Imiwnedd Cynhenid, Ysgogi Llid A Phrotein Sioc Gwres mewn Pathogenesis COVID-19

ABSENOLDEB

Mae COVID a achosir gan SARS-CoV-19 yn bandemig difrifol o’r 21ain ganrif, sydd wedi achosi colled enbyd o fywydau a thrychineb economaidd byd-eang. Mae brechlyn llwyddiannus yn erbyn SARS-CoV-2 wedi dioddef oedi oherwydd diffyg gwybodaeth sylweddol am ei fecanweithiau gweithredu. Gall deall y system imiwnedd gynhenid ​​​​yn erbyn SARS-CoV-2 a rôl proteinau sioc gwres (HSP) wrth atal a datrys llwybrau llidiol ddarparu gwybodaeth am gyfraddau marwolaethau SARS-CoV isel yn Affrica. Yn ogystal, mae ystlumod sy'n gartref i wahanol firysau, gan gynnwys SARS-CoV-2 yn meddu ar ymateb llidiol gwrthfeirysol cynhenid ​​IFN arbenigol, heb ddangos unrhyw arwyddion o afiechyd na storm cytocin pro-llidiol. Rydym yn trafod y llwybrau moleciwlaidd yn COVID-19 gan ganolbwyntio ar imiwnedd cynhenid, llid, ac ymatebion HSP, ac yn awgrymu ymgeiswyr priodol ar gyfer targedau therapiwtig a chyfraniad y system imiwnedd gynhenid ​​i effeithiolrwydd mRNA neu Corona yn seiliedig ar fector imiwneiddiadau.

Cliciwch prynu cistanche i wella cynnyrch imiwnedd

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Rhagymadrodd

1.1. Coronafeirws

Digwyddodd yr achosion cyntaf yr adroddwyd amdanynt o'r coronafirws newydd (CoV) ym marchnad bwyd môr Huanan yn Ninas Wuhan / Tsieina, lle nodwyd nifer fach o unigolion â niwmonia o darddiad anhysbys gan arwain at syndrom anadlol acíwt difrifol (SARS) (Zhu et al). ., 2019). Dadansoddwyd samplau anadlol gan y cleifion hyn a nodwyd mai'r cyfrwng etiolegol oedd CoV. Enwyd y nofel CoV gan sefydliad iechyd y byd (WHO) fel y clefyd heintus niwmonia newydd, “clefyd coronafirws 2019 (COVID-19) neu COVID-SARS-CoV-2” (Nofel, 2020). Dangosodd hunaniaeth dilyniant genomig cyffredinol SARS-CoV-2 gysondeb o 96.2 y cant i COV-RATG13 a ddarganfuwyd mewn ystlumod (Zhou et al., 2020b).

Yn ôl ystadegau byd-eang, cafodd mwy na 164.284.766 o bobl eu heintio rhwng Rhagfyr 2019 a Mai 2021, gyda nifer yr achosion o farwolaethau o dros 3.406.261 o achosion. Gall difrifoldeb clinigol haint COVID-19 arwain at fethiant anadlol difrifol, yn enwedig yn yr henoed a chleifion â chyd-forbidrwydd sy'n bodoli eisoes fel gorbwysedd, diabetes mellitus, clefyd coronaidd y galon, a chlefyd rhwystrol cronig yr ysgyfaint (Polanco et al. , 2014; Zhou et al., 2020a). Ar hyn o bryd, gall bodau dynol yr effeithir arnynt gan COVID-19 ddioddef o ymatebion imiwn wedi'u dadreoleiddio, gan arwain at lid gormodol, a elwir yn cytocine storm (Weiss a Leibowitz, 2011) (Ffig. 1). Dangosodd achosion difrifol blaenorol o SARS-CoV a Syndrom Anadlol y Dwyrain Canol (MERS)-CoV lefelau serwm uchel o sawl cytocinau pro-llidiol (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). O'i gymharu â heintiau CoV blaenorol, mae COVID-19 yn heintus iawn (Liu et al., 2020b), ac mae'r gyfradd dilyniant i SARS yn gyflym mewn rhai o'r achosion. Er bod ymchwil wedi canolbwyntio'n ddwys ar ddeall pathoffisioleg haint COVID-19, nid yw'r ffactorau lletyol moleciwlaidd a biocemegol penodol sy'n deillio o batholeg ysgyfaint difrifol yn cael eu deall yn dda eto. Dangosodd dadansoddiad ôl-weithredol o gleifion sy’n oedolion sy’n dioddef o COVID-19 SARS fod titer firaol uchel, mwy o monocytes/ macroffagau ymfflamychol, ymdreiddiad neutrophil, oedi wrth ymateb i interfferon (IFN), a methiant organau lluosog, yn cyfrannu at ddifrifoldeb y clefyd (Channappanavar et al ., 2017; Gorla et al., 2018; Matthay et al., 2019; Zhou et al., 2020a).

1.2. Haint

Mae lledaeniad y coronafirws newydd SARS-CoV-2 wedi achosi argyfwng byd-eang, sy'n gofyn am ateb ar unwaith i leihau unrhyw fygythiad byd-eang pellach i iechyd, bywyd cymdeithasol, a'r economi.

Mae strategaethau byd-eang yn canolbwyntio ar reoli SARS-CoV-2 trwy atal trosglwyddiad y firws ac ymyrraeth therapiwtig. Yn ôl tystiolaeth gyfredol, awgrymwyd y gall SARS-CoV-2 ledaenu o berson i berson. Fodd bynnag, mae deall sut, pryd, a gosodiadau amgylcheddol sy'n ffafrio lledaeniad SARS-CoV-2 yn hanfodol i ddatblygu mesurau atal a rheoli heintiau effeithiol. Mae dulliau trosglwyddo posibl SARSCoV-2 yn cynnwys defnynnau, yn yr awyr, fomite, clwy'r geg, gwaed, mam-i-blentyn, a throsglwyddo anifail-i-ddyn. Gall trosglwyddo SARS-CoV-2 ddigwydd trwy gyswllt agos uniongyrchol â phobl heintiedig trwy boer a secretiadau anadlol neu eu defnynnau anadlol, sy'n cael eu rhyddhau pan fydd person heintiedig yn pesychu, tisian, siarad, neu ganu (Burke et al., 2020; Ghinai et al., 2020; Liu et al., 2020a). Gall trosglwyddiad SARS-CoV-2 hefyd ddigwydd trwy ledaenu niwclysau defnynnau (aerosolau) sy'n parhau i fod yn heintus pan fyddant yn hongian mewn aer dros bellteroedd ac amser hir (Sefydliad, 2014, 2020).

Gall erosolau microsgopig a gynhyrchir gan gleifion heintiedig anweddu a gellir eu hanadlu allan yn ystod anadlu a siarad arferol. O ganlyniad, gallai person sy'n agored i niwed anadlu aerosolau a chael ei heintio. Mae faint o SARS-CoV-2 mewn aerosol sy'n ddigonol i achosi haint mewn person arall yn hysbys eto.

Fodd bynnag, mae astudiaethau wedi canfod SARS-CoV-2 RNA mewn samplau aer 3 h ac 16 h ar ôl sefydlu aerosolau (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Mae astudiaethau hefyd wedi canfod SARS-CoV-2 RNA mewn samplau aer heb anwythiad aerosol mewn lleoliad gofal iechyd (Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020; Zhang et al., 2020). Canfyddir bod SARS-CoV-2 RNA yn hyfyw o oriau i ddyddiau o dan amodau ffafriol (tymheredd a lleithder) a'r math o arwyneb. Felly, gall y trosglwyddiad ddigwydd trwy gyswllt uniongyrchol ag arwynebau yn yr amgylchedd uniongyrchol sydd wedi'u halogi â'r firws gan berson heintiedig.

Ar hyn o bryd, nid oes unrhyw adroddiadau cyhoeddedig o drosglwyddo SARS-CoV-2 trwy feces neu wrin, ond yn ddiweddar, mae SARS-CoV-2 RNA wedi'i ganfod yn wrin a feces cleifion heintiedig (Guan et al., 2020; Sun et al., 2020a; Wang et al., 2020b; Zheng et al., 2020). Hefyd, mae rhai astudiaethau wedi nodi bod SARS-CoV-2 RNA wedi'i ganfod naill ai mewn plasma neu serwm, gydag atgynhyrchu cyflawn mewn celloedd gwaed. Fodd bynnag, mae rôl trosglwyddo a gludir yn y gwaed yn parhau i fod yn ansicr. Mae titers firaol isel mewn plasma a serwm yn awgrymu y gallai'r risg o drosglwyddo trwy'r llwybr hwn fod yn isel (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

Mae'r protein pigyn (S) o SARS-CoV-2 yn rhwymo'r ensym 2 sy'n trosi angiotensin derbynnydd dynol (ACE2) gan gychwyn heintiad celloedd lletyol. Felly gallai ACE2 fod yn brif darged ar gyfer brechlynnau sy'n atal mynediad firaol i gelloedd cynnal (Li, 2016; Panda et al., 2020). Mae'r parthau rhwymo derbynyddion (RBD) rhwng SARS-CoV-1 a SARS-CoV-2 yn dangos gwahaniaeth strwythurol mewn protein S, ac felly nid yw'n bosibl defnyddio'r SARS-CoV sydd ar gael{{13} } brechlyn ar gyfer trin SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). Mewn cleifion COVID-19 risg uchel, ni all y system imiwnedd gynhenid ​​leihau llid ac atal stormydd cytocin (Sun et al., 2020b).

Mae'r erthygl adolygu hon yn crynhoi'r ymatebion imiwnedd cynhenid, llid, a phrotein sioc gwres (HSPs) a weithredwyd gan SARS-CoV-2. Trafodir yr ymatebion i haint SARS-CoV-2 yn Affrica a gwersi a ddysgwyd gan ystlumod yn ail adran yr adolygiad hwn. Yn olaf, rydym yn trafod.

astudiaethau clinigol newydd posibl a thriniaethau amgen ar gyfer cleifion COVID{0}} a'r ymateb imiwn cynhenid ​​​​i'r mRNA neu imiwneiddiadau Corona ar sail fector.

