidd a herpes simplecs rheolaidd, sy'n ganlyniad i weithrediad diffygiol o lymffocytau T a B a achosir gan antigen (Chun et al., 2002; Niemela et al., 2015). Fodd bynnag, yn wahanol i farwoldeb embryonig cynnar llygod diffygiol Caspase, gallai cleifion sy'n colli gweithrediad Caspase oroesi ar ôl genedigaeth am amser hir sydd efallai oherwydd gweithrediad segur Caspase{{113} }} mewn bodau dynol (Kaiser et al., 2011; Varfolomeev et al., 1998). Yn ogystal, dangoswyd yn ddiweddar bod Caspase-8 hefyd yn hollti GSDMD yn ystod gweithrediad apoptotig ac yn sbarduno pyroptosis ymhellach i hyrwyddo amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn haint bacteriol (Orning et al., 2018). Mae astudiaethau mwy diweddar hefyd yn dangos bod llygod mutant C326A/S sy'n gatalytig anactif Caspase yn dangos marwoldeb embryonig cynnar a llid difrifol oherwydd apoptosis gwell, necroptosis, a pyroptosis (Fritsch et al., 2019; Newton et al., 2019b) , gan awgrymu rôl hanfodol Caspase-8 mewn modiwleiddio awto-lid cyfryngol marwolaeth celloedd. Canfu astudiaeth GWAS ddau amrywiad CASP8, p.K148R a p.I298V fel alelau risg mewn clefyd Alzheimer (Rehker et al., 2017). Fodd bynnag, mae angen ymchwiliadau genetig pellach o hyd i sut mae treiglad K148R o Caspase{-8 yn effeithio ar ei weithgarwch yn ystod apoptosis a necroptosis. Mae RIPK3 yn kinase pwysig arall sy'n actifadu anwythiad MLKL a necroptosis i lawr yr afon. Mae llygod diffygiol RIPK3 yn ddichonadwy ac nid oes ganddynt unrhyw arwydd o awto-lid, ac nid oes adroddiadau o fwtaniadau dynol o RIPK3 yn gysylltiedig â chlefydau awtolidiol. Fodd bynnag, canfu astudiaeth a gynhyrchodd llygod mutant D161N kinase-marw RIPK3 fod y llygod hyn yn arddangos apoptosis digymell, llid, a marwoldeb embryonig cynnar (Newton et al., 2014). Yn ogystal, dangoswyd yn ddiweddar bod MLKL, elfen hanfodol arall o necroptosis, yn gysylltiedig â chlefyd awtolidiol mewn llygod ac astudiaethau dynol. Mae straen llygoden gyda threiglad D139V yn MLKL, sydd wedi'i leoli yn y 'brês' dau helics, yn datblygu llid angheuol ar ôl genedigaeth a nodweddir gan necroptosis ac ymdreiddiad llidiol yn y chwarennau poer a'r pericardiwm. Mae'r arsylwadau hyn ym model y llygoden yn cynnig mewnwelediad pwysig i rôl awtolidiol bosibl tri amryffurfedd MLKL dynol cyffredin gerllaw rhanbarth brace MLKL (Hildebrand et al., 2020).

