Inswlin Intranasal Ar gyfer Clefyd Alzheimer Rhan 1

Haniaethol

Mae signalau inswlin yr ymennydd yn cyfrannu at weithrediad cof a gallai fod yn darged ymarferol wrth atal a thrin namau cof gan gynnwys clefyd Alzheimer.

Mae'r adolygiad naratif byr hwn yn archwilio potensial gweinyddu inswlin y system nerfol ganolog (CNS) trwy'r llwybr mewn-rwydol i wella perfformiad cof mewn iechyd a chlefydau, gan ganolbwyntio ar y canlyniadau mwyaf diweddar. 

Nid yw salwch o reidrwydd yn golygu cof llai neu ddirywiad. Mae rhai astudiaethau'n dangos bod rhai afiechydon yn cael effaith hwb ar y cof.

Er enghraifft, mae rhai pobl yn dangos rhywfaint o welliant yn y cof ar ôl llawdriniaeth ymlediad, a allai fod oherwydd y llif gwaed cynyddol a achosir gan y llawdriniaeth. Gall pwysedd gwaed uchel effeithio ar lif gwaed yr ymennydd, gan achosi nam gwybyddol a cholli cof, ond gall y cof wella gyda thriniaeth. Mae ymchwil yn dangos bod ymarfer corff ac arferion bwyta'n iach yn hanfodol i atal nam gwybyddol a gwella cof.

Yn ogystal, gall rhai clefydau, megis clefyd Alzheimer, achosi nam ar y cof. Er bod hon yn ffaith anodd ei derbyn, dylem wynebu’r sefyllfa hon yn rhagweithiol a chymryd camau priodol i gyfyngu ar ein colledion.

Er enghraifft, mae ymchwil yn dangos y gall ymarfer corff rheolaidd a chynnal cysylltiadau cymdeithasol arafu datblygiad nam gwybyddol a dyfodiad clefyd Alzheimer. Yn ogystal, gall cynnal agwedd gadarnhaol a chael digon o gwsg hefyd hyrwyddo perfformiad cof da.

Yn fyr, gall clefydau gael effeithiau gwahanol ar y cof, ond dylem ymdrechu i gymryd agwedd gadarnhaol i hyrwyddo cronni a chryfhau cof a chymryd triniaeth berthnasol a mesurau ataliol yn brydlon. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r nifer o gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn amrywiaeth o ffyrdd.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Mae astudiaethau prawf-cysyniad a threialon clinigol (peilot) mewn unigolion â nam gwybyddol ysgafn neu glefyd Alzheimer yn nodi bod rhoi inswlin mewn trwynol acíwt ac estynedig yn gwella perfformiad cof, ac yn awgrymu bod ymwrthedd i inswlin yr ymennydd yn ffactor pathoffisiolegol mewn clefyd Alzheimer gyda neu heb gamweithrediad metabolig cydredol. .

Tybir bod inswlin a weinyddir yn fewnnasol yn sbarduno gwelliannau mewn plastigrwydd synaptig a'r nifer sy'n cymryd glwcos yn rhanbarthol yn ogystal â lliniaru niwropatholeg clefyd Alzheimer; trafodir cyfraniadau ychwanegol o newidiadau mewn gweithgaredd echelin hypothalamws-pituitary-adrenocortical a mecanweithiau sy'n gysylltiedig â chysgu.

Er y dangoswyd yn derfynol bod cyflenwad inswlin mewn trwynol yn effeithiol ac yn ddiogel, mae canlyniadau diweddar astudiaethau clinigol ar raddfa fawr yn tanlinellu'r angen am ymchwiliadau pellach, a allai hefyd roi mewnwelediad newydd i wahaniaethau rhyw yn yr ymateb i inswlin mewn trwynol a chyfrannu at optimeiddio dyfeisiau dosbarthu. i ddeall potensial llawn inswlin mewn trwynol ar gyfer clefyd Alzheimer.

1 Cyflwyniad: Inswlin yn yr Ymennydd

Roedd bron i 50 miliwn o bobl ledled y byd yn byw gyda dementia yn 2015 yn ôl amcangyfrifon yn seiliedig ar dros 200 o astudiaethau, cynnydd disgwyliedig i 75 miliwn erbyn 2030 a 132 miliwn erbyn 2050 [1].