2. Ymateb imiwn cynhenid ​​i SARS-CoV-2

Y system imiwnedd gynhenid ​​esblygiadol esblygiadol yw llinell weithredu amddiffyn gyntaf y gwesteiwr yn erbyn heintiau firaol (Netea et al., 2019). Mae'r system imiwnedd gynhenid ​​yn chwarae rhan wrth gael gwared ar gelloedd sydd wedi'u heintio â firws, gan arwain at ymateb imiwn addasol cydgysylltiedig cyflym (Catanzaro et al., 2020)

Yn y gwesteiwyr mamalaidd, mae derbynyddion adnabod microbaidd (MRRs) gan gynnwys derbynyddion tebyg i Doll (TLRs) a'r parth oligomerization sy'n rhwymo niwcleotid (NOD) tebyg i broteinau teulu derbynyddion (NLRs) yn ymwneud â chanfod microbau amrywiol (Franchi et al. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). Mae'r derbynyddion adnabod patrwm (PRRs) yn cydosod proteinau lluosog i ffurfio cymhleth o'r enw inflammasome (Man et al., 2017), a all gymell ffurfio mandwll pilen a gorlwytho cytocinau proinflammatory sy'n arwain at farwolaeth celloedd llidiol o'r enw pyroptosis (He et al., 2015; Man et al., 2017; Shi et al., 2015). Felly, mae'r pwynt ymateb rhwng ymateb imiwnedd cynhenid ​​​​y gwesteiwr ac atgynhyrchu firaol yn darged therapiwtig posibl mewn heintiau firaol trwy leihau llid gormodol tra'n cadw swyddogaethau gwrthfeirysol.

2.1. NLRP3 pathogenesis llidus mewn haint SARS-CoV-2

Ymhlith derbynyddion adnabod patrwm, mae derbynyddion tebyg i barth rhwymo niwcleotid ac oligomerization (NOD) (NLRs) yn dderbynyddion cytosolig unigryw, sy'n patrolio'n gyson ar gyfer pathogenau goresgynnol yn y cytoplasm.

Mae NLRP3 inflammasome yn inflammasome actifedig sydd wedi'i astudio'n dda mewn llawer o deuluoedd o firysau. Mae gweithrediad llidus NLRP3 llawn yn gofyn am ddau lwybr signalau (Shrivastava et al., 2016). Gall y signal cynradd neu'r signal preimio gael ei gychwyn gan TLRs a derbynyddion tebyg i RIG-I (RLRs) neu gan dderbynnydd protein, sy'n arwain at ddadreoleiddio pro-caspase1 a pro-IL-1 a pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). Mae ail lwybr signal actifadu llidus NLRP3, yn cynnwys recriwtio procaspase i NLRP3 a chynhyrchu caspase aeddfed-1 ac IL-1 ac IL-18, y prif signalau straen. gysylltiedig â niwed i feinwe neu haint (Franchi et al., 2008). Nid yw mecanweithiau cyflawn actifadu inflamasome NLRP3 yn cael eu deall yn llawn o hyd. Fodd bynnag, mae tri dosbarth amrywiol o symbyliadau yn ymwneud ag actifadu NLRP3 inflammasome: y pathogenau microbaidd goresgynnol a'u cynhyrchion, gan gynnwys lipopolysaccharid, muramyl dipeptide, asidau niwclëig, a thocsinau sy'n ffurfio mandwll; y signalau perygl mewndarddol fel ATP allgellog, crisialau wrad, hyaluronan, ac amyloid ffibrilaidd; a'r llygryddion amgylcheddol crisialog, megis alum adjuvant, ac arbelydru uwchfioled (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder a Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

Fel y soniwyd yn flaenorol, mae genom SARS-CoV-2 yn amgodio proteinau S sy'n rhwymo i'r derbynnydd cell cynnal ACE2, sy'n hwyluso mynediad firaol. Mae amlen SARS-CoV-2 (E) yn cynnwys bilen protein-hydroffobig bach (M) a nucleocapsid (N). Mae'r pedwar strwythur SARS-CoV-2 hyn yn hanfodol ar gyfer cydosod firaol a heintiau (Weiss a Leibowitz, 2011). Fel y disgrifiwyd o'r blaen, mae rhwymiad cychwynnol SARS-CoV-2 i'r gell letyol yn cael ei gychwyn rhwng y protein S a'r derbynnydd ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Patel a Verma, 2020). Mae SARS-CoV-2 yn amgodio tair sianel ïon tybiedig (IC): protein E, ORF-3a, ac ORF-8a (Chan et al., 2020; Ramaiah ac Arumugaswami, 2020; Wu et al., 2020a). Mae gan y proteinau cryfaf E ac ORF3a fotiff rhwymol (PDZ) ac maent yn ymwneud â sbarduno storm cytocin ac arwain at farwolaeth celloedd trwy'r synhwyrydd signalau imiwnedd cynhenid ​​NLRP3 inflammasome (Nieto-Torres et al., 2015) (Ffig. 2). Yn glinigol gall hyn arwain at fwy o oedema ysgyfeiniol gan achosi syndrom trallod anadlol acíwt (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015). Yn ogystal, mae'r protein E yn chwarae rhan flaenllaw mewn sawl mecanwaith signalau gan gynnwys actifadu ffactor rheoleiddiol interfferon 3 (IRF3) a ffactor niwclear kappa-light-chain enhancer o gelloedd B actifedig (NF-kB). Mae'n hysbys bod IRF3 yn cyfryngu secretion interferon math 1, sy'n achosi actifadu'r Janus kinase / transducers signal ac actifyddion y llwybr trawsgrifio (JAK-STAT) a mynegiant genynnau a ysgogir gan interfferon.

Ar y llaw arall, mae'r protein E yn sbarduno actifadu rhaeadru signalau llidiol NF-kB a rhyngweithio ei fotiff sy'n rhwymo PDZ (PBM) â ffactorau llidiol, megis ffactor necrosis tiwmor-alffa (TNF-) ac interleukin 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Mae'r newidiadau hyn yn ffurfio sianel ïon calsiwm (Ca2 plus ) yn y reticwlwm endoplasmig / pilen adran ganolradd offer Golgi ac yn gweithredu fel ysgogiadau pwerus sy'n actifadu'r imiwnedd cynhenid ​​cytosolig NLRP3 inflammasome. Ar ben hynny, dangoswyd bod digwyddiadau signalau cellog lluosog yn actifadu NLRP3 yn y bilen, gan arwain at alllif potasiwm (K plus ) neu ïonau clorid (Cl− ), a fflwcs o Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ’ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux a Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou, 2017; Triantafilou, 2014; ) yn ogystal ag aflonyddwch lysosomaidd, camweithrediad mitocondriaidd, newidiadau metabolaidd, a dadosod traws-Golgi (Swanson et al., 2019) (Ffig. 2). Mae actifadu NLRP3 a achosir gan firaol a chyfryngwyr i lawr yr afon yn aml yn arwain at anaf patholegol i feinwe yn ystod haint.

Mae'r inflammasome NLRP3 yn cydosod ac yn actifadu caspase-1, gan ysgogi pyroptosis y broses marwolaeth celloedd sy'n gysylltiedig â llid, ac aeddfedu'r cytocinau pro-llidiol allweddol IL-1 ac IL18, gan arwain at ddatblygu ymatebion llidiol ( de TorreMinguela et al., 2017). Mae NLRP3 yn hollti protein tebyg i brycheuyn sy'n gysylltiedig â apoptosis sy'n cynnwys parth recriwtio caspase (ASC) trwy ei barth pyrin N-terminal trwy ryngweithiadau hemoffilig, gan arwain at ffurfio oligomerization tebyg i prion (Verkhratsky a Pelegrín, 2014). Mae presenoldeb parthau amrywiol fel actifydd trawsgrifio dosbarth II MHC (CIITA), HET-E (protein locws anghydnaws o Podospora anserina), a phrotein sy'n gysylltiedig â thelomerase sydd wedi'i leoli yng nghanol y cymhleth inflammasome NLRP3, yn meddu ar weithgaredd deoxynucleoside triphosphate (dNTPs). sy'n cyfryngu oligomereiddio i lawr yr afon (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). Ystyrir bod y parth ailadrodd llawn leucine C-terminal (LRR) sy'n gysylltiedig â phroteinau sioc gwres (HSPs) a SGT1 yn gyfrifol am reoleiddio gweithgaredd llidus NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007). Unwaith y bydd yr inflammasome NLRP3 wedi'i actifadu, mae'n sbarduno holltiad awtomatig procaspase-1, sy'n gweithredu fel actifydd i gyfryngu prosesu proteolytig pro-IL-1 , pro-IL-18, a ffactor proapoptotig gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). Mae'r GSDMD yn atodi ac yn ffurfio mandwll ar bilen y celloedd gwesteiwr, a thrwy hynny yn hwyluso secretion IL-1 /IL-18 ac yn achosi pyroptosis ymhellach (He et al., 2015).

Yn unol â hynny, mae'n amlwg bod protein SARS-CoV E ac ORF-3yn actifadu'r inflammasome NLRP3 ac yn sefydlu statws gwrthfeirysol gwesteiwr (Zhao a Zhao, 2020). Gall yr ymateb llidus cyfryngol NLRP i SARS-CoV-2 fod yn darged cyffuriau penodol posibl ar gyfer trin clefyd SARS-CoV2. Efallai y bydd tymheredd amgylchynol, sy'n hyrwyddo cynhyrchu protein sioc gwres gwrthlidiol, yn ffactor hollbwysig yn natblygiad triniaeth SARS-CoV-2. Dangoswyd bod cyfranogiad moleciwlaidd HSPs yn chwarae rhan hanfodol wrth ddatrys llwybr llidiol haint COVID-19 (Heck et al., 2020).

2.2. pathogenesis derbynyddion tebyg i doll mewn haint SARS-CoV

Mae'r TLRs yn grŵp o dderbynyddion imiwnedd cynhenid ​​​​sy'n ymwneud ag actifadu'r imiwnedd cynhenid, rheoleiddio mynegiant cytocin, actifadu'r system imiwnedd addasol yn anuniongyrchol, a chydnabod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMP).

