Heneiddio Celloedd Ymennydd a Achosir gan Ymbelydredd Ïoneiddio A'r Mecanweithiau Moleciwlaidd Sylfaenol Posibl Rhan 2

2. Senescence o Wahanol Mathau o Gelloedd Ymennydd a Achosir gan Ymbelydredd

Mae'r ddealltwriaeth o sut mae IR yn effeithio ar heneiddio'r ymennydd yn dechrau gydag eglurhad o'i ddylanwad ar fathau unigol o gelloedd CNS. Mae celloedd CNS wedi'u dosbarthu'n fras yn ddau gategori, celloedd glial - gan gynnwys microglia, astrocytes, ac oligodendrocytes-a niwronau [45].

Mae'r system nerfol ganolog yn rhan bwysig o'r corff dynol ac yn chwarae rhan hanfodol yn ein meddwl a'n gweithredoedd. Ar yr un pryd, mae'r system nerfol ganolog hefyd yn perthyn yn agos i'n cof.

Mae'r system nerfol ganolog yn cynnwys yr ymennydd a llinyn asgwrn y cefn a dyma "ganolfan orchymyn" y corff dynol. Mae ein gweithgareddau meddwl, canfyddiadau, symudiadau, ac ati i gyd yn tarddu o'r system nerfol ganolog. Ar yr un pryd, mae'r system nerfol ganolog yn gyfrifol am drosglwyddo gwybodaeth i organau eraill a chynnal gweithrediad cydgysylltiedig y corff cyfan. Felly, mae swyddogaeth arferol y system nerfol ganolog yn bwysig iawn.

Mae'r system nerfol ganolog yn chwarae rhan bwysig iawn pan fyddwn yn cofio pethau. Mae ein hymennydd yn ffurfio rhwydweithiau niwral cymhleth trwy gyfres o gysylltiadau niwron sy'n gallu trosglwyddo a storio gwybodaeth rhyngddynt. Ar yr un pryd, mae gallu cof hefyd yn gysylltiedig ag iechyd ein system nerfol.

Mae ymchwil yn dangos bod cysylltiad cryf rhwng iechyd y system nerfol ganolog a'r cof. Gall dirywiad a difrod niwronaidd effeithio ar ein gallu i feddwl a chofio. Pan fydd ein system nerfol yn cael ei niweidio, gall arwain at broblemau fel colli cof a nam gwybyddol. Felly, mae'n bwysig iawn cynnal iechyd y system nerfol ganolog, y gellir ei amddiffyn trwy ymarfer corff, cynnal ffordd o fyw dda, a thriniaeth amserol o glefydau niwrolegol.

Ar yr un pryd, mae gwyddonwyr hefyd wedi canfod mewn ymchwil y gellir gwella ein gallu cof trwy hyfforddiant ac ymarfer corff penodol. Mae'r sesiynau hyfforddi hyn yn hyrwyddo cysylltiadau a throsglwyddo gwybodaeth rhwng niwronau, gan wella ein cof. Gall hyfforddiant ac ymarfer corff parhaus ein helpu i gyflawni canlyniadau gwell wrth ddysgu gwybodaeth newydd a chofio gwybodaeth gymhleth.

Yn fyr, mae'r system nerfol ganolog yn rhan bwysig ohonom ac yn perthyn yn agos i'n meddwl a'n gweithredoedd. Ar yr un pryd, gall cadw'r system nerfol ganolog yn iach ein helpu i wella ein cof a gwella ein galluoedd gwybyddol. Dylem gymryd camau gweithredol i amddiffyn a gwella swyddogaeth y system nerfol ganolog, a thrwy hynny wella ein galluoedd dysgu a chof. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Mae celloedd theendothelial pibellau gwaed cerebral hefyd yn gysylltiedig yn agos â'r ymennydd; maent yn arwain at ffurfio rhwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​ac maent yn bwysig ar gyfer cynnal cywirdeb CNS [46].

Profwyd bod IR yn achosi heneiddio yn yr holl fathau hyn o gelloedd, yn enwedig microglia, astrocytes, celloedd endothelaidd fasgwlaidd yr ymennydd, a niwronau (Tabl 2). Gall effeithiau cronnol heneiddedd yn y celloedd hyn arwain at heneiddio'r ymennydd, anhwylderau niwrolegol a niwroseicolegol cysylltiedig, a hyd oes byrrach [40].

