Cydgysylltiedig A Chytbwys: Morffoleg Reticwlwm Endoplasmig, Dynameg, Swyddogaeth, A Chlefydau Rhan 5

3.1.2. MCS-Mediated ER Dynamics

Yn ogystal ag estyniad tiwbyn sy'n cael ei yrru gan foduron yn uniongyrchol ar y bilen ER, gall ERdynameg gael ei achosi gan safleoedd cyswllt bilen ER gydag endosomau cynnar a hwyr, lysosomau, a mitocondria [22,26,38,74,75,84-{{6} },204,219,220] sy'n symud ar hyd microtubules.

Mae ymchwil wedi canfod y gall hydrolase asid mewn lysosomau dorri i lawr proteinau a'u trosi'n asidau amino, y gellir eu defnyddio gan gelloedd i syntheseiddio proteinau newydd. Mae'r broses hon yn bwysig ar gyfer dysgu a chof, gan fod cysylltiad agos rhwng synthesis protein a ffurfio cof.

Yn ogystal, gall lysosomau hefyd gadw celloedd yn iach trwy dorri i lawr gwastraff cellog wedi'i amlyncu a sylweddau niweidiol a chael gwared ar wastraff a thocsinau o'r celloedd. Mae'r broses hon hefyd yn hanfodol ar gyfer amddiffyn goroesiad a gweithrediad niwronau. Niwronau yw ein celloedd ymennydd ac maent yn chwarae rhan hanfodol yn y broses o ddysgu a chof. Os yw gwastraff cellog a sylweddau niweidiol yn effeithio ar niwronau, bydd eu swyddogaeth a'u gallu i oroesi yn cael eu peryglu'n ddifrifol, gan effeithio ar ffurfio a chadw cof.

Felly, mae cynnal swyddogaeth ac iechyd lysosomau yn arwyddocaol iawn ar gyfer gwella cof ac amddiffyn goroesiad a swyddogaeth niwronau. Sut i gynnal swyddogaeth lysosome ac iechyd? Yn gyntaf oll, mae angen inni roi sylw i gymeriant maetholion, yn enwedig y cymeriant o faetholion pwysig megis protein; yn ail, mae angen inni gynnal cwsg ac ymarfer corff digonol; yn olaf, mae angen inni osgoi arferion byw gwael fel aros i fyny'n hwyr i leihau straen bywyd a baich corfforol.

I grynhoi, mae'r berthynas rhwng lysosomau a'r cof yn agos iawn. Trwy ganolbwyntio ar gynnal swyddogaeth lysosomaidd ac iechyd, gallwn wella cof ac amddiffyn goroesiad a swyddogaeth niwronaidd, a thrwy hynny hyrwyddo iechyd a datblygiad y corff. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Dyma enghraifft o broses y cyfeirir ati fel 'hitchhiking', lle mae un organelle yn darparu'r modur ac yn gyrru symudiad cargo arall nad yw'n symud ar ei ben ei hun [38,221,222]. rhai tiwbiau ER symudol [182,191].

Fodd bynnag, mae tystiolaeth glir o ficrosgopeg golau a drosglwyddir a labelu DiOC6 y gall tiwbiau ER eu hunain drawsleoli'n uniongyrchol ar hyd microtiwbiau, heb fod angen bodio ag organelle arall [19,182,183,190].

Mae tua hanner yr endosomau Rab5-positif mewn celloedd Cos-7 ynghlwm wrth yr ER yn ystod delweddu [75], ac o'u delweddu ar gyfraddau ffrâm isel (1 ffrâm fesul 1.5 s) roedd yn ymddangos yn llai symudol na lysosomau sy'n gysylltiedig ag ER [219], ac yn llai tebygol o achosi symudedd tiwbyn ER [26].

Fodd bynnag, mae delweddu byw ar y cyfraddau ffrâm cyflym sydd eu hangen i ddal symudiad endosomau cynnar cyflym wedi datgelu y gall endosomau symudol drawsleoli tuag at diwbyn ER, cydio ynddo, a pharhau i symud, gan dynnu tiwbyn ER allan y tu ôl iddynt ([74]; Ffigur 4).