(Birra et al., 2020; Debnath et al., 2020; Hedayat et al., 2011). Cyn y pandemig SARS-CoV-2, mae sawl astudiaeth wedi dangos bod llwybrau TLR yn bwysig yn pathogenesis SARS-CoV a syndrom anadlol y Dwyrain Canol (MERS) (Birra et al., 2020). Mae'r TLRs yn cynnwys deg aelod uwch-deulu ac wedi'u rhannu'n dderbynyddion pilenog ac endosomaidd. Mynegir y TLRs mewn gwahanol gelloedd imiwnedd gan gynnwys y celloedd dendritig, macroffagau, celloedd lladd naturiol, a chelloedd imiwnedd addasol (celloedd T a B) (Angelopoulou et al., 2020). Mae gan y TLRs ystod eang o gydnabyddiaeth ar gyfer pathogenau DNA un llinyn a llinyn dwbl.

Mae trosglwyddo signal TLRs yn cynnwys dau brif lwybr, sef ymateb sylfaenol gwahaniaethu Myeloid 88 (MyD88) a'r derbynnydd Toll/ interleukin -1 (TIR) ​​- addasydd sy'n cynnwys parth sy'n ysgogi interfferon- (IFN- ) a elwir hefyd yn doll- fel moleciwl addasydd derbynnydd 1 (TRIF neu TICAM1). Gall presenoldeb ffactor sy'n gysylltiedig â derbynnydd necrosis tiwmor (TRAF) ac IL-1 proteinau kinases sy'n gysylltiedig â derbynnydd (IRAK) gychwyn gweithrediad ffactor niwclear i lawr yr afon (NF-kB) a ffactor rheoleiddio Interferon (IRF) a phlwm i gynhyrchu math 1 IFN a cytocinau pro-llidiol-interleukin-1 (IL1), IL-6, ffactor necrosis tiwmor- (TNF- ), ac IL-12. Mae'r TLRs hefyd yn chwarae rhan anuniongyrchol yn y system imiwnedd addasol trwy fodiwleiddio mynegiant moleciwlau cyd-ysgogol. Mae gweithrediad TLRs gan SARSCoV-2 yn actifadu'r inflammasome a chynhyrchiad IL-1 ac IL-6. Mae astudiaethau wedi nodi mai actifadu inflammasomes yn y tymor hir fu prif achos canlyniadau gwael mewn cleifion COVID (de Rivero Vaccari et al., 2020). Yn ogystal, mae TLRs yn cymell actifadu trawsddygiadurwyr Janus kinase (JAK/STAT) gan arwain at syndrom actifadu macrophage. Yn ffasiynol, mae TLRs yn cyfryngu llwybrau signalau celloedd gwesteiwr ac yn lleihau mynegiant derbynyddion IFN a chynhyrchiad IFN math 1, sy'n arwain at ymateb llidiol systemig (Angelopoulou et al., 2020), gan fod yn hanfodol yn pathogenesis CoVs. Mae nifer o astudiaethau wedi'u cynnal i astudio cyfranogiad aelodau TLR.

Mae'r astudiaethau hyn wedi dangos bod TLR3 yn gweithredu trwy'r llwybr TIRF i gynnig amddiffyniad mewn heintiau SARS-CoV a MERS-CoV. Dangoswyd bod model llygoden TLR3 yn actifadu llwybrau IRF3 a NF-kB, a chynhyrchu math 1 IFN a cytocinau pro-llidiol (Birra et al., 2020). Hefyd, ni ddangoswyd unrhyw ostyngiad yn secretion cytocinau yn dilyn haint coronafirws mewn llygod sy'n tynnu allan TLR3 (Birra et al., 2020). Mae TLR4 yn actifadu'r un llwybr â TLR3, ond mae TLR4 yn hanfodol mewn heintiau bacteriol ac yn cael ei actifadu gan ffosffolipidau ocsidiedig a geir yn y rhan fwyaf o heintiau firaol yr ysgyfaint, sydd hefyd yn cael ei gadarnhau ar gyfer COVID-19.

Mae llwybr TLR4 wedi'i actifadu yng nghyfnod pwlmonaidd yr haint yn achosi anaf ocsideiddiol. Mae llwybr signalau TLR4 yn chwarae rhan wrth actifadu trapiau allgellog neutrophil (NETs) a dangoswyd bod ffurfio NET mewn COVID-19 yn cynnal llid, a all arwain at ganlyniadau gwael i gleifion COVID-19 (Cicco et al., 2020). Mae'r protein pigyn SARS-CoV-2 yn clymu TLR1, 4, a 6, gydag affinedd uwch â TLR4. Gellid rhoi atalyddion TLR4 fel meddyginiaeth therapiwtig ar gyfer cleifion COVID-19 (Choudhury a Mukherjee, 2020). Mae astudiaethau wedi dangos bod TLR7 a TLR8 yn cael eu mynegi'n fawr yn yr ysgyfaint yn ystod haint SARS-CoV a gallent chwarae rhan mewn storm cytocin yn SARS-CoV-1 (de Groot a Bontrop, 2020). Mae astudiaethau o ddilyniant genomig cyfan wedi datgelu y gallai TLR7 ymwneud mwy â SARS-CoV-2 pathogenesis o gymharu â SARS-CoV a MERS-CoV oherwydd gallai RNA un edefyn SARS-CoV rwymo'n bennaf. i TLR7 (Van Der Made et al., 2020). Gallai TLR7 fod yn ymgeisydd arall ar gyfer sbarduno ffurfiad NET mewn cleifion COVID-19, gan fod actifadu llwybr TLR7/8 yn ysgogi ymateb pro-llidiol cryf mewn cleifion, gan arwain at anaf acíwt i'r ysgyfaint. Felly, gall fod ganddo rôl ddeuol mewn dilyniant afiechyd (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Ar ben hynny, mae sawl gweithydd TLR wedi'u gweinyddu i actifadu'r celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​a chynhyrchu amrywiol ffactorau gwrthsefyll yng nghell epithelial yr ysgyfaint. Yn yr ymdrech hon i leihau-19 marwolaeth COVID, mae nifer o dreialon clinigol wedi gwerthuso effaith cyffuriau gwrthlidiol mewn-19 cleifion COVID, gan ddefnyddio cyfuniad CD24Fc i rwystro actifadu TLR (Florindo et al., 2020). Hefyd, mae effeithiau antagonistaidd asid glycyrrhetinig yn erbyn TLR4 yn cael effaith gwrthlidiol yn ysgyfaint llygod â syndrom trallod anadlol acíwt, a thrwy hynny amddiffyn rhag dinistrio meinwe (Huang et al., 2020). Gall hefyd ysgogi gweithgaredd gwrthlidiol i lawr yr afon o'r ACE2 llai actif a gall hefyd ysgogi gweithgaredd gwrthlidiol i lawr yr afon o'r ACE2 llai egnïol. Felly, gallai fod yn ddull posibl o reoli COVID-19 (Murck, 2020).

3. Goddefgarwch CoV wedi'i gyfryngu gan HSPs yn erbyn imiwnopatholeg

Mae proteinau sioc gwres (HSPs) yn broteinau mewngellol sy'n gweithredu fel hebryngwyr moleciwlaidd mewn plygu protein a masnachu protein rhwng adrannau mewngellol. Maent yn cael eu mynegi fwyfwy gan straen ocsideiddiol, diffygion maethol, ac ymbelydredd. Fodd bynnag, mae HSPs yn cael eu rhyddhau i'r amgylchedd allgellog trwy fecanwaith nad yw'n gwbl hysbys, ond maent yn gweithredu gyda nifer o effeithiau imiwnolegol cynhenid. Mae un o'r cyd-forbidrwydd penodol sy'n bodoli eisoes sy'n gysylltiedig â haint COVID-19 difrifol yn cynnwys diffyg cymharol o ymateb sioc wres (HSR) (Heck et al., 2020). Adroddwyd mai diffyg HSR digonol yw’r etioleg sylfaenol debygol ar gyfer y prognosis anffafriol yn y rhan fwyaf o glefydau llidiol cronig (Newsholme a de Bittencourt Jr, 2014), ac mae hefyd yn cael ei amau ​​mewn grwpiau sydd â risg uchel o farwolaethau COVID. (Heck et al., 2020).

Mae'r celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​yn hynod sensitif i ysgogiadau ac yn recriwtio celloedd yn gyflym o fewn munudau (neutrophils) i oriau (monocyt / macroffagau) i safle'r anaf. Mae'r ymatebion cyflym hyn wedi'u trefnu'n bennaf gan fynegiant NF-kB, sy'n deillio o lid yn ystod y cyfnod cynnar (Oeckinghaus a Ghosh, 2009). Mae cyclooxygenase-2 (COX-2) yn brotein anwythol sy’n gyfrifol am gynhyrchu prostaglandin (PG) sy’n deillio o asid arachidonig proinflammatory a chyfryngwyr lipidau eraill yn ogystal â chyfansoddion fasoweithredol sy’n cynyddu athreiddedd fasgwlaidd ac yn hwyluso dyfodiad a actifadu celloedd llidiol a thrwsio meinwe (Medzhitov, 2008). Mae PG-E2 sy'n deillio o COX-2-yn achosi twymyn trwy rwystro gwybodaeth thermosynhwyraidd yn ardal ragoptig yr hypothalamws blaenorol, a thalamws, gan arwain at actifadu mecanweithiau arbed gwres cydymdeimladol / parasympathetig, gan arwain at godi tymheredd craidd ( Miragem a Homem de Bittencourt, 2017). Mae’r cynnydd mewn tymheredd o tua 2–3 ◦C yn sbarduno’r ymateb sioc wres (HSR) (Singh a Hasday, 2013).