Sylwadau i gloi a safbwyntiau ar gyfer y dyfodol

Mae ein dealltwriaeth o signalau TNFR, gan gynnwys NF-κB o blaid goroesi a signal apoptosis o blaid marwolaeth a necroptosis, wedi gwella'n fawr dros y degawd diwethaf. Mae cynnal yr ymateb imiwn optimaidd ac effeithlon trwy gyfrwng derbynnydd TNF yn hanfodol ar gyfer homeostasis imiwn arferol ac ar gyfer atal clefydau diffyg imiwnedd neu awtolidiol. Er bod targedu gorfywiogi NF-κB gan TNF neu rwystr IKK wedi'i ddefnyddio i drin rhai clefydau dynol, mae'n dal i gael rhai sgîl-effeithiau o ganlyniad i sytowenwyndra cyfryngol RIPK gwell pellach. Mae nifer o astudiaethau genetig mewn llygod wedi datgelu rôl hanfodol marwolaeth celloedd, yn enwedig llid wedi'i gyfryngu gan necroptosis yn pathogenesis clefydau awtolidiol. Felly, mae angen astudiaethau pellach i archwilio a dyrannu rôl gymhleth NF-κB a signalau marwolaeth celloedd yn ystod pathogenesis clefyd llidiol a achosir gan y treigladau genetig hyn. Yn nodedig, mae treigladau o gydrannau signalau TNF fel NEMO, a LUBAC yn rhwystro actifadu NF-κB ac yn arwain at ddiffyg imiwnedd, ond ar y llaw arall gallai hefyd sbarduno marwolaeth celloedd difrifol TNF -mediated ac achosi hunanimiwnedd. Fodd bynnag, mae'r cymeriadau dwy wyneb hyn yn dangos cymhlethdod a cheinder ein system imiwnedd yn union, gan fod gan swyddogaeth y genynnau hyn yn y system imiwnedd benodolrwydd uchel o fath celloedd. Mae gan gelloedd imiwnedd cynhenid ​​fel macroffagau a chelloedd dendritig sydd bob amser yn dod ar draws pathogenau sensitifrwydd uwch i farwolaeth celloedd trwy gyfrwng TNF a thuedd i hunanimiwnedd. Fodd bynnag, mae'r celloedd imiwn addasol megis celloedd T yn fwy sensitif i farwolaeth celloedd Fas-gyfryngol yn ystod datblygiad ac actifadu. Felly, mae diffyg genynnau yn y celloedd hyn yn rhwystro actifadu NF-κB a achosir gan antigen yn bennaf ac yn achosi diffyg imiwnedd. Gan fod diffyg y genynnau hyn yn sbarduno awtoimiwnedd difrifol ac ymatebion imiwn cynhenid ​​​​sy'n achosi niwed enfawr i'r gwesteiwr, gallai'r diffyg imiwnedd ar yr un pryd roi adborth negyddol i leddfu'r ymateb llidiol. Felly, mae angen i astudiaethau pellach archwilio swyddogaeth y treigladau genetig hyn mewn mathau lluosog o gelloedd imiwnedd wrth reoleiddio ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol yn ystod pathogenesis clefyd llidiol.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cwestiwn hanfodol sy'n parhau mewn signalau TNFR1 yw sut mae celloedd yn pennu'r newid rhwng ffurfiad I cymhleth sy'n gysylltiedig ag actifadu NF-κB i ffurfiad cymhleth II neu necrosom sy'n gysylltiedig â marwolaeth celloedd mewn ymateb i ysgogiad TNF. Mae astudiaethau blaenorol yn awgrymu ei bod yn ymddangos bod RIPK1, sy'n cymryd rhan mewn signal actifadu NF- κB, apoptosis, a necroptosis, yn bwynt gwirio allweddol gan fod llawer o gydrannau TNFR cymhleth I gan gynnwys A20, LUBAC, IKK, a TBK1 i gyd wedi'u dangos i atal gweithgaredd RIPK1 i atal marwolaeth celloedd. Yn gyson, mae astudiaethau diweddar sy'n defnyddio samplau gan gleifion dynol wedi datgelu rôl hanfodol RIPK1 a'i holltiad wrth gyfyngu ar necroptosis a chlefydau awtolidiol cysylltiedig. Bydd o ddiddordeb mawr ymchwilio i reoleiddio necroptosis ac addasiadau ôl-gyfieithu RIPK1 trwy ddefnyddio llygod sy'n taro allan ac yn taro i mewn yn enetig neu ddadansoddi samplau gan gleifion dynol. Gan fod gweithgaredd kinase RIPK1 yn hanfodol ar gyfer actifadu apoptosis a necroptosis, mae'n codi cwestiwn ynghylch sut mae gweithgaredd kinase RIPK1 yn cael ei atal mewn cymhleth TNFR trwy addasiadau ôl-gyfieithu. Yn ddiddorol, mae gweithgaredd kinase RIPK1 yn gofyn am ei awtoffosfforyleiddiad yn y parth kinase N-terminal ond mae ffosfforyleiddiad ataliol RIPK1 wedi'i leoli'n bennaf yn y parth canolradd ac yn amgylchynu safle holltiad RIPK1. Felly, mae angen dadansoddiadau biocemegol a strwythurol pellach i ymchwilio i'r croes-siarad posibl rhwng ffosfforyleiddiad ataliol ac awtoffosfforyleiddiad neu holltiad RIPK1. At hynny, byddai datblygu atalyddion moleciwlaidd bach dethol, cryf a diogel sy'n targedu necroptosis fel RIPK1, RIPK3, ac MLKL yn hwyluso triniaeth glinigol yn y dyfodol ar gyfer clefydau awtolidiol cysylltiedig.