Wrth i endosomau cynnar symud yn bennaf tuag at y ganolfan gell, wedi'i yrru gan dynein [74,223], gall hitchhiking ar endosomau cynnar gyfrif am rai o'r estyniadau tiwbyn ER sy'n dibynnu ar ddynein [20].

Nid yw sut mae dynein a chinesinau'n cael eu recriwtio i endosomau cynnar, a rôl cinesin-1 yn eu symudiad, yn cael ei ddeall yn llawn. symud ar hyd microtubules, tra bod 40% o tiwbyn symud ar hyd microtiwbwles yn annibynnol, a'r gweddill eu cyfryngu gan TACs ordTACs (gweler isod) [26,38,219].

Yn syndod, roedd bron pob lysosomau yn gysylltiedig â rhwydwaith ER ac yn symud gyda nhw [219]. Gwelwyd bod lysosomau a ddelweddwyd cyn, yn ystod, ac ar ôl digwyddiad hitchhiking yn arafu wrth eu cysylltu â thiwbiau ER [204,219], o bosibl oherwydd bod llai o lusgo yn gwrthweithio'r grym a gynhyrchir gan y lysosomalmotors wrth beidio ag ymestyn tiwbyn ER.

Roedd dau brotein preswyl ER sy'n ymwneud â synthesis ffosffolipid, PIS, a CEPT1, y dangoswyd yn flaenorol eu bod ar flaenau tiwbiau symudol ynghyd â Rab10 [7], yn gysylltiedig â digwyddiadau hitchhiking LE / lysosome [26].

Unwaith eto, dynein a kinesin-1 yw'r prif foduron sy'n gyrru symudiad endosome/lysosome hwyr, ac mae sawl ffordd o'u recriwtio a'u rheoli, gyda rhai ohonynt yn cynnwys rhyngweithio â'r ER (a adolygwyd yn [128,129]). Gellir recriwtio Dynein trwyRILP a Rab7 (ym mhresenoldeb lefelau colesterol uchel); ALG2 a TRPML1 (a reoleiddir gan PI(3,5)P2 a chalsiwm); neu JIP4 a TMEM55B (hyrwyddir gan newyn, sy'n cynyddu trawsgrifiad TMEM55B trwy mTORC1) [128,129]. Mae Kinesin-1 yn cael ei recriwtio gan SKIP ac Arl8 (a reoleiddir gan BORC), neu FYCO1 a Rab7 (a reoleiddir gan PI(3)P ac sy'n cynnwys protrudin yn yr ER: gweler isod), ac mae'r ddau gysylltiad trwy KLCs [128,129].

Cwestiwn agored yw a yw'r mecanweithiau lluosog hyn yn gweithredu'n gyfochrog ar yr un organelle, neu a oes dewis gofodol (ee, ar is-barthau pilen penodol), neu newid yn dibynnu ar statws metabolig, neu fewnbynnau eraill.

Os mai dim ond 30-50% o diwbiau ER sy'n symud mewn cysylltiad ag endosomau hwyr/lysosomau, pa mor bwysig yw'r hitchhiking ER hwn ar gyfer sefydliad ER yn gyffredinol? Mae dwy astudiaeth ddiweddar wedi dangos bod yr ateb yn-iawn mewn celloedd Cos-7 o leiaf.

Roedd tarfu ar endosomeMCSs ER-hwyr gan ddisbyddiad VAPA wedi'i gyfryngu gan RNAi (sy'n clymu ORP1L i angori LE i ERvia Rab7: [128]) hefyd yn tarfu ar forffoleg ER ac yn lleihau maint tiwbiau ER a chymhlethdod rhwydwaith, yn enwedig ar yr ymylon [26,219], gyda dymchweliad holl aelodau ER VAPfamily (VAPA, VAPB, a MOSPD2) gan roi ffenoteip cryfach [26].

Yn ogystal, roedd trin y moduron a oedd yn bresennol ar endosomau / lysosomau hwyr yn fodd defnyddiol o ysgogi symudiad endosome i mewn neu allan, a arweiniodd at ostyngiad neu gynnydd mewn tiwbiau ER ymylol [26,219] a deinameg rhwydwaith [26].