Mae tybiaethau diweddar y gallai nifer yr achosion o ddementia a’u mynychder aros yn sefydlog neu hyd yn oed ddirywio yn cynnig llygedyn o obaith [2], ond mae cyfanswm uchel y bobl yr effeithir arnynt a difrifoldeb namau sy’n gysylltiedig â dementia ym mywyd beunyddiol cleifion a’u teuluoedd yn tanlinellu maint y clefyd. her, sydd hefyd yn gosod baich ariannol sylweddol ar systemau iechyd byd-eang (amcangyfrifwyd ei fod wedi dod i gyfanswm o US$818 biliwn yn 2015 [3]).

Clefyd Alzheimer (AD) yw prif achos dementia, ond nid oes unrhyw driniaethau achosol o hyd ar gyfer y clefyd gwanychol hwn (defnyddir atalyddion colinesterase a memantine ar gyfer lleddfu symptomatig yn y camau cynnar).

Mae'r golled gynyddol o alluoedd gwybyddol a swyddogaethol mewn AD yn gysylltiedig â chroniad o beptidau amyloid beta (A ) oligomeric afreolaidd, wedi'u cam-blygu, a thau hyperffosfforylaidd, ond nid yw theetioleg AD yn dal i gael ei deall yn dda [4]. Mae ymchwil diweddar yn dangos bod gweithredu inswlin yn gallai'r ymennydd fod yn ffactor allweddol yn ei bathogenesis yn ogystal â tharged o ymyriadau i atal a thrin yr anhwylder dinistriol hwn.

Er ei fod o'i gymharu â meysydd niwrowyddoniaeth eraill, mae signalau inswlin y system nerfol ganolog (CNS) yn bwnc cymharol ifanc, mae'r 30 mlynedd diwethaf wedi datblygu ein dealltwriaeth o fecanweithiau a swyddogaethau rôl inswlin yn yr ymennydd a'r ymennydd yn sylweddol.

Dangoswyd presenoldeb derbynyddion inswlin mewn ymennydd llygod mawr yn gyntaf gan Havrankovaet al. yn 1978 [5]; dim llawer yn ddiweddarach, canfuwyd derbynyddion inswlin hefyd yn yr ymennydd dynol [6]. Mae cydberthynas rhwng crynodiadau inswlin mewn hylif serebro-sbinol (CSF) a phlasma, ond mae crynodiadau inswlin yn llawer is yn CSF [7]. Rhagdybir bod gan y rhan fwyaf o inswlin yr ymennydd ei ffynhonnell inswlin ymylol yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​trwy fecanwaith trafnidiaeth dirlawn wedi'i gyfryngu gan dderbynnydd[8].

Mae rhai dangosyddion cynhyrchu inswlin lleol yn y cortecs cerebral wedi'u canfod mewn anifeiliaid [9, 10] ac mae adroddiadau o drawsgrifio inswlin ym meinwe ymennydd dynol[11], ond mae'r rhagdybiaeth bod symiau pendant yn cael eu rhyddhau o inswlin yn yr ymennydd yn dal i fod yn brin o dystiolaeth gydlynol. [12].

Gan nad yw'r ymennydd yn dibynnu yn y bôn ar inswlin i reoleiddio ei gyflenwad ynni [13, 14], nid oedd swyddogaeth derbynyddion inswlin CNS yn gyntaf; heddiw, mae'n hysbys bod theneuropeptide yn effeithio ar ystod eang o swyddogaethau gan gynnwys ynni ymylol a homeostasis glwcos [15, 16], twf [17] ac, yn benodol, plastigrwydd niwronaidd [18]. Stephen Woods a'i dîm oedd y cyntaf i berfformio astudiaethau arloesol yn dangos bod inswlin, sy'n cylchredeg yn y llif gwaed yn gymesur â storfeydd braster corff, yn gweithredu yn yr ymennydd i leihau cymeriant bwyd [19].