2.1. Microglia

Mae microglia yn ffagosytau sy'n deillio o sac melynwy sydd wedi'u lleoli yn y CNS [51]. Mae'r celloedd hyn yn ymwneud ag ymatebion imiwn a chynnal homeostasis yr ymennydd. Mae Microglia hefyd yn ymateb i newidiadau yn yr amgylchedd meinwe trwy ddadreoleiddio gwahanol dderbynyddion arwyneb celloedd a chynhyrchu llu o ffactorau cyfrinachol [52]. O'r herwydd, mae llu o glefydau niwrolegol wedi effeithio ar y dosbarth hwn o gelloedd glial.

O dan amodau ffisiolegol arferol, mae cydbwysedd rhwng cyfryngwyr pro- a gwrthlidiol yn yr ymennydd [53]. Fodd bynnag, gwelir symudiad tuag at y cyflwr pro-llidiol yn ystod heneiddio'r ymennydd. Yn ddiddorol, gwelir y newid hwn hefyd ar ôl amlygiad i ymbelydredd [54].

Felly, gallai niwro-fflamiad a achosir gan ymbelydredd fod yn gyfrannwr posibl at ddatblygiad heneiddio'r ymennydd a nam gwybyddol [55]. Er bod angen actifadu microglial i amddiffyn rhag sylweddau tramor, y tu hwnt i drothwy penodol, gall actifadu o'r fath fod yn niweidiol. Mae microglia actifedig yn arddangos ffenoteip niwrowenwynig a gall achosi niwed niwronaidd a marwolaeth.

Mae'r ffenoteip hwn wedi'i gysylltu ag amrywiol glefydau niwroddirywiol, anaf i'r ymennydd a achosir gan ymbelydredd, a heneiddio'r ymennydd [47,56]. Mae nifer o nodweddion y ffenoteip niwrowenwynig hwn yn debyg i rai heneiddio. Mewn microglia o lygod oedrannus, mae cytocinau pro-llidiol fel IL-6, IL-1, a ffactor necrosis tiwmor- (TNF-) yn cael eu huwchreoleiddio [57 ], ac mae'n ymddangos bod telomeres yn cael eu byrhau [58].

Mae'r ffactorau hyn hefyd yn cael eu huwchreoleiddio mewn modelau murine o heneiddedd carlam [59]. Yn ogystal, mae microglia a weithredir yn annormal gan ymbelydredd yn cynhyrchu cytocinau niwrowenwynig yn barhaus, gan gynnwys IL-1 , TNF , ac IL-6 [60].

Ar ben hynny, mae'r celloedd hyn yn dangos lefelau uchel o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), sy'n achosi straen ocsideiddiol a difrod DNA dilynol [61]. Ymhellach, in vitro, mae microglia a weithredir yn gronig yn arddangos nodweddion lluosog o heneiddio, gan arwain at weithgaredd SA- -Gal, metacromatig ffurfio ffocws, ac ataliad twf [62]. Ystyrir mai heneiddio cronig yw'r grym gyrru ar gyfer camweithrediad meinwe sy'n gysylltiedig ag oedran.

Mae astudiaethau'n dangos bod SA- -Gal a p16INK4a, marcwyr allweddol o heneiddedd, yn inmicroglia uwch-reoledig sy'n cael ei drin ag arbelydru. Yn ogystal, mae'r marcwyr hyn yn parhau i gael eu mynegi hyd yn oed un mis ar ôl yr arbelydru. Mae celloedd Senescent yn aml yn secretu llawer iawn o cytocines a metalloproteinases matrics (MMPs) ac yn dangos difrod ocsideiddiol a genotocsig parhaus, gan arwain yn y pen draw at namau meinwe a heneiddio [63].

Mae IR yn arwain at ddifrod DNA cynyddol; ar ben hynny, gall sefydlu canlyniadol straen ocsideiddiol ysgogi heneiddio celloedd normal [64]. Mae astudiaethau wedi dangos y gall IR achosi heneiddedd mewn microglia [65], a nodweddir gan lid, DDR, a newidiadau metabolaidd [66]. Mae microglia arbelydredig yn ymwneud â phatholeg niwed i'r ymennydd a achosir gan ymbelydredd [56] a chlefydau sy'n gysylltiedig â heneiddio [48].