Yn ddiddorol, achosodd disbyddiad SKIP neu Arl8 newidiadau mawr yn y rhwydwaith ER, sy'n awgrymu mai dyma'r prif lwybr ar gyfer recriwtio kinesin-1 ar gyfer y broses hon, yn hytrach na protrudin/FYCO1 [219].Protrudin, sef cynnyrch y genyn ZFYVE27 , yn brotein traws-bilennau aml-rychwant sydd â llu o ryngweithyddion, yn yr ER ac ar endosomau hwyr.

Yn yr ER, mae'n clymu i'r proteinau siapio ER atlastin, REEPs 1 a 5, reticulons 1, 3, a 4, ac mae hefyd yn rhyngweithio â VAP trwy fotiff FFAT ([224]; a adolygwyd yn [225]). Gall hefyd rwymo i endosomau hwyr trwy ei barth rhwymo Rab, sy'n rhwymo Rab7-GTP, a pharth FYVE(Fab-1, YGL023, Vps27, ac EEA1), sy'n clymu i'r parth ffosffatidylinositol sydd wedi'i gyfoethogi'n hwyr. 3-ffosffad (PI3P) [204,225].

Yn hollbwysig, mae hefyd yn rhwymo holl aelodau teulu KIF5, er bod y rhyngweithio cryfaf â KIF5A [226], sy'n drawiadol o ystyried y gall allwthiad a KIF5A (ond nid KIF5B neu C) achosi sbastig paraplegia etifeddol pan gaiff ei dreiglo (Tabl 1).

Achosodd gorfynegiant o'r naill brotein neu'r llall ffurfio allwthiadau mewn celloedd heb eu pegynu [226], a dyna'r rheswm dros enw protrudin [225], tra bod disbyddiad cyfryngol siRNA wedi arwain at ehangu CLIMP63-rhanbarthau tebyg i ddalennau wedi'u labelu i gyrion y gell. [224]. O ystyried potensial protrudin i rwymo i'r endosome hwyr, ymchwiliodd Raiborg a coworkers a oedd yn ymwneud â ffurfio MCS a chanfuwyd bod hynny'n wir [204].

Ymhellach, arweiniodd gorfynegiant o ymwthiad at groniad o endosomau hwyr/lysosomau ar gyrion y gell, ffenoteip a welwyd yn flaenorol ar gyfer FYCO1, protein rhwymo PI3Pand Rab7- arall, ac y canfuwyd ei fod yn rhyngweithio ag allwthiwr [204] .

Datgelodd dychmygu FYCO1 ac ymwthiad mewn celloedd byw bod symud FYCO1-lateendosomau positif yn rhyngweithio ag allwthiad yn yr ER, gan oedi neu arafu wrth wneud hyn, yna datgysylltiedig a symud i ffwrdd yn gyflymach. Mae Protrudin yn rhwymo KIF5 a FYCO1 bindsKLC, a chynyddodd mynegiant protrudin faint o KIF5 a ddarganfuwyd yn gysylltiedig â FYCO1, gan arwain at y model bod kinesin yn cael ei drosglwyddo o ymwthiad i FYCO1 ar y lateendosome yn ystod cymdeithasiad endosome hwyr ER, gan ysgogi symudiad endosome hwyr unwaith y byddant yn torri. yn rhydd o'r ER.

Er bod y model hwn yn ddeniadol, mae angen prawf mwy ffurfiol. Ond yr hyn sy'n glir yw bod allwthiad a FYCO1 yn bwysig ar gyfer estyniad axon [129,195,204,227]. Mae Protrudin a FYCO1-wedi cyfryngu trawsleoli endosome hwyr i gyrion y gell hefyd wedi cael ei ddangos i fod yn bwysig ar gyfer ffurfio invadopodia, lle mae lateendosomes yn cyflwyno'r matrics protease MT1-MMP ar gyfer secretiad, sy'n angenrheidiol ar gyfer mudo celloedd canser [205 ].

Yn bwysig, mae'r safle endosome/lysosome hwyr yn cael ei reoli gan statws maethol, megis lefelau colesterol ac asid amino, sydd yn ei dro yn rheoleiddio recriwtio neu weithgaredd dynein a chinesin [128,129,228].