Mae newidiadau strwythurol yn y bilen plasma gan gynnwys egin firaol yn ystod sefydlu twymyn yn chwarae rhan uniongyrchol mewn actifadu ffactor sioc gwres 1 (HSF-1) (Anckar a Sistonen, 2011). Mae actifadu HSF-1 yn rheoleiddio trawsgrifio HSPs, mynegiant cytocinau, ac ymateb genynnau cynnar (Chen et al., 2005), gan gynnwys rheoli cynhyrchiad PDE2 a achosir gan drawsgrifiad COX-2 yn ystod y cyfnod preimio/gweithredu llid (Gilroy et al., 1999). Gall yr HSR ddadosod llid acíwt trwy rwystro NF-kB a signalau proinflammatory eraill i lawr yr afon (Gilroy et al., 1999; Newsholme a de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011). Mae cynhyrchu HSP70 mewn ymateb i actifadu HSF-1 yn cydberthyn â ffurfiant cymhleth gan NF-kB a'i atalydd (I-kB) i rwystro trawsleoli NF-kB i'r cnewyllyn (Chen et al., 2005) (Ffig. . 3). Mae'r HSPs yn warchodwyr gwrthlidiol sy'n lleddfu cyfres o gyflyrau llidiol (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003), gan gynnwys ar ôl actifadu'r NLRP3 inflammasome. Gall actifadu parhaus NLRP 3-caspase dibynnol-1- holltiad cyfryngol o brotein sy'n rhwymo RNA wella mynegiant a gweithgaredd trawsgrifiadol HSF-1 i hyrwyddo HSR cadarn (Newsholme a de Bittencourt Jr , 2014; Talwar et al., 2011; Wang et al., 2013).

Credir bod marwolaeth ar ôl haint SARS-CoV-2 o ganlyniad i ryddhad cytocinau pro-lidiol uchel a achosir gan firws, a elwir yn aml yn "storm cytokine" (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Fel arall, yn y rhai sy'n cyflwyno HSR cadarn ar ôl haint, gall gweithgaredd gwrthlidiol HSR arwain at atal / diraddio cytocinau, gan atal storm cytocin (Tanaka et al., 2014). Er, mae sawl cyffur sy'n targedu'r llwybrau gwrthlidiol ac antiapoptotig mewn cleifion SARS-CoV-2 gan gynnwys cloroquine (Gao et al., 2020), hydroxychloroquine (Gautret et al., 2020), glucocorticoids (Wu et al., 2020b), adlenwi (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), wedi'u profi, ni ddangoswyd unrhyw fudd sylweddol eto.

Er nad yw'r mecanweithiau sy'n ymwneud ag effeithiau buddiol lluosog triniaeth hyperthermig mewn clefydau llidiol cronig wedi'u hegluro'n llawn, rhagdybiwyd y gall codi tymheredd craidd y corff mewn bodau dynol rhwng 38 a 39 ◦C gael effeithiau gwrthlidiol oherwydd nitrig ocsid ( Gwelliant yn seiliedig ar swyddogaeth endothelaidd NO) yn ogystal â mynegiant cronig HSP70 a ddeilliodd o NO (Krause et al., 2015). Gall HSPs atal actifadu inflammasome NLRP3 a gweithgarwch caspase-1 mewn macroffagau llygoden (Levin et al., 2008). Felly, gallai cynyddu neu gynnal tymheredd craidd y corff yn bwrpasol ar lefelau twymyn (38-39 ◦C) actifadu gweithgaredd gwrthlidiol yr HSR a darparu triniaeth amgen.

4. Ymateb sioc gwres cyfansoddol a goddefgarwch i CoV-2

Mae ymateb sioc gwres cyfansoddol yn system ymateb straen gynhenid ​​esblygiadol sydd wedi'i chadw. O dan amodau ffisiolegol arferol, mae'n bodoli mewn lefelau isel ond gall eu crynodiad gynyddu mewn sawl plyg mewn ymateb i lu o ysgogiadau gan gynnwys ysgogiadau thermol ac anthermol fel isgemia, gorlwytho haearn, ocsidyddion, a heintiau (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993). ; Ja¨attel ¨ ¨ a a Wissing, 1992; Villar et al., 1994). Ystyrir bod croniad HSP a achosir gan straen/a achosir gan glefydau cronig yn sytoprotective pwerus (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Gallai'r tymheredd amgylchynol yn Affrica Is-Sahara fod yn ysgogiad cryf i HSR a gallai chwarae rhan arwyddocaol yn erbyn SARS-CoV-2

Mae pandemig SARS-CoV yng ngwledydd Affrica yn colli persbectif Chad Wells a chydweithwyr (Wells et al., 2020) sydd wedi amcangyfrif cyfanswm toll marwolaeth o tua 300,000 yng Ngweriniaeth Ddemocrataidd y Congo yn unig. Fodd bynnag, mae eu rhagfynegiad wedi'i brofi'n anghywir oherwydd ychydig a wyddys am ddeinameg SARS-CoV-2 yng ngwledydd Affrica, gan gynnwys ei heintusrwydd a chyfran y bobl heintiedig sy'n datblygu symptomau, ac ymateb eu celloedd imiwnedd cynhenid. Rydym yn ymwybodol o'r diffyg capasiti prawf yn Affrica ac ansawdd y data a gasglwyd, fodd bynnag, gan fod y dystiolaeth wyddonol y tu ôl i gyfradd marwolaethau isel SARS-CoV-2 yn brin, rydym yn dyfalu bod y tymheredd amgylchynol uchel yn is. -Gallai gwledydd Affrica'r Sahara o bosibl ysgogi'r HSR a'u heffeithiau gwrthlidiol i ddiddymu'r llid a achosir gan haint SARS-CoV-2.

Yn ogystal, mae achosion o COVID{0}} yn cyflwyno patrwm o glystyru mewn amgylcheddau cymharol oer a sych, yn union fel y SARS-CoV-1 blaenorol (Araujo a Naimi, 2020). Yn ôl modelau tywydd COVID-19, mae hinsoddau cynnes ac oer yn ffafrio lledaeniad y firws, tra bod hinsoddau cras a throfannol yn llai ffafriol (Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). Fodd bynnag, mae’r model hwn yn dal yn ansicr ar draws Affrica Is-Sahara a De-ddwyrain Asia (Araujo a Naimi, 2020). Gallai'r hinsawdd helpu i gyfyngu ar SARS-CoV2 (Araujo a Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020). Mae adfer cydbwysedd imiwno-lidiol trwy driniaeth hyperthermig wedi’i awgrymu (Cohen, 2020), a gallai fod yn opsiwn triniaeth addawol ar gyfer trin clefyd awto-imiwn cronig heb gynnwys dulliau gwrthimiwnedd (Tukaj a Kaminski, 2019). Dangoswyd bod straen gwres a achosir gan hyperthermia yn lliniaru heintiau firaol trwy atal pathogenau yn uniongyrchol, ysgogi genynnau trawsgrifio cynhenid ​​​​ac addasol y system imiwnedd a gweithredu prosesau rheoleiddio sy'n dadelfennu llid, ac atal stormydd cytocin a allai fel arall. achosi niwed gormodol i feinwe (Evans et al., 2015). Ymyrraeth gwres yw un o'r ffurfiau hynaf o reolaeth ficrobaidd a heddiw mae'n parhau i fod yn un o'r dulliau mwyaf cyffredin o reoli a chael gwared ar bathogenau. Dangoswyd bod tymheredd rheoli ar 60 ◦C am 30 munud neu 65 ◦C am 15 munud neu 80 ◦C am 1 munud yn lleihau haint coronafeirws o leiaf 4 gwaith (Cohen, 2020). Fodd bynnag, nid yw'r tymheredd therapiwtig, y lleithder a'r amser sydd eu hangen i ddadosod SAR-CoV-2 in vivo wedi'u pennu eto.

Mae tystiolaeth epidemiolegol wedi awgrymu y gall ymolchi â sawna’n aml leihau’r risg o niwmonia (Kunutsor et al., 2017a), a lleihau nifer yr achosion o heintiau firaol anadlol (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Yn ogystal, gall anadlu aer cynnes a llaith dros 43 ◦C am 30 munud leihau gollwng firaol a lleddfu symptomau annwyd cyffredin (Tyrrell et al., 1989). Mae anadliad aer poeth yn arwyddocaol ar gyfer llinell amddiffyn gyntaf y system imiwnedd trwy ataliad uniongyrchol neu ddadactifadu firionau yn y sinws ethmoidal lle maent yn lletya am y tro cyntaf (Conti et al., 1999). Profwyd hefyd bod cymhwysiad gwres y corff cyfan yn cefnogi ail linell amddiffyn y system imiwnedd yn dibynnu ar y llwybr HSR trwy ddynwared effeithiau twymyn (Schieber ac Ayres, 2016). Gall tymereddau uwch ar yr ystod twymyn actifadu celloedd imiwnedd, hyrwyddo hylifedd cellbilen, a chynyddu gwahaniaethu celloedd ac actifadu antigenau firaol, gan arwain at ymateb cyflym i fygythiadau firaol.

Gall cymhwyso gwres yn uniongyrchol i'r llwybrau anadlu uchaf, ar arwyddion cyntaf haint, atal neu ddadactifadu virions ymhellach. Mae amlygiad celloedd in vitro i 45 ◦C am 20 munud yn ysgogi celloedd imiwnedd i ryddhau HSPs digonol ac yn atal lluosi rhinofeirws o fwy na 90 y cant (Conti et al., 1999). Gall anadlu stêm gydag olewau hanfodol ychwanegol fel Ewcalyptws, mintys pupur, a lafant gyda dacongestant gwrth-firaol, gynorthwyo ymhellach i hwyluso clirio mwcocilaidd a lleihau llwyth firaol yn ogystal â darparu rhyddhad corfforol a seicolegol. Mae'r ddamcaniaeth hon yn gofyn am ail-werthuso a gofal ar y pryd wrth drin cleifion SARS-CoV-2.

Ar hyn o bryd, nid oes unrhyw astudiaeth glinigol wedi'i chynllunio na'i dylunio gan ddefnyddio gwres wrth drin COVID-19, ond mae gan wres ddefnydd traddodiadol hir yn y lleoliad hwn. Mae angen protocolau clinigol sy'n seiliedig ar wres i gynllunio astudiaethau yn y dyfodol a llywio ymarfer clinigol i leihau'r risg o groes-heintio yn ystod triniaeth yn ogystal â lleihau'r risgiau o driniaeth fel llosgiadau, crampiau, pendro a llewygu, gorludded gwres, a strôc gwres.