Cyfeiriadau

Acosta-Herrera, M., Kerick, M., González-Serna, D., Wijmenga, C., Franke, A., Gregersen, PK, Padyukov, L., Worthington, J., Vyse, TJ, Alarcón-Riquelme , ME, et al. (2019). Mae meta-ddadansoddiad genom-eang yn datgelu loci newydd a rennir mewn clefydau rhewmatig seropositif systemig. Ann Rheum Dis 78, 311–319.

Adler, SH, Chiffoleau, E., Xu, L., Dalton, NM, Burg, JM, Wells, AD, Wolfe, MS, Turka, LA, a Pear, WS (2003). Mae signalau rhicyn yn ychwanegu at ymatebolrwydd celloedd T trwy wella mynegiant CD25. J Immunol 171, 2896–2903.

Almutairi, KB, Nossent, JC, Preen, DB, Keen, HI, ac Inderjeeth, CA (2021). Nifer yr achosion o arthritis gwynegol: adolygiad systematig o astudiaethau sy'n seiliedig ar boblogaeth. J Rheumatol 48, 669–676.

Amador-Patarroyo, MJ, Rodriguez-Rodriguez, A., a Montoya-Ortiz, G. (2012). Sut mae oedran o'r cychwyn cyntaf yn dylanwadu ar ganlyniad clefydau hunanimiwn? Autoimune Dis 2012, 251730.

Amann, J., Blasimme, A., Vayena, E., Frey, D., a Madai, VI (2020). Eglurhad ar gyfer deallusrwydd artiffisial mewn gofal iechyd: persbectif amlddisgyblaethol. BMC Med Hysbysu Decis Mak 20, 310.

Ando, ​​DG, Clayton, J., Kono, D., Urban, JL, a Sercarz, EE (1989). Mae celloedd T enseffalitogenig yn y model B10.PL o enseffalomyelitis alergaidd arbrofol (EAE) o'r isdeip lymffocin Th-1. Cell Immunol 124, 132–143.

Ando, ​​K., Kanazawa, S., Tetsuka, T., Ohta, S., Jiang, X., Tada, T., Kobayashi, M., Matsui, N., ac Okamoto, T. (2003). Anwytho signalau rhic gan ffactor necrosis tiwmor mewn ffibroblastau synofaidd gwynegol. Oncogen 22, 7796–7803.

Ang, QY, Alexander, M., Newman, JC, Tian, ​​Y., Cai, J., Upadhyay, V., Turnbaugh, JA, Verdin, E., Hall, KD, Leibel, RL, et al. (2020). Mae diet cetogenig yn newid microbiome'r perfedd gan arwain at lai o gelloedd Th17 berfeddol. Cell 181, 1263–1275.e16.

Angum, F., Khan, T., Kaler, J., Siddiqui, L., a Hussain, A. (2020). Nifer yr achosion o anhwylderau hunanimiwn mewn merched: adolygiad naratif. Cureus 12, e8094.