Yn ddiweddar, dangoswyd bod y rheoliad hwn yn cael effaith fawr ar ddeinameg ER a dosbarthiad o fewn y gell [26,219]. Roedd serwm yn newynu i rwydwaith ER llai symudol a llai o symudedd endosome/lysosome hwyr, gan arwain at rwydwaith ER llai cymhleth ar gyrion y gell gyda llai o gyffyrdd tiwbyn [26]. Canfu Lu andcoworkers fod newyn serwm 4 h wedi arwain at glystyru endosome/lysosome hwyr, a gostyngiad yng nghyfran yr ER tiwbaidd, fel y gwnaeth cyfoethogi colesterol [219].

Mewn cyferbyniad,24-roedd newyn awr neu ddihysbyddiad colesterol wedi sbarduno lleoleiddio ymylol o endosomau heb unrhyw effaith ar diwbiau ER [219]. Mae statws maethol hefyd yn dylanwadu ar y llwybr cyswllt ER-endosome/lysosome sy'n cael ei gyfryngu ymwthiol. Mae isoform niwronaidd carnitin palmitoyltransferase 1, CPT1C, yn brotein ER sy'n cael ei reoleiddio gan lefelau malonyl-CoA a'i dreiglo yn HSP [228].

Mae gwaith diweddar wedi datgelu bod angen CPT1C ar gyfer twf niwronaidd iawn ac mae'n rheoli cludo endosomau / lysosomau hwyr i flaen yr axon, ac mae hyn angen ei allu i rwymo i malonyl-CoA [228].

Mae'n rhyngweithio â protrudin, ac fe gynyddodd ei fynegi mewn celloedd HeLa y gyfran o endosomau hwyr FYCO sy'n symud allan pe bai malonyl-CoA yn bresennol, ond gostyngodd symudiad i lefelau rheoli islaw pe bai malonyl-CoA yn disbyddu.

Fodd bynnag, yn wahanol i protrudin, roedd CPT1C yn bresennol, ond heb ei gyfoethogi, mewn cysylltiadau ER-lysosome, gan awgrymu ei fod yn rheoleiddio'r rhyngweithiad protrudin-FYCO1-kinesin-1 yn hytrach na chael ei gynnwys yn uniongyrchol. Mae'r awduron yn awgrymu, ym mhresenoldeb malonyl-CoA, bod CPT1C yn hyrwyddo trosglwyddo cinesin-1 o ymwthiad i FYCO1 ar endosomau/lysosomau hwyr, gan hyrwyddo eu symudiad allanol mewn niwronau [228].

Fodd bynnag, fel y crybwyllwyd uchod, mae angen profion pellach ar y model trosglwyddo kinesin hwn. Gwyddys bod Mitochondria yn rhyngweithio'n helaeth â'r ER mewn celloedd byw [22], gall mitocondria andmotile ymestyn tiwbiau ER [22,38]. Mae mitocondria sy'n gysylltiedig ag ER yn cael eu lleoleiddio'n ffafriol i ficrodiwbiau asetyleiddio [22], sef y trac a ffefrir ar gyfer kinesin-1 (ee, [229]), sy'n fodur ar gyfer mitocondria (ee, [230]) a'r ER.

Gwelwyd mitocondria hefyd yn rhyngweithio â lysosomau, a gallai'r lysosom symudol dynnu'r tiwbyn o'r mitocondrion [38]. Gan y canfuwyd bod tiwbiau tenau tebyg yn ymestyn o mitocondria ar bwyntiau cyswllt ER trwy weithred KIF5B a'i dderbynnydd mitocondrial Miro1 [230], mae'n codi'r cwestiwn a oedd y PDZD8-wedi achosiMCSs tair ffordd rhwng ER, endosomau hwyr. , a gallai mitocondria fod yn rhan o'r ddwy broses.

Fodd bynnag, roedd y rhyngweithio cymhleth hwn yn ei hanfod yn atal yr organynnau rhag symud [126].

Mae MCSs yn hanfodol bwysig ar gyfer sawl agwedd ar swyddogaeth ER, metaboledd, a dynameg cyffredinol. Mae hyn yn ei gwneud yn heriol dehongli newidiadau a welwyd yn dilyn arbrofion a gynlluniwyd i amharu ar un agwedd ar swyddogaeth MCS.