Yn ddiddorol, mae ystlumod yn cyflwyno HSR gwrthlidiol digymar yn seiliedig ar HSP ac nid ydynt yn dangos afiechydon dirywiol na stormydd cytocin (Ahn et al., 2019). Mae celloedd imiwnedd ystlumod yn parhau i atal actifadu llidus NLRP3 mewn ymateb i ysgogiadau firaol / bacteriol a di-haint (Ahn et al., 2019). Mae'r un peth yn digwydd ar gyfer gwahanol firysau, gan gynnwys y coronafirws MERS, heb ddylanwadu ar eu gallu i drechu firysau (Ahn et al., 2019). Dangoswyd bod ymatebion llidiol cyson yn cyd-fynd â chynhyrchiad interfferon-gamma gwrth-feirws a achosir gan HSP (Jacquemin et al., 2017) trwy IFNs i reoleiddio mynegiant HSP, sy'n gwella cyfradd trawsgrifio'r gwres ymhellach. genyn sioc a chynyddu sefydlogrwydd codio mRNA ar gyfer HSPs (Zhao et al., 2002). Mewn ystlumod, gall IFN- hefyd wella synthesis HSP70 a achosir gan cyPG mewn celloedd sydd wedi'u heintio â firws (Pica et al., 1996), a synthesis a achosir gan IFN a rhyddhau HSP70 tuag at y llwybr ecsosomau allgellog, sy'n dylanwadu ar ddendritig heb ei effeithio celloedd (Bausero et al., 2005). Mae'r HSR yn yr ystlumod yn dangos ymateb proteostasis cyflym cyson ar straen ER a achosir gan firws, a datrysiad cyflym o lid i atal niwed i feinwe. Er gwaethaf gwahaniaethau rhywogaethau, gall ffisioleg gymharol a thebygrwydd rhwng llwybrau amddiffynnol gwrthfeirysol a gwrthlidiol ystlumod a dynol sy'n cynnwys HSR gyfeirio rhai cliwiau ar sut i osgoi neu drin stormydd cytocin mewn cleifion COVID{-19.

5. Ymateb imiwn cynhenid ​​i'r imiwneiddiadau Corona mRNA neu fector

Gall yr ymdrech i amddiffyn y boblogaeth fyd-eang gan ddefnyddio'r brechlynnau presennol ddarparu llwybr posibl allan o'r pandemig ac mae brechlynnau wedi'u cymeradwyo ledled y byd. Nod y brechlynnau hyn yw cymell a hyfforddi'r system imiwnedd i adnabod darn o antigen SARS-CoV-2, gan dargedu'r protein pigyn, y mae'r coronafirws yn ei ddefnyddio i guddio celloedd dynol. Mae'r brechlynnau cymeradwy a ddatblygwyd gan Pfizer/BioNTech a Moderna yn defnyddio technoleg dosbarthu mRNA a nanoronynnau lipid (LNP), tra bod y fformwleiddiadau cymeradwy gan AstraZeneca, Johnson and Johnson, a Gam-COVID-vac (Sputnik V) yn cynnwys DNA o fewn adenofirws ailgyfunol nad yw'n atgynhyrchu. (AdV) systemau fector (Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Mae'r ddau frechlyn gan Pfizer/BioNTech (BNT162b2) a Moderna (mRNA1273) yn frechlynnau mRNA, sy'n adrodd am lwyddiant effeithiolrwydd 90-95 y cant yn erbyn COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), tra bod gan y brechlynnau AdV (ChAdOx1 nCoV-19) a Gam-COVID-vac (Sputnik V) effeithiolrwydd cyfartalog o 70 y cant a 91 y cant o amddiffyniad rhag COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey et al., 2021). Ychydig a wyddys yn unig am y brechlynnau yn ysgogi'r ymateb imiwn, gwydnwch yr amddiffyniad, a sut i wneud y gorau o amrywiadau newydd ymhellach.

Fodd bynnag, adroddwyd bod y brechlynnau'n niwtraleiddio gwrthgyrff a chelloedd firws T ar ôl 2 i 4 wythnos o chwistrelliad (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021), ac yn sbarduno'r ymateb cynhenid ​​​​ac ymaddasol i ysgogi imiwnedd addasol heb ysgogi llid systemig a all achosi sgîl-effeithiau difrifol. Mae'r brechlynnau mRNA yn gweithredu fel imiwnogen (amgodio'r protein firaol) ac fel cynorthwyol (sy'n gallu actifadu'r ymateb Th neu Th2). Wrth ddod i mewn i'r RNA un-sownd (ssRNA) neu RNA llinyn dwbl (dsRNA), mae'r rhain yn cael eu cydnabod gan synwyryddion imiwnedd cynhenid ​​​​endosomaidd a sytosolig amrywiol. Derbynyddion Endosomaidd tebyg i Doll (TLR3 a TLR7) yw'r prif TLRs sy'n rhwymo dsRNA ac yn ysgogi mynegiant cemocinau llidiol tra bod cydrannau'r inflammasome fel MDA5, RIG-I, NOD2, a PKR yn rhwymo i ssRNA a dsRNA yn y cytosol arweiniol. i actifadu cellog a chynhyrchu interfferon math I a chyfryngwyr llidiol lluosog (Pardi et al., 2018).

Mae'r cludwr nanoronynnau nod lymff (LNP) yn helpu i amddiffyn yr mRNA ar gyfer danfoniad targed diogel i lymffatig, lle mae'n hyrwyddo cyfieithu protein i ddigwydd (Pardi et al., 2018). Unwaith y bydd yn yr LN, mae'r LNP yn cael ei amlyncu gan gelloedd dendritig (DCs), sydd wedyn yn cynhyrchu ac yn cyflwyno'r antigen i gelloedd T ar gyfer actifadu'r ymateb imiwn addasol. Mae'r brechlynnau AdV hefyd yn cynnwys priodweddau cynorthwyol cynhenid, er bod y rhain yn perthyn i'r gronyn firws sy'n amgáu'r DNA gan amgodio'r imiwnogen. Ar ôl chwistrellu AdV, mae celloedd dendritig, a macroffagau yn ysgogi imiwnedd cynhenid ​​​​i ymgysylltu â derbynyddion adnabod patrwm lluosog gan gynnwys, TLR 9- secretion interferon math I a achosir gan TLR yn yr ysgyfaint heintiedig (Sayedahmed et al., 2020).

Er nad yw brechlynnau mRNA yn rhwymo TLR9, mae'r ddau frechlyn yn ymwneud â chynhyrchu interfferon math I. Mae celloedd dendritig a chelloedd eraill sy'n ymwneud â chynhyrchu interfferon math I yn cymryd yr asidau niwclëig sy'n deillio o frechlyn sy'n amgodio protein S, a all wedi hynny ysgogi signalau antigenig a llidiol i actifadu celloedd T mewn nodau lymff gan ysgogi'r imiwnedd addasol yn erbyn SARS- CoV-2. Mae'r brechlynnau mRNA ac AdV yn hyrwyddo cynhyrchu protein S mewngellol ac ymatebion imiwn cynhenid, sy'n cysefinio celloedd CD8 a mwy a CD4 ynghyd â T i wahaniaethu i is-setiau effeithydd a chof. Mae cynhyrchu interfferon math I sy'n cael ei yrru gan frechlyn yn hyrwyddo gwahaniaethu celloedd effaithydd CD4 plus a CD8 ynghyd â chyfryngwyr llidiol a sytotocsig, a chelloedd cynorthwyydd ffoliglaidd CD4 ynghyd â T (TFH), sy'n hyrwyddo gwahaniaethu celloedd B yn gelloedd plasma sy'n cadw gwrthgyrff. Gall yr ymateb llidiol eilaidd hwn ddarparu newid tymor byr i'r celloedd cynhenid ​​​​fel macrophages trwy ffenomen o'r enw 'imiwnedd hyfforddedig' (Yao et al., 2018), ac actifadu celloedd cof T a chelloedd B o'r chwistrelliad cychwynnol sy'n actifadu interferon math I, yn chwyddo cof celloedd T ac yn hyrwyddo gwahaniaethu a goroesiad celloedd B, gan awgrymu y gall llid sy'n gysylltiedig â brechlyn atgyfnerthu a hyrwyddo cynhyrchu cof imiwnolegol hirdymor.

6. Casgliadau

Ysgrifennwyd yr adolygiad hwn ar y pryd; roedd y gyfradd heintio fyd-eang SARS-CoV-2 yn fwy na 164 miliwn gyda dros 3 miliwn o farwolaethau, gan ledaenu'n gynyddol ledled y byd. Mae'r wybodaeth hen a newydd yn yr adolygiad hwn yn rhoi gobaith ac atebion ar gyfer trin COVID-19. Yn seiliedig ar y ddealltwriaeth gyfredol, mae SARS-CoV-2 yn cael ei ledaenu'n bennaf trwy ddefnynnau cyswllt ac anadlol. O dan rai amgylchiadau, gall trosglwyddiad yn yr awyr ddigwydd y tu mewn a thu allan mewn lleoliadau gorlawn sydd wedi'u hawyru'n wael mewn mannau eraill.

Gellid rhagdybio bod TLRs yn cael effeithiau niweidiol a buddiol ar haint COVID{0}}. Gallai'r hen ddata gan SARS-CoV a MERS helpu i ddeall yn well union rôl cydrannau imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol mewn haint COVID-19. Dim ond y TLR7/8 sy'n cydnabod ssRNA o COVID-19, tra gallai TLR3, TLR4, a TLR6 fod yn rhan o haint COVID-19. Dylid ymchwilio i'r defnydd o wrthwynebwyr ac agonyddion i ganfod effeithiau therapiwtig a niweidiol TLR mewn haint SARS-CoV-2. Mae cam yr haint hefyd yn bwysig wrth benderfynu ar y math o gysylltiad TLRs. Yn ogystal, gallai gwanhau actifadu gormodol o inflammasomes a ffurfio NET hefyd fod yn darged therapiwtig. Yn olaf, gallai astudiaethau biowybodeg helpu i ddeall rhyngweithiadau TLRs â phroteinau ac RNA o COVID-19.