Cafodd y cyllid hwn ei ailadrodd dro ar ôl tro [20, 21] ac mae inswlinau bellach yn cael eu hystyried yn signal adiposity pwysig sy'n darparu adborth o gyrion y corff i gylchedau CNS sy'n rheoli cymeriant egni [22]. Nid yw'n syndod bod arwydd mor amlwg o berthnasedd i metaboledd, bod gweithgareddau ymchwil yn canolbwyntio'n gyntaf ar yr agwedd hon ar signalau inswlin yr ymennydd. Yn y cyfamser, fodd bynnag, mae wedi dod yn amlwg bod swyddogaeth CNS inswlin yn ymwneud â phrosesau gwybyddol, sy'n awgrymu bod gweithredu ymennydd inswlin hefyd yn gysylltiad niwroendocrin rhwng metaboliaeth a gwybyddiaeth ac y gallai fod yn darged addas wrth drin anhwylderau metabolaidd a gwybyddol [23].

Mewn cleifion â gordewdra a / neu diabetes math 2, sy'n profi graddau amrywiol o ymwrthedd inswlin ymylol (hy, gostyngiad neu ddiffyg signalau inswlin effeithiol), mae'r ymennydd yn yr un modd yn llai sensitif i inswlin, sy'n cefnogi'r syniad bod ymwrthedd inswlin cymharol yr ymennydd neu mae diffyg inswlin yn y CNS yn ffactor allweddol mewn rheolaeth metabolig camweithredol [24].

Fel y trafodir yn yr adolygiad hwn, mae sensitifrwydd inswlin â nam ar yr ymennydd yn debygol o gyfrannu at namau cof gan gynnwys AD; mae potensial inswlin wrth atal a therapi AD yn cael ei ddangos gan dystiolaeth bod cyflenwi inswlin i'r CNS yn gwella gweithrediad gwybyddol unigolion iach ac, ar ben hynny, cleifion â namau gwybyddol neu AD.

Yn hyn o beth, mae'r dull intranasal (IN) o gynyddu argaeledd inswlin yn y CNS o ddiddordeb arbennig oherwydd ei fod wedi'i ddefnyddio'n llwyddiannus yn y rhan fwyaf o'r ymchwiliadau mwy diweddar y mae'r adolygiad naratif hwn yn canolbwyntio arnynt.

Roedd y strategaeth chwilio yn troi o amgylch canlyniadau PubMed yn yr iaith Saesneg gyda'r termau "intranasal", "brain", "insulin", "cognition", "memory", ac "AD" wedi'u hadalw tan fis Medi 2020 a rhestrau cyfeirio'r cyhoeddiadau priodol, gyda ffocws ar waith a gyhoeddwyd ers 2017.

Sylwch fod perthnasedd signalau inswlin ymennydd (ac effeithiau buddiol inswlin IN) yn ymwneud â chyflyrau niwrolegol a seiciatrig megis nam gwybyddol fasgwlaidd [25], clefyd Parkinson [26, 27], anaf trawmatig i'r ymennydd [28], clefyd Huntington [29] , 30], iselder [31], ac ymddygiad caethiwus [32], sydd y tu allan i gwmpas y papur presennol.

2 Gweinyddu Inswlin Mewn Trwynol i'r CNS

Mae'r BBB, haen endothelaidd o gelloedd a chyffyrdd tynn, yn gwahanu'r llestri sy'n darlifo'r CNS o'i hamgylchedd, a thrwy hynny yn cysgodi'r ymennydd rhag tocsinau a heintiau wrth ganiatáu cyfnewid nwy ac ïon. Mae'n rheoleiddio mynediad ac allanfa moleciwlau i mewn ac allan o'r ymennydd ac mae'n gweithredu fel rhyngwyneb cyfathrebu sy'n cynnwys derbynyddion a chludwyr ar gyfer signalau hormonaidd gan gynnwys inswlin [33].