Mae arbrofion lle'r oedd angen swyddogaeth Rab7a ar gyfer MCS endosome/lysosome hwyr yn enghraifft o hyn, ac a oedd yn ymwneud â recriwtio kinesin-1 a dynein i endosomau-yn cael ei amharu. Arweiniodd disbyddiad Rab7a, neu fynegiant o Rab7a a oedd wedi'i gloi gan GDP, at grynhoad o ER tebyg i ddalen wedi'i labelu CLIMP ar gyrion y gell, ac actifadu ymateb straen ER [231].

Mae Mateus et al. yn rhagdybio bod newidiadau strwythurol yn cael eu hachosi gan straen ER, yn hytrach na newidiadau mewn dynameg ER [231]. Yn wir, mae yna lawer o ffyrdd y gall straen ddylanwadu ar MCS a theER (a adolygwyd yn [85]). Bydd monitro lefelau straen ER yn rheolaeth bwysig mewn astudiaethau yn y dyfodol (ee, [219]).

3.1.3. Rhyngweithiadau ER-Microtubul Modur-Annibynnol

Roedd yn amlwg o astudiaethau cynnar bod tri math o ryngweithiadau ER-microtibwl yn bodoli: trawsleoli tiwbiau ER wedi'i yrru gan fodur, rhyngweithiadau statig, ac atodi ERtubules i awgrymiadau microtiwbwl sy'n tyfu [23].

Mae'r rhyngweithio olaf yn gyrru estyniad tiwbyn trwy ffurfio 'cyfadeiladau ymlyniad tip', neu TACs, a welwyd gyntaf mewn darnau wyau Xenopus [232]. awgrymiadau a microtubules [20,21,23,38], er bod y ganran yn wahanol rhwng mathau o gelloedd [21].

Mae TACs yn cynnwys y proteinSTIM1 transmembrane ER (moleciwl rhyngweithio stromal 1), sy'n rhyngweithio â'r MT plus-end-trackingprotein EB1 [21]. Mae STIM1 yn rhyngweithio ag Orai1 yn y bilen plasma ar ôl disbyddu storfeydd ERcalcium i ganiatáu trosglwyddo calsiwm o'r tu allan i'r gell i'r ER (gweler Adran 2.2.5). Yn ddiddorol, roedd sbarduno'r broses hon wedi atal olrhain blaen STIM1 [21].

Er nad oedd presenoldeb TAC wedi newid cyfradd twf a chrebachu microtiwbwl, roedd yn lleihau'r tebygolrwydd y byddai'r microtiwbyn yn cael trychineb (yn dechrau dadbolimereiddio) [232]. Gellir ymestyn ERtubules hefyd trwy gysylltu â microtiwbyn dadbolymereiddio trwy dTAC [38]; nid yw cyfansoddiad ER dTACs yn hysbys. Pam mae dau ddull ar gyfer cludo'r ER tuag at gyrion y gell?

Yn achos embryonau Xenopus, er bod kinesin-1 yn bresennol yn yr ER, nid yw'n weithredol tan ddatblygiad diweddarach [187]. Yn lle hynny, mae'r rhwydwaith ER yn dosbarthu trwy'r cytoplasm trwy'r gweithgaredd cyfun dynein gan ei dynnu tuag at y cnewyllyn a'r centrosome, a TAC yn ei estyn allan fel microtiwbwles ppolymerize[184]. Mewn celloedd diwylliedig, byddai TACs yn sicrhau bod yr ER yn cyrraedd yn union at ymyl y gell.

Mewn cyferbyniad, mae hoffter kinesin-1 ar gyfer microtubules sefydlog fel traciau, efallai oherwydd bod ganddynt lai o MAP7 wedi'u rhwymo i'w harwyneb, yn golygu ei fod yn trawsleoli'n wael i ddiwedd microtiwbwlau sydd newydd eu polymeru [229].

Mae rôl bwysig ar gyfer lleoleiddio ER wedi'i gyfryngu gan STIM1-EB1-wedi'i ddangos mewn conau twf niwronaidd, lle mae angen STIM1 ar gyfer cyfeiriadedd microtiwbwlau ac ER sy'n hanfodol er mwyn i gôn twf symud tuag at raddiant ffactor twf [ 233].

For more information:1950477648nn@gmail.com