Mae ymchwil diweddar wedi dangos, yn ystod rhai pathogenau gan gynnwys heintiau SARS-CoV-2, bod NLRP3 yn gallu canfod ligandau penodol, actifadu caspase-1, a chymell rhyddhau amrywiol sytocinau prolidiol gyda rolau hanfodol yn erbyn haint firaol. (Komune et al., 2011). Rai blynyddoedd yn ôl, gwnaed ymdrechion i ymchwilio i'r berthynas rhwng y firws a NLRP3 inflammasome. Mae RNA firaol, viroporin, a gronynnau firaol heintus yn actifadu'r inflammasome NLRP3 (Chen ac Ichinohe, 2015). Mae'r rhan fwyaf o haint firaol RNA yn actifadu neu'n atal NLRP3 inflammasome trwy reoleiddio sianeli ïon a model ROS. Mae'r efflux K plus yn chwarae rhan fawr yn actifadu NLRP3, er bod y model sianel Ca2 plus a ROS yn parhau i fod yn ddadleuol.

Ar hyn o bryd mae ymchwil ystlumod wedi dod yn atyniadol. Yn ogystal â hedfan, mae nodweddion biolegol amrywiol yn gwneud ystlumod yn unigryw ymhlith mamaliaid. Mae cyrff ymchwil fel rhai consortiwm Bat1K147, a thechnolegau sy'n defnyddio dilyniannu RNA un-gell, yn caniatáu i boblogaethau celloedd imiwnedd ystlumod a'u swyddogaethau a'u llwybrau penodol gael eu nodweddu'n ddiduedd ac yn ddyfnach. Mae amddiffyniad imiwn gwesteiwr ystlumod yn goddef ac yn cydbwyso llid firws yn rhoi iechyd eithriadol. Mae'r rheolyddion a'r peiriannau allweddol a ddefnyddir gan ystlumod i gynnal y cydbwysedd homeostatig hwn yn wers werthfawr ar gyfer rheoli a brwydro yn erbyn afiechydon llidiol niferus firysau mewn pobl.

Rydym yn awgrymu bod HSR yn llwybr hanfodol ar gyfer datrys llid. Yn olaf, rydym yn cynnig y dylid ymchwilio i'r defnydd o ysgogwyr HSR gan y gallent o bosibl liniaru-19 cymhlethdodau COVID. Er, dangoswyd bod ymatebion llidiol cyson yn cyd-fynd â chynhyrchiad interfferon-gamma gwrth-firaol (IFN-) a achosir gan HSP (Jacquemin et al., 2017) trwy IFNs yn rheoleiddio mynegiant HSP, sy'n gwella cyfradd trawsgrifio ymhellach y genyn sioc gwres a chynyddu sefydlogrwydd codio mRNA ar gyfer HSPs (Zhao et al., 2002).

Mae'r brechlynnau a argymhellir o'r newydd yn erbyn SARS-CoV-2 wedi bod yn llwyddiannus, ond mae eu gweinyddu wedi bod yn gysylltiedig ag amlygiadau hunanimiwn mewn rhai grwpiau o unigolion rhagdueddol. Dangoswyd nad yw'r brechlynnau hyn yn achosi perygl amlycach na heintiau naturiol eu hunain, hefyd mae cleifion a chlinigwyr yn poeni am y risg bosibl ar gyfer ailwaelu neu waethygu clefydau hunanimiwn yn bennaf oherwydd data annigonol. Ni ddylai osgoi'r risg brechu cysylltiedig arwain at wrthod brechlyn ymhellach, byddai treialon yn egluro mecanweithiau imiwnolegol sylfaenol y brechlynnau / cynorthwywyr sydd newydd eu gweithredu yn y poblogaethau hyn.

Cyfraniad yr awdur

Cyfrannodd yr awduron yn frwd a chyd-ysgrifennodd y llawysgrif. Diffiniodd JD a HS gynnwys a llenyddiaeth y llawysgrif. Paratôdd JD y ffigurau.

Datganiad o Ddiddordeb Cystadleuol

Adolygodd pob awdur yn feirniadol, heb unrhyw ddiddordeb cystadleuol, a chymeradwywyd fersiwn derfynol cynnwys y llawysgrif hon i'w chyhoeddi.

Cydnabyddiaeth

Hoffem ddiolch yn ddiffuant i Dr. Thomas Ragnar Wood am ei gyfraniad wrth ysgrifennu'r llawysgrif hon.

Cyfeiriadau

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. Cyfryngodd NLRP llaith llid mewn ystlumod a goblygiadau i feirws arbennig gwesteiwr cronfa. Nat. Microbiol. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Rheoleiddio swyddogaeth HSF1 yn yr ymateb straen gwres: goblygiadau mewn heneiddio a chlefyd. Annu. Biochem y Parch. 80, 1089–1115. 

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Mae Imiquimod-a derbynnydd toll-debyg 7 agonist-yn opsiwn delfrydol ar gyfer rheoli COVID-19. Amgylch. Res. 188, 109858. 

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Lledaeniad SARS-CoV-2 Coronafeirws yn debygol o gael ei gyfyngu gan hinsawdd. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Effeithlonrwydd a diogelwch y mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} brechlyn. N. Saesneg. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Proteinau sioc gwres bach: rôl mewn swyddogaethau cellog a phatholeg. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteinau a Phroteomeg 1854, 291–319. 

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Tystiolaeth ragarweiniol bod tymereddau uwch yn gysylltiedig â nifer is o achosion o COVID-19, ar gyfer achosion a adroddir yn fyd-eang hyd at 29 Chwefror 2020. medRxiv. 

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Swyddogaethau dargyfeiriol derbynyddion tebyg i Doll yn ystod heintiau bacteriol yr ysgyfaint. Yn. J. Anadl. Crit. Gofal Med. 190, 722–732. 

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Ar flaen y gad: NF-kappaB actifadu cydnabyddiaeth patrwm a thrwydded derbynyddion cytocin NLRP3 actifadu llidus trwy reoleiddio mynegiant NLRP3. J. Immunol. 183, 787–791. 

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Mecanwaith amgen y mae IFN- yn ei ddefnyddio i wella adnabyddiaeth tiwmor: rhyddhau protein sioc gwres yn weithredol 72. J. Immunol. 175, 2900–2912. 

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, et al., 2004. Datblygu a nodweddu gwrthgorff monoclonaidd niwtraleiddio i'r coronafeirws SARS. J. Firol. Dulliau 120, 87–96. 

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: cliw rhag imiwnedd cynhenid. Imiwnol. Res. 68, 161–168. 

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, et al., 2007. LipoCardium: endothelium-gyfeiriedig cyclopentenone prostaglandin-seiliedig ar ffurf liposom sy'n gwrthdroi atherosclerotic yn gyfan gwbl. Atherosglerosis. 193, 245–258. 

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holsue, M., et al., 2020. Monitro gweithredol o bobl sy'n agored i gleifion â COVID wedi'i gadarnhau-19— Unol Daleithiau, Ionawr-Chwefror 2020. Morb. Marwol. Wkly Cyf 69, 245.

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Triniaeth arbrofol gyda favipiravir ar gyfer COVID-19: an agored - astudiaeth rheoli label. Peirianneg 6 (10), 1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Ymateb imiwn yn COVID{1}}: mynd i'r afael â her ffarmacolegol trwy dargedu llwybrau a ysgogwyd gan SARS-CoV-2. Signal Traws. Targed. Therapi. 5, 1–10. 

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Nodweddiad genomig y nofel 2019 dynol -coronafeirws pathogenig wedi'i ynysu oddi wrth glaf â niwmonia annodweddiadol ar ôl ymweld â Wuhan. Heintiau Microbau sy'n Dod i'r Amlwg 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Gwahaniaethau ar sail rhyw mewn tueddiad i haint coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol. J. Immunol. 198, 4046–4053. 

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. In vivo gwres, sioc protein yn ymgynnull gyda afu septig NF-κB/I-κB cymhleth sy'n rheoleiddio gweithgaredd NF-κB. Sioc. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Ymateb inflammasomes lletyol i haint firaol. Tueddiadau Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Canfod halogiad aer ac arwyneb gan SARS-CoV-2 yn ystafelloedd ysbytai o cleifion heintiedig. Nat. Cymmun. 11, 1–7. 

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Newidiadau dros dro mewn proffiliau cytocin/chemocine a chyfranogiad ysgyfeiniol mewn syndrom anadlol acíwt difrifol. Respiroleg. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Mewn astudiaethau silico ar nodweddu cymharol rhyngweithiadau glycoprotein pigyn SARS-CoV-2 â homologau derbynnydd ACE-2 a TLRs dynol. J. Med. Firol. 92, 2105–2113. 

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Trapiau allgellog niwtroffil (NETs) a phatrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs): dau darged posibl ar gyfer triniaeth COVID-19. Mediat. Llid. 2020.

Cohen, M., 2020. Troi'r gwres ar COVID-19: gwres fel ymyriad therapiwtig. F1000Ymchwil 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Effaith gwrthfeirysol triniaeth hyperthermig mewn haint rhinofeirws. Gwrthficrob. Asiantau Chemother. 43, 822–829. 

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Pyrth genetig i haint COVID{1}}: goblygiadau ar gyfer risg, difrifoldeb a chanlyniadau. FFASEB J. 34, 8787–8795. 

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. Mae sianel efflux potasiwm TWIK2 mewn macrophages yn cyfryngu NLRP3 llid a achosir gan inflammasome. Imiwnedd 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern’ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O’Neill, LA, 2017. Mae’r proteinau sianel clorid mewngellol CLIC1 a CLIC4 yn cymell trawsgrifiad IL-1 ac yn actifadu’r NLRP3 llidus. J. Biol. Cemeg. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Ymdrochi sawna rheolaidd a nifer yr achosion o annwyd cyffredin. Ann. Med. 22, 225–227. 

Ofnau, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Parhad syndrom anadlol acíwt difrifol coronafirws 2 mewn ataliadau aerosol. Yn dod i'r amlwg. Heintio. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Cwrw, H.-D., 2007. Mae'r inflammasome yn cyfryngu actifadu a achosir gan UVB a secretion interleukin{{3} } gan keratinocytes. Curr. Biol. 17, 1140–1145.  