Mae'r BBB yn oddefol athraidd i foleciwlau o tua < 400 Da o ran maint a chyda llai nag wyth i ddeg bond hydrogen; yn ogystal, mae'n galluogi cludo moleciwlau mwy yn actif, yn aml yn ddirlawn [34]. Gyda phwysau moleciwlaidd o 5808 Da, mae inswlin yn rhy fawr i groesi'r BBB yn oddefol ac felly'n dibynnu ar fecanweithiau cludiant gweithredol i fynd i mewn i'r ymennydd [35].

Mae crynodiadau inswlin yn y CSF yn cynyddu ar ôl trwyth mewnwythiennol mewn dynion [7], ond mae effeithlonrwydd cludo gwaed-i-CSF wedi'i gyfyngu gan amodau megis cynnydd mewn pwysau corff [36]. Mewn arbrofion mewn anifeiliaid, mae inswlin yn cael ei roi fel mater o drefn i'r CNS trwy, er enghraifft, trwythiad intracerebroventricular uniongyrchol [19] neu drwyth hypothalamig [37]. Mae gweinyddu systemicinswlin i ymchwilio i effeithiau CNS yr hormon wedi bod yn ddull o ddewis mewn arbrofion mewn bodau dynol [ee, 38-41], ond daw'r dull hwn â rhai anfanteision pwysig.

Mae'r gostyngiad mewn crynodiadau glwcos yn y gwaed a achosir gan drwyth inswlin systemig o dan rai trothwyon yn anochel yn amharu ar wybyddiaeth [42] ac yn actifadu echelinau endocrin (straen) a all effeithio ar weithrediad yr ymennydd [43]. Gellir atal hypoglycemia a achosir gan inswlin trwy drwythiad glwcos ar yr un pryd a allai, fodd bynnag, gael effaith ragfarnllyd ar swyddogaethau (gwybyddol) yr ymennydd. Mae clampiau ewglycemig-hyperinswlinmig yn fwy dros amser ac yn llafurddwys ac nid ydynt yn caniatáu gwahaniaethu rhwng effeithiau uniongyrchol ar yr ymennydd ac effeithiau llwybrau perifferol cyfryngol.

Mae'r llwybr IN o roi inswlin yn goresgyn y rhwystrau methodolegol hyn. Cafodd patent cyntaf yr Unol Daleithiau ar weinyddiad i osgoi'r BBB a thargedu'r ymennydd ei ffoi gan William H.

Frey II ym 1989 [44], ac yna ail batent ar inswlin IN i drin OC a chlefyd Parkinson [45] ac arddangosiadau prawf cysyniad mewn anifeiliaid [ee, 46-48]. Mae arbrofion mewn llygod mawr Sprague-Dawley sy'n dibynnu ar gyfrif gama a delweddu ffosffor cydraniad uchel o adrannau meinwe yn awgrymu bod ffactor twf tebyg i inswlin-1 yn actifadu safleoedd lluosog yn gyflym o fewn yr ymennydd a llinyn asgwrn y cefn [48]. Yn yr un modd dangoswyd bod strwythurau ymennydd niwropeptidau a weinyddir yn fewnnasol sy'n berthnasol ar gyfer swyddogaeth wybyddol [49].

O ystyried bod cludo niwropeptidau mewn-niwronol o'r ceudod trwynol i'r bwlb arogleuol yn cymryd sawl awr [50], rhagdybir bod peptidau a weinyddir yn fewnnasol yn teithio'n bennaf ar hyd llwybrau all-niwronaidd, hy trwy holltau rhynggellog yr epitheliwm arogleuol sydd wedi'i leoli ar y tyrbinad uwchraddol a gyferbyn â'r septwm trwynol[51, 52]; dangoswyd trafnidiaeth ychwanegol ar hyd canghennau nerf trigeminol i ranbarthau asgwrn cefn yr ymennydd [48, 53]. Mae astudiaethau mewn bodau dynol yn nodi y gall inswlin a weinyddir yn fewnnasol osgoi'r BBB a chyrraedd y CNS o fewn 1 awr ar ôl ei roi [54].