Apostolaki, M., Armaka, M., Victoratos, P., a Kollias, G. (2010). Mae mecanweithiau cellog swyddogaeth TNF mewn modelau llid ac awtoimiwnedd. Curr Dir Autoimmun 11, 1–26.

Armingol, E., Officer, A., Harismendy, O., and Lewis, NE (2021). Darganfod rhyngweithiadau cell-gell a chyfathrebu o fynegiant genynnau. Nat Parch Genet 22, 71–88.

Artyomov, MN, a Van den Bossche, J. (2020). Imiwnometaboledd yn y Cyfnod Sengl-gell. Cell Metab 32, 710–725. Asanuma, K., Oliva Trejo, JA, a Tanaka, E. (2017). Rôl signalau Notch mewn podocytau arennau. Clin Exp Nephrol 21, 1–6.

Baglaenko, Y., Macfarlane, D., Marson, A., Nigrovic, PA, a Raychaudhuri, S. (2021). Golygu genom i ddiffinio swyddogaeth loci risg ac amrywiadau mewn clefyd rhewmatig. Nat Parch Rheumatol 17, 462– 474.

Baranzini, SE, ac Oksenberg, JR (2017). Geneteg sglerosis ymledol: o 0 i 200 mewn 50 mlynedd. Tueddiadau Genet 33, 960–970.

Leavitt, SJE, Anoddach, KW, Kemp, JM, Jones, J., Quilici, C., Casagranda, F., Lam, E., Turner, D., Brennan, S., Sly, PD, et al. (2005). Mae llygod â diffyg Lyn yn datblygu asthma difrifol, parhaus: Mae Lyn yn rheolydd negyddol hanfodol o imiwnedd Th2. J Immunol 175, 1867– 1875.

Berger, S.B., Kasparcova, V., Hoffman, S., Swift, B., Dare, L., Schaeffer, M., Capriotti, C., Cook, M., Bys, J., Hughes-Earle, A. , et al. (2014). Ar flaen y gad: Mae gweithgaredd kinase RIP1 yn anhepgor ar gyfer datblygiad arferol ond mae'n rheolydd allweddol llid mewn llygod â diffyg SHARPIN. J Immunol 192, 5476–5480.

Billiard, F., Lobry, C., Darrasse-Jèze, G., Waite, J., Liu, X., Mouquet, H., DaNave, A., Tait, M., Idoyaga, J., Leboeuf, M. ., et al. (2012). Dll4- signalau rhic yn Flt3-datblygiad celloedd dendritig annibynnol ac awtoimiwnedd mewn llygod. J Exp Med 209, 1011–1028.

Bing, SJ, Arian, PB, Jittayasothorn, Y., Mattapallil, MJ, Chan, CC, Horai, R., a Caspi, RR (2020). Mae awtoimiwnedd i niwroretina yn absenoldeb IFN- ac IL-17A ar yr un pryd yn cael ei gyfryngu gan lid eosinoffilig a yrrir gan GM-CSF. J Autoimmun 114, 102507.

Blanco, P., Ueno, H., a Schmitt, N. (2016). Celloedd cynorthwyydd ffoliglaidd T (Tfh) mewn lupws: actifadu a chymryd rhan mewn pathogenesis SLE. Eur J Immunol 46, 281–290.

Blaser, H., Dostert, C., Mak, TW, a Brenner, D. (2016). Crosstalk TNF a ROS mewn llid. Tueddiadau Cell Biol 26, 249–261.

Bloc, KE, Zheng, Z., Dent, AL, Kee, BL, a Huang, H. (2016). Mae microbiota perfedd yn rheoleiddio arthritis awtoimiwn K/BxN trwy gynorthwyydd ffoliglaidd T ond nid celloedd Th17. J Immunol 196, 1550–1557.