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Dulliau cyfryngol imiwn yn erbyn COVID-19. Nat. Nanodechnoleg. 15, 630–645. 

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Derbynyddion mewngellol tebyg i NOD mewn imiwnedd cynhenid, haint a chlefyd. Cell. Microbiol. 10, 1–8. 

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜ nez, G., 2009a. Yr inflammasome: llwyfan gweithredu caspase sy'n rheoleiddio ymatebion imiwn a phathogenesis clefydau. Nat. Imiwnol. 10, 241–247. 

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Swyddogaeth derbynyddion tebyg i Nod wrth adnabod microbau ac amddiffyn gwesteiwr. Imiwnol. Parch 227, 106–128. 

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Datblygiad arloesol: mae ffosffad cloroquine wedi dangos effeithiolrwydd ymddangosiadol wrth drin niwmonia cysylltiedig â COVID mewn astudiaethau clinigol. Biosci. Tueddiadau 14 (1), 72–73. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047(Epub 2020 Chwefror 19).

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Hydroxychloroquine ac azithromycin fel triniaeth o COVID{{2 }}: canlyniadau treial clinigol label agored heb ei wneud ar hap. Int. J. Gwrthficrob. Asiantau 105949. 

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., et al., 2020. Trosglwyddiad person-i-berson cyntaf hysbys o coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS -CoV-2) yn UDA. Lancet 395, 1137–1144. 

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Efallai y bydd gan cyclooxygenase inducible briodweddau gwrthlidiol. Nat. Med. 5, 698–701. 

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Syndromau ymateb llidiol systemig yn y cyfnod cardioleg ymyriadol. Fasg. Ffarmacol. 107, 53–66. 

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. COVID{1}} Pandemig: A yw Effaith Dos Wedi'i Ddiffinio gan Ryw yn Gyfrifol am y Gyfradd Marwolaethau Uchel ymhlith Gwrywod? Springer. 

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 ■ Nodweddion clinigol clefyd coronafeirws 2019 yn Tsieina. N. Saesneg. J. Med. 382, 1708–1720. 

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Aerosol a dosbarthiad arwyneb o coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 mewn wardiau ysbyty, Wuhan, Tsieina, 2020. Emerg. Heintio. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D yn ysgutor pyroptosis ac mae'n ofynnol ar gyfer secretion rhyngleukin-1. Cell Res. 25, 1285–1298. 

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Ymateb sioc wres gwrthlidiol wedi'i atal mewn cleifion risg uchel COVID-19: gwersi o ymchwil sylfaenol (ystlumod cynhwysol), golau ar therapïau posibl. Clin. Sci. 134, 1991–2017. 

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Targedu derbynyddion tebyg i doll: degawd o gynnydd wrth frwydro yn erbyn clefydau heintus. Lancet Haint. Dis. 11, 702–712. 

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al., 2020. Mae mynediad cell SARS-CoV-2 yn dibynnu ar ACE2 a TMPRSS2 ac yn cael ei rwystro gan brote sydd wedi'i brofi'n glinigolatalydd ase. Cell. 181 (2), 271–280. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.02.052 . Epub 2020 Mawrth 5.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Nodweddion clinigol cleifion sydd wedi'u heintio â coronafirws newydd 2019 yn Wuhan, Tsieina. Lancet 395, 497–506.

Huang, KJ, Su, IJ, Theron, M., Wu, YC, Lai, SK, Liu, CC, et al., 2005. Storm cytocin cysylltiedig ag interfferon mewn cleifion SARS. J. Med. Firol. 75, 185–194.  

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., et al., 2003. 2-Cyclopenten-1-un a prostaglandin J2 lleihau restenosis ar ôl angioplasti balŵn mewn llygod mawr: rôl NF-κB. FEBS Lett. 553, 21–27. 

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Mae gorfynegiant protein sioc gwres mawr hsp70 yn atal actifadu ffosffolipas A2 a achosir gan ffactor necrosis tiwmor. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Rôl sy'n dod i'r amlwg o broteinau sioc gwres mewn bioleg a meddygaeth. Ann. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. Protein sioc gwres 70 potentiates cynhyrchu interfferon-alffa gan gelloedd dendritic plasmacytoid: perthnasedd ar gyfer pathogenesis lupws croenol a fitiligo. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, Fernandez Delgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. Mae'r motiff PDZ-rhwymo o brotein amlen coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol yn benderfynydd pathogenesis firaol. PLoS Pathog. 10, e1004320.  

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, et al., 2016. Dilyniant clinigol a phroffiliau cytocin o haint coronafirws syndrom anadlol y Dwyrain Canol. J. Corëeg Med. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Mae protein firws V y frech goch yn atal secretion rhyngleukin -1 â chyfryngau llidus NLRP3. J. Firol. 85, 13019–13026. 

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Proteinau sioc gwres a therapi gwres ar gyfer diabetes math 2: manteision ac anfanteision. Curr. Barn Clin. Cnau. Gofal Metabolaidd 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Gall ymdrochi sawna aml leihau'r risg o niwmonia mewn dynion Cawcasws canol oed: astudiaeth garfan arfaethedig KIHD. Anadlu. Med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Mae ymdrochi â sawna yn lleihau'r risg o glefydau anadlol: astudiaeth garfan hirdymor arfaethedig. Eur. J. Epidemiol. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 RNA wedi'i ganfod mewn rhoddion gwaed. Yn dod i'r amlwg. Heintio. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Mae sioc gwres yn atal gweithgaredd caspase tra hefyd yn atal ei actifadu trwy gyfrwng llidus gan anthracs tocsin marwol. Cell. Microbiol. 10, 2434–2446.  

Li, F., 2016. Strwythur, swyddogaeth, ac esblygiad proteinau pigyn coronafirws. Ann Parch. Firoleg 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Trosglwyddiad cymunedol o coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2, Shenzhen, Tsieina, 2020. Emerg. Heintio. Dis. 26, 1320.

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, et al., 2020c. Dadansoddiad aerodynamig o SARS-CoV-2 mewn dau ysbyty yn Wuhan. Natur. 582, 557–560. 

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: y pandemig coronafeirws cyntaf mewn hanes. Biom. J. 43 (4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., et al ., 2013. Ataliad dethol o'r NLRP3 inflammasome trwy dargedu protein lewcemia promyelocytig mewn llygod a phobl. Gwaed J, Am. Soc. Hematol. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Diogelwch ac effeithiolrwydd hwb cysefin heterologaidd heterologaidd sy'n seiliedig ar fector rAd26 a rAd5{{5} } brechlyn: dadansoddiad interim o hap-dreial cam 3 rheoledig yn Rwsia. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Mecanwaith polymerization unedig ar gyfer cydosod inflammasomes sy'n ddibynnol ar ASC. Cell. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Effeithiau amrywiad tymheredd a lleithder ar farwolaethau COVID{{1 }} yn Wuhan. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Mecanweithiau moleciwlaidd a swyddogaethau pyroptosis, caspasau llidiol a inflammasomes mewn clefydau heintus. Imiwnol. Parch 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Syndrom trallod anadlol acíwt (Primer). Nat. Galar y Parch. 5 (1), 18.

Maer, A., Martinon, F., De Smedt, T., P’etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Mae swyddogaeth hanfodol SGT1 a HSP90 mewn gweithgaredd inflammasome yn cysylltu ymatebion imiwnedd cynhenid ​​mamaliaid a phlanhigion. Nat. Imiwnol. 8, 497–503.

Medzhitov, R., 2008. Tarddiad a rolau ffisiolegol llid. Natur. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Echel protein sioc wres nitrig ocsid mewn llaciau poeth diwedd y mislif: materion metabolaidd wedi'u hesgeuluso o glefydau llidiol cronig sy'n gysylltiedig ag ymateb sioc gwres anghymarus. Hum. Atgynhyrchu. Diweddariad 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L’opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Dadansoddiad biowybodol ac adnabod dilyniannau RNA un edefyn a gydnabyddir gan TLR7/8 yn SARS-CoV-2, Genomau SARS-CoV, a MERS-CoV. Mae microbau'n heintio. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col’on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K ynghyd ag efflux yw'r sbardun cyffredin o NLRP3 actifadu llidus gan tocsinau bacteriol a mater gronynnol. Imiwnedd. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Gweithred amddiffynnol symptomatig glycyrrhizin (Licorice) mewn haint Covid-19? Blaen. Imiwnol. 11, 1239. 

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Cof imiwnedd cynhenid ​​ac addasol: continwwm esblygiadol yn ymateb y gwesteiwr i bathogenau. Microb Host Cell 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Rhagdybiaeth heneiddedd celloedd braster: mecanwaith sy'n gyfrifol am ddiddymu datrysiad llid mewn clefyd cronig. Curr. Barn Clin. Cnau. Gofal Metabolaidd 17, 295–305. 

Nieto-Torres, J., Verdi’ aB´ a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. syndrom anadlol acíwt difrifol coronafirws E protein yn cludo ïonau calsiwm ac yn actifadu'r inflammasome NLRP3. Firoleg. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi’ aB’ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol amlen gweithgaredd sianel ïon protein yn hyrwyddo ffitrwydd firws a pathogenesis. PLoS Pathog. 10, e1004077. 

Nofel CPERE, 2020. Nodweddion epidemiolegol achos o glefydau coronafirws newydd yn 2019 (COVID-19) yn Tsieina. Zhonghua liuxingbingxue xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Y teulu NF-κB o ffactorau trawsgrifio a'i reoleiddio. Harb Oer y Gwanwyn. Safbwynt. Biol. 1, a000034. 

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Trosglwyddo effeithiol ar draws y byd: rôl hinsawdd yn COVID-19 strategaethau lliniaru. Planed Lancet. Iechyd 4, e172. 

Organization WH, 2014. Atal a Rheoli Heintiau o Heintiau Anadlol Acíwt sy'n Tueddol i Epidemig a Phandemig mewn Gofal Iechyd. Sefydliad Iechyd y Byd. 

Sefydliad WH, 2020. Cyngor ar Ddefnyddio Masgiau yng Nghyd-destun COVID-19: Canllawiau Interim, 6 Ebrill 2020. Sefydliad Iechyd y Byd.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Dylunio cyffuriau yn seiliedig ar strwythur a dull imiwnwybodeg ar gyfer SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097. 