Mae amsugno systemig ar ôl gweinyddu inswlin MEWN yn ddibwys mewn dosau cymedrol [54] ac mae'n ymddangos ei fod yn achosi sgîl-effeithiau megis cynnydd mewn cortisol a hormon twf dim ond pan fydd dosau cronnus yn fwy na thua 200IU [55]. Felly, mae'n annhebygol hefyd bod cludo BBB ar ôl amsugno i'r llif gwaed yn cyfrannu'n fawr at y nifer sy'n cymryd yr ymennydd ac effaith swyddogaethol IN inswlin. Mae'r INpathway hefyd yn ymestyn hanner oes inswlin trwy leihau'r broses o ddileu pas cyntaf hepatig [56]. Efallai y bydd hefyd yn bosibl targedu rhannau penodol o'r ymennydd, yn enwedig y rhai ger y safle gweinyddu [57].

Oherwydd ei fethodoleg hawdd a phroffil diogelwch ffafriol [58] (gweler Adran 4.3), mae'r dull IN o roi inswlin i'r ymennydd yn cynnig dull an-ymledol, hawdd ei ddefnyddio sydd bellach wedi'i gymhwyso'n eang mewn gosodiadau arbrofol o rag-glinigol ond hefyd ymchwil glinigol (gweler adolygiadau manwl ar weinyddiad IN o inswlin a pheptidau eraill, er enghraifft, [52, 59, 60]). Yn wir, mae'n ymddangos, ar wahân i ocsitosin [61], inswlin yw'r hormon sydd â'r dystiolaeth fwyaf addawol o effeithiolrwydd swyddogaethol ar ôl cyflwyno IN.

3 Inswlin Intranasal a Chof

3.1 Gwelliannau Cof a Achosir gan Inswlin Mewn Trwynol Mewn Pobl Heb Namau Gwybyddol

Mae effeithiau gwybyddol buddiol gweinyddu inswlin CNS trwy'r llwybr IN wedi'u dangos mewn cyfres o astudiaethau mewn bodau dynol iach [62-66]. Fe wnaeth wyth wythnos o weinyddu inswlin MEWN (4 × 40 IU / dydd yn erbyn gwanedig) i ddynion ifanc [63] wella'r oedi wrth gofio rhestr o 30 gair a amgodiwyd 1 wythnos ynghynt, sef mesur o gof datganiadol dibynnol ar hippocampus.

Mewn cyferbyniad, ni effeithiwyd ar adalw geiriau ar unwaith 3 munud ar ôl amgodio a swyddogaethau cof anddatganol [63]. Gallai'r gwelliant cof mynegiannol hyd yn oed gael ei ddwysau trwy weinyddu'r aspart inswlin analog sy'n gweithredu'n gyflym [64]; mae gan inswlin aspart lai o dueddiad i hunan-gysylltu ond mae'n rhannu proffil rhwymol derbynnydd inswlin rheolaidd [67].

Mewn paradeimau acíwt, cafwyd tystiolaeth ragarweiniol ar gyfer effeithiau inswlin-ddibynnol ar ryw ar weithrediad cof oherwydd bod merched, ond nid dynion, wedi gwella perfformiad ar dasgau cof datganol a gweithio ar ôl derbyn 160 IU o inswlin o'i gymharu â plasebo (deunydd) [62]. Mewn arbrofion dilynol, roedd IN inswlin o'i gymharu â gweinyddu plasebo (deunydd) cyn cysgu nosol yn tueddu i wella caffael parau geiriau ar noson ddilynol mewn menywod, gydag effeithiau gwrthgyferbyniol mewn dynion [65].

Mewn arbrawf acíwt a oedd yn cynnwys cyfranogwyr gwrywaidd iach yn unig [66], fe wnaeth IN o'i gymharu â plasebo (diluent) wella'r adalw arogl-ciwed o gof gofodol, tra gwelwyd effaith amhariad INinsulin (vs diluent) ar sensitifrwydd arogleuol mewn menywod ifanc iach ond nid dynion. [68].