Bogdanos, DP, Smyk, DS, Rigopoulou, EI, Mytilinaiou, MG, Heneghan, MA, Selmi, C., ac Eric Gershwin, M. (2012). Astudiaethau deuol mewn clefyd awtoimiwn: geneteg, rhyw a'r amgylchedd. J Autoimmun 38, J156–J169.

Boisson, B., Laplantine, E., Dobbs, K., Cobat, A., Tarantino, N., Hazen, M., Lidov, HGW, Hopkins, G., Du, L., Belkadi, A., et al. (2015). Mae diffyg HOIP dynol a LUBAC wrth wraidd awto-lid, diffyg imiwnedd, amylopectinosis, a lymphangiectasia. J Exp Med 212, 939–951.

Boisson, B., Laplantine, E., Prando, C., Giliani, S., Israelsson, E., Xu, Z., Abhyankar, A., Israël, L., Trevejo-Nunez, G., Bogunovic, D. ., et al. (2012). Imiwnoddiffygiant, awto-lid, ac amylopectinosis mewn pobl â diffyg HOIL-1 etifeddol a LUBAC. Nat Immunol 13, 1178–1186.

Bradfield, YH, Qu, Pencadlys, Wang, K., Zhang, H., Sleiman, PM, Kim, CE, Mentch, FD, Qiu, H., Glessner, JT, Thomas, KA, et al. (2011). Mae meta-ddadansoddiad genom-eang o chwe charfan diabetes math 1 yn nodi loci cysylltiedig lluosog. PLoS Genet 7, e1002293.

Bradley, CP, Teng, F., Felix, KM, Sano, T., Naskar, D., Block, KE, Huang, H., Knox, KS, Littman, DR, a Wu, HJJ (2017). Mae bacteria ffilamentaidd segmentiedig yn ysgogi hunanimiwnedd yr ysgyfaint trwy ysgogi celloedd Th17 echelin yr ysgyfaint sy'n mynegi TCRs deuol. Microb Host Cell 22, 697–704.e4.

Brandt, D., a Hedrich, CM (2018). TCR + CD3+ CD4− CD8− (negyddol dwbl) T celloedd mewn hunanimiwn. Autoimmun Parch 17, 422–430.

Brown, MA, Kenna, T., a Wordsworth, BP (2016). Geneteg spondylitis ankylosing - cipolwg ar pathogenesis. Nat Parch Rheumatol 12, 81–91.

Bungau, SG, Behl, T., Singh, A., Sehgal, A., Singh, S., Chigurupati, S., Vijayabalan, S., Das, S., a Palanimuthu, VR (2021). Targedu probiotegau mewn arthritis gwynegol. Maetholion 13, 3376.

Caielli, S., Athale, S., Domic, B., Murat, E., Chandra, M., Banchereau, R., Baisch, J., Phelps, K., Clayton, S., Gong, M., et al. (2016). Niwcleoidau mitocondriaidd ocsidiedig sy'n cael eu rhyddhau gan niwtroffiliau sy'n gyrru cynhyrchiad interfferon math I mewn lwpws dynol. J Exp Med 213, 697–713.

Caliskan, M., Brown, CD, a Maranville, JC (2021). Catalog o ymdrechion mapio manwl GWAS mewn clefyd hunanimiwn. Am J Hum Genet 108, 549–563.

Cárdenas-Roldán, J., Rojas-Villarraga, A., ac Anaya, JM (2013). Sut mae clystyru clefydau hunanimiwn mewn teuluoedd? Adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. BMC Med 11, 73.

Charbonnier, LM, Wang, S., Georgiev, P., Sefik, E., a Chatila, TA (2015). Rheoli goddefgarwch ymylol gan signalau rheoliadol T cell-gynhenid ​​Notch. Nat Immunol 16, 1162–1173.

Charles, N., Hardwick, D., Douglas, E., Illei, GG, a Rivera, J. (2010). Gall basophils a'r amgylchedd T helper 2 hyrwyddo datblygiad neffritis lupws. Nat Med 16, 701–707.