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. brechlynnau mRNA - cyfnod newydd mewn brechlynnau. Nat. Parch. Drug Disov. 17, 261. 

Patel, AB, Verma, A., 2020. Atalyddion ensymau trosi angiotensin ac angiotensin ac atalyddion derbynyddion angiotensin: beth yw'r dystiolaeth? Jama. 323, 1769–1770. 

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Interleukin-1 aeddfedu beta a rhyddhau mewn ymateb i ATP a nigericin. Tystiolaeth bod disbyddiad potasiwm a gyfryngir gan y cyfryngau hyn yn nodwedd angenrheidiol a chyffredin o'u gweithgaredd. J. Biol. Cemeg. 269, 15195–15203. 

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Effaith triniaeth gyfun IFN a prostaglandin A1 ar ddyblygiad firws stomatitis pothellog a synthesis protein sioc gwres mewn celloedd epithelial. Antivir. Res. 29, 187–198. 

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Diogelwch ac effeithiolrwydd y brechlyn BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Saesneg. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n´on-Gonz´ alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Cwrs clinigol a chanlyniadau cleifion difrifol wael â haint coronafirws syndrom anadlol y Dwyrain Canol. Ann. Intern. Med. 160, 389–397. 

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Cipolwg ar esblygiad trawsrywogaethol coronafirws dynol newydd 2019-nCoV a diffinio penderfynyddion imiwnedd ar gyfer datblygu brechlynnau. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Yr inflammasome ar adegau o COVID{1}}. Blaen. Imiwnol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. Yr inflammasome: rhoi'r darnau at ei gilydd. Cell. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. Mae brechlyn COVID-19 BNT162b1 yn ennyn gwrthgorff dynol a TH 1 T ymatebion cell. Natur. 586, 594–599. 

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., Mawrth 5, 2020. Dadansoddiad Lledred i Ragweld Lledaeniad a Thymoroldeb Posibl ar gyfer COVID -19 (Ar gael yn SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Egwyddorion a phriodweddau llif ïon mewn derbynyddion P2X. Blaen. Cell. Neurosci. 8, 6. 

Sansonetti, PJ, 2006. Yr arwydd cynhenid ​​o beryglon a pheryglon signalu cynhenid. Nat. Imiwnol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Potensial trawsyrru erosol ac arwyneb SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Rhagargraff wedi'i gyhoeddi ar-lein Mehefin). 

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Llwyfannau brechlyn yn seiliedig ar fector adenofiraidd ar gyfer datblygu'r genhedlaeth nesaf o frechlynnau ffliw. Brechlynnau. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Thermoregulation fel strategaeth amddiffyn goddefgarwch clefydau. Clefyd Pathogenau 74. 

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Mae darn gwrthgorff un parth sy'n cydnabod yr addasydd ASC yn diffinio rôl ASC parthau mewn cynulliad inflammasome. J. Exp. Med. 213, 771–790. 

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. The inflammasomes. Cell 140, 821–832. Serhan, CN, 2011. Datrysiad llid: y diafol yn y fflasg a'r manylion. FFASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. NLRP3 dynol synhwyrau inflammasome mathau lluosog o RNAS bacteriol. Proc. Natl. Acad. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. Holltiad GSDMD gan caspases llidiol yn pennu marwolaeth celloedd pyroptotig. Natur. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le´ar-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´ar, L., 2016. Inflammasomes a'i bwysigrwydd mewn heintiau firaol. Imiwnol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Twymyn, hyperthermia, a'r ymateb sioc wres. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Haul, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Ynysu SARS-CoV-2 heintus o wrin claf COVID-19. Heintiau Microbau sy'n Dod i'r Amlwg 9, 991–993.

Haul, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., et al., 2020b. Ymyrraeth storm cytocin yng nghamau cynnar niwmonia COVID-19. Ffactor Twf Cytokine Diwygiad 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., Gogledd, RA, Buell, G., 1996. Nodwyd y derbynnydd P2Z cytolytig ar gyfer ATP allgellog fel derbynnydd P2X (P2X7). Gwyddoniaeth 272, 735–738.  

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. The NLRP3 inflammasome: actifadu moleciwlaidd a rheoleiddio therapiwteg. Nat. Parch Immunol. 19, 477–489. 

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Caspase-mediated holltiad o brotein RNA-rhwymo HuR yn rheoleiddio mynegiant protein c-Myc ar ôl straen hypocsig . J. Biol. Cemeg. 286, 32333–32343. 

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. Mae HSP70 yn cyfryngu diraddio is-uned p65 ffactor niwclearκB i atal signalau llidiol. Sci. Arwydd. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. Mae efflux clorid sy'n ddibynnol ar CLIC yn ddigwyddiad hanfodol a phrocsimol i fyny'r afon ar gyfer NLRP3 actifadu llidus. Nat. Cymmun. 8, 1–12. 

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. I mewn i lygad y storm cytocin. Microbiol. Mol. Biol. Dat. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. The NLRP3 a pyrin inflammasomes: goblygiadau yn pathoffisioleg clefydau awtolidiol. Blaen. Imiwnol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Rhyngweithiadau protein-protein firaborinau mewn coronafirysau a pharamycsoffirysau: targedau newydd ar gyfer cyffuriau gwrthfeirysol? Firysau. 7, 2858–2883. 

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Mae'r cymhleth ymosodiad bilen ategol yn sbarduno Ca2 mewngellol ynghyd â fflwcsau sy'n arwain at actifadu inflamasome NLRP3. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Proteinau sioc gwres yn y therapi o glefydau hunanimiwn: rhy syml i fod yn wir? Gwarchodwyr Cell Stress 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Mae hyperthermia lleol o fudd i annwyd cyffredin naturiol ac arbrofol. Br. Med. J. 298, 1280–1283. 

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Presenoldeb amrywiadau genetig ymhlith dynion ifanc â difrifol COVID-19. Jama. 324, 663–673. 

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Erosol a sefydlogrwydd arwyneb SARS-CoV-2 o gymharu â SARS-CoV-1. N. Saesneg. J. Med. 382, 1564–1567. 

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, et al., 2020. SARS-CoV-2 – mae trapiau allgellog niwtroffil wedi'u sbarduno yn cyfryngu COVID{ {4}} patholeg. J. Exp. Med. 217. 

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Apoptosis-Cysylltiedig â Speck-like Protein. Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Mae sefydlu'r ymateb sioc wres yn lleihau cyfradd marwolaethau a difrod organau mewn anaf acíwt i'r ysgyfaint a achosir gan sepsis model. Crit. Gofal Med. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, et al., 2021. Diogelwch ac effeithiolrwydd y brechlyn ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) yn erbyn SARS- CoV-2: dadansoddiad interim o bedwar hap-dreial rheoledig ym Mrasil, De Affrica, a'r DU. Lancet 397, 99–111. 

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Swyddogaethau lluosog y protein RNA-rhwymo HuR mewn dilyniant canser, ymatebion triniaeth, a prognosis . Int. J. Mol. Sci. 14, 10015–10041.

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020a. Mae Remdesivir a chloroquine i bob pwrpas yn atal y coronafirws newydd a ddaeth i'r amlwg yn ddiweddar (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269–271. 

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Up-regulation of IL-6 a TNF- induced gan brotein pigyn SARS-coronafeirws mewn macroffagau murine trwy lwybr NF-κB. Firws Res. 128, 1–8. 

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., et al., 2020b. Canfod SARS-CoV-2 mewn gwahanol fathau o sbesimenau clinigol. Jama. 323, 1843–1844. 

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Pathogenesis Coronafeirws. Datblygiadau mewn Ymchwil i Feirws. Elsevier, tt. 85–164. 

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 ar gyfandir Affrica. Lancet Haint. Dis. 20 (12), 1368–1370. Epub 2020 Mai 6. 

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., et al., 2021. Parhad ymatebion ar ôl SARS-CoV-2 mRNA-1273 brechiad. N. Saesneg. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Cyfansoddiad genom ac amrywiaeth y coronafirws newydd (2019-nCoV) sy'n tarddu o Tsieina. Microb Host Cell 27 (3), 325–328. 

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., et al., 2020b. Ffactorau risg sy'n gysylltiedig â syndrom trallod anadlol acíwt a marwolaeth mewn cleifion â niwmonia clefyd coronafirws 2019 yn Wuhan, Tsieina. Intern JAMA. Med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Mae sefydlu macroffagau alfeolaidd cof ymreolaethol yn gofyn am gymorth cell T ac mae'n hollbwysig i imiwnedd hyfforddedig. Cell 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Rôl Proteinau Sioc Gwres mewn Cytoprotection. Anesthesia, Poen, Gofal Dwys a Meddygaeth Frys—APICE. Springer, tt 561–570. 

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. Mae protein ORF8 SARS-CoV-2 yn cyfryngu imiwn osgoi talu drwy is-reoleiddio grymus MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. NLRP3 inflammasome - chwaraewr allweddol mewn rhyngweithiadau firws gwesteiwr. Blaen. Imiwnol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. Mae kinase protein RNA-ddibynnol dwbl (pk) yn hanfodol ar gyfer thermotolerance , cronni HSP70, a sefydlogi mRNA sy'n cynnwys HSP70 ARE yn ystod straen. J. Biol. Cemeg. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Deinameg llwyth firaol a difrifoldeb afiechyd mewn cleifion sydd wedi'u heintio â SARS-CoV{ {2}} yn nhalaith Zhejiang, Tsieina, Ionawr-Mawrth 2020: astudiaeth garfan ôl-weithredol. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Cwrs clinigol a ffactorau risg ar gyfer marwolaethau cleifion mewnol sy'n oedolion â COVID-19 yn Wuhan, Tsieina: astudiaeth garfan ôl-weithredol. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al., 2020b. Achos niwmonia sy'n gysylltiedig â coronafirws newydd o darddiad ystlumod tebygol. Natur 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al., 2020. Coronafeirws newydd gan gleifion â niwmonia yn Tsieina, 2019. N. Eng. J. Med. 382 (8), 727–733.