Er bod dangosyddion arbrofol o ormodedd o effeithiau metabolaidd inswlin IN mewn dynion yn hytrach na menywod [62, 69] yn gwthio'r rhagdybiaeth o wahaniaeth rhyw yn yr ymateb swyddogaethol i inswlin IN, dim ond tystiolaeth ysbeidiol y mae astudiaethau mewn samplau mwy o gyfranogwyr gwrywaidd a benywaidd â namau gwybyddol wedi esgor ar dystiolaeth [ 70]. Mae arbrofion anifeiliaid yn awgrymu bod effaith CNS inswlin yn cael ei addasu gan signalau estrogen [71], ond nid yw astudiaethau cysylltiedig mewn bodau dynol yn cefnogi'r rhagdybiaeth y gallai estrogen hybu sensitifrwydd i effaith cof inswlin [72].

Mae ymchwiliadau systematig i wahaniaethau rhyw yn effeithiau inswlin yr ymennydd, mecanweithiau sylfaenol neu oblygiadau posibl ar gyfer atal a thrin AD yn ddiffygiol ar hyn o bryd. Mae hyn braidd yn syndod o ystyried bod mynychder oed-benodol AD ​​yn uwch mewn merched [1] - yn UDA, mae dwy ran o dair o unigolion ag AD yn fenywod[73] - a bod y risg o AD mewn cludwyr yr amrywiad ɛ4 o'r Mae genyn apolipoprotein E (apoE ε4), ffactor risg dros dro OC [74] nad yw ei amlder yn wahanol rhwng dynion a menywod, bedair gwaith yn uwch mewn menywod nag a ddynodwyd rhwng 65 a 75 mlynedd [75] (ar gyfer gwahaniaethau rhyw pellach sy'n gysylltiedig ag AD, gweler [76]).

Ar ben hynny, mae menywod yn wynebu mwy o risg o ddatblygu ymwrthedd i inswlin systemig [77]. I'r canlyniadau mewn unigolion pwysau normal [63], roedd dynion gordew a gafodd inswlin IN o'u cymharu â plasebo (deunydd) am 8 wythnos yn ôl yr un patrwm yn dangos gwelliannau yn yr un modd. cof indeclarative [78]. Cafwyd tystiolaeth electroffisiolegol ar gyfer effaith IN inulin ar weithrediad yr ymennydd mewn arbrofion sy'n dibynnu ar magnetoenceffalograffeg [79] neu fesur potensialau ymennydd sy'n gysylltiedig â digwyddiadau a gofnodwyd â chroen y pen [80] a chyfredol uniongyrchol [81].

Yn yr astudiaeth olaf, gwelwyd newid negyddol tebyg i raddau helaeth mewn potensial cerrynt uniongyrchol o fewn munudau ar ôl IN a rhoi bolwsyn mewnwythiennol o inswlin y tybiwyd ei fod yn adlewyrchu newidiadau mewn crynodiadau ïonig allgellog oherwydd gweithgaredd glial[82]. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod inswlin yn cael effaith gyflym ar yr ymennydd mewn bodau dynol ac y gall y broses o gyflenwi inswlin ddynwared effaith inswlin a roddir yn fewnwythiennol ar yr ymennydd ac, yn ôl pob tebyg, inswlin mewndarddol. Gall fod gan inswlin yr ymennydd nid yn unig swyddogaethau gwybyddol ond emosiynol hefyd. Fe wnaeth patrwm yr wythnos 8-o weinyddu inswlin IN achosi gwelliant mewn hwyliau hunan-radd mewn pwysau normal [63] yn ogystal â chyfranogwyr gordew[78].

Mewn llygod, mae IN inswlin yn gwella cof gwrthrych ac yn achosi effeithiau ymddygiadol gorbryder [83], tra bod is-reoleiddio mynegiant derbynnydd inswlin hypothalamig mewn llygod mawr yn cael ei is-reoli trwy gyfryngu gan y lentivirus yn achosi ymddygiadau iselder a phryder [84]. Mae goddefgarwch glwcos diffygiol oherwydd gordewdra a achosir gan ddeiet yn yr un modd yn dileu effaith inswlin sy'n gwella'r cof ac yn gorbryder [83]. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai signalau inswlin â nam ar y CNS gyfrannu at y cysylltiad rhwng anhwylderau metabolaidd fel gordewdra a diabetes a namau gwybyddol yn ogystal â dysfforia [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com