Chen, J., He, R., Haul, W., Gao, R., Peng, Q., Zhu, L., Du, Y., Ma, X., Guo, X., Zhang, H., et al. (2020). Mae TAGAP yn cyfarwyddo gwahaniaethu Th17 trwy bontio actifadu Dectin i signalau EPHB2 mewn ymateb gwrthffyngaidd cynhenid. Cymmun 11, 1913.

Chi, X., Jin, W., Zhao, X., Xie, T., Shao, J., Bai, X., Jiang, Y., Wang, X., a Dong, C. (2022). Mae mynegiant ROR t mewn celloedd aeddfed TH17 yn diogelu eu manyleb llinach trwy atal trosi i gelloedd TH2. Gwydd Adv 8, eabn7774.

Chiou, J., Geusz, RJ, Okino, ML, Han, JY, Miller, M., Melton, R., Beebe, E., Benaglio, P., Huang, S., Korgaonkar, K., et al. (2021). Dehongli risg diabetes math 1 gyda geneteg ac epigenomeg un gell. Natur 594, 398–402.

Cho, JH, a Feldman, M. (2015). Heterogenedd clefydau hunanimiwn: mewnwelediadau pathoffisiolegol o eneteg a goblygiadau ar gyfer therapïau newydd. Nat Med 21, 730–738.

Choi, BY, Choi, Y., Parc, JS, Kang, LJ, Baek, SH, Park, JS, Bahn, G., Cho, Y., Kim, HK, Han, J., et al. (2018). Mae atal Notch1 yn achosi poblogaeth a gweithgaredd ataliol celloedd T rheoleiddiol mewn arthritis llidiol. Theranosteg 8 , 4795–4804.

Choi, SW, Mak, TSH, ac O′Reilly, PF (2020). Tiwtorial: canllaw i berfformio dadansoddiadau sgôr risg polygenig. Nat Protoc 15, 2759–2772.

Chong, WP, Mattapallil, MJ, Raychaudhuri, K., Bing, SJ, Wu, S., Zhong, Y., Wang, WW, Chen, Z., Arian, PB, Jittayasothorn, Y., et al. (2020). Mae'r cytocin IL-17A yn cyfyngu ar bathogenedd Th17 trwy ddolen adborth negyddol a yrrir gan anwythiad awtocrin o IL-24. Imiwnedd 53, 384–397.e5.

Chun, HJ, Zheng, L., Ahmad, M., Wang, J., Speirs, CK, Siegel, RM, Dale, JK, Puck, J., Davis, J., Hall, CG, et al. (2002). Mae diffygion pleiotropig mewn actifadu lymffocytau a achosir gan dreigladau Caspase-8 yn arwain at imiwnoddiffygiant dynol. Natur 419, 395–399.

Chung, SA, Brown, EE, Williams, AH, Ramos, PS, Berthier, CC, Bhangale, T., Alarcon-Riquelme, ME, Behrens, TW, Criswell, LA, Graham, DC, et al. (2014). Loci tueddiad neffritis lupus mewn merched â lupus erythematosus systemig. J Am Soc Nephrol 25, 2859–2870.

Chung, SA, Taylor, KE, Graham, RR, Nititham, J., Lee, AT, Ortmann, WA, Jacob, CO, Alarcón-Riquelme, ME, Tsao, BP, Harley, JB, et al. (2011a). Cysylltiadau genetig gwahaniaethol ar gyfer lupws erythematosus systemig yn seiliedig ar gynhyrchu gwrthgyrff gwrth-dsDNA. PLoS Genet 7, e1001323.

Chung, Y., Tanaka, S., Chu, F., Nurieva, RI, Martinez, GJ, Rawal, S., Wang, YH, Lim, H., Reynolds, JM, Zhou, X., et al. (2011b). Mae celloedd T rheoleiddiol ffoliglaidd sy'n mynegi Foxp3 a Bcl-6 yn atal adweithiau canol germinaidd. Nat Med 17, 983–988.