2.2. Astrocytes

Yn flaenorol, ystyriwyd bod astrocytes, un o'r celloedd ymennydd mwyaf cyffredin, yn gelloedd anweithredol sy'n darparu pacio ar gyfer rhwydweithiau'r ymennydd. Serch hynny, mae ymchwil diweddar wedi dangos eu rolau swyddogaethol mewn sawl proses.

Mae astudiaethau blaenorol wedi adrodd bod microglia ac astrocytes yn rhyngweithio â'i gilydd, a gwyddys bod astrocytes yn cymryd rhan mewn gweithgaredd imiwnedd [67]. Mae astrocytes yn darparu cydbwysedd osmotig ac felly'n cyfrannu at gynnal homeostasis CNS [68].

Maent hefyd yn darparu tonuronau cymorth metabolig [69] ac yn helpu i sefydlu a chynnal y BBB [70]. Mae astrocytes yn hyrwyddo cyfathrebu niwronaidd ac yn ymwneud ag adferiad niwrodrosglwyddydd. 

Maent hefyd yn helpu i amddiffyn yr ymennydd rhag trawma, heintiau, a niwroddirywiad, gan gynnal ei iechyd a'i swyddogaeth [71]. Gydag oedran, mae nifer yr astrocytes sy'n mynegi p16INK4a a MMP3 (protease sydd â chysylltiad agos â'r ffenoteip secretion sy'n gysylltiedig â heneiddedd) yn cynyddu [72]. Mae astrocytes cynradd sydd wedi'u hynysu o feinweoedd ymennydd dynol yn caffael nodweddion sy'n gysylltiedig â heneiddedd ar ôl darnau lluosog [48].

Gyda llaw, canfuwyd bod dod i gysylltiad ag IR hefyd yn achosi'r ffenoteip gyfrinachgar sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP) a heneiddio mewn astrocytes dynol arbelydredig, yn debygol oherwydd croniad gormodol o ddifrod DNA [73]. Mewn model llygoden o anaf i'r ymennydd a achosir gan ymbelydredd, gwelwyd newidiadau yn y mynegiant o TNF- ac IL-1 mRNA a llwybrau signalau cysylltiedig yn yr hipocampws.

Gwelwyd hefyd y gallai rhyddhau cytocinau pro-llidiol ac ataliad o hippocampalneurogenesis fod yn gysylltiedig ag actifadu microglia a gallai chwarae rôl hanfodol mewn anaf i'r ymennydd a achosir gan ymbelydredd [74]. Yn ogystal, dangosodd astrocytes arbelydredig gynnydd yn y mynegiant o'r marcwyr cysylltiedig â heneiddedd p16INK4a a p21, maint celloedd, a nifer y celloedd aml-niwclear [75].

Mewn cyferbyniad, dangosasant ostyngiad yn nifer y celloedd a mynegiant protein asidig ffibrilaidd glial (GFAP), a welir hefyd yn ystod heneiddio [76]. At ei gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod astrocytes arbelydredig nid yn unig yn hyrwyddo niwroinflamiad ond hefyd yn cyfrannu at gyflymiadau a achosir gan ymbelydredd yn heneiddio'r ymennydd.

2.3. Celloedd Endothelaidd yr Ymennydd

Gwelir heneiddio a achosir gan ymbelydredd hefyd mewn celloedd endothelaidd microfasgwlaidd yr ymennydd [49]. Mae proteinau arwyneb celloedd ar gelloedd endothelaidd yr ymennydd yn cyfathrebu â'r gwaed a'r ymennydd.

Felly, mae'r celloedd hyn yn ymwneud â throsglwyddo signal a thrawsgludo ar draws y BBB. Gall amlygiad i IR achosi dirywiad cynamserol mewn celloedd endothelaidd a theneuo pibellau gwaed yr ymennydd, gan arwain at golli dysgu cyd-destunol dros dro, tarfu ar gof gweithio, namau dysgu gofodol graddol, a risg uwch o ddementia [77].

Mae diwylliant celloedd ac astudiaethau anifeiliaid byw wedi dangos bod ymbelydredd yn hyrwyddo ffenoteipiau tebyg i brogeria a achosir gan straen mewn celloedd endothelaidd [78-80]. Mae astudiaethau o gelloedd endothelaidd microfasgwlaidd yr ymennydd o lygod mawr sy'n agored i -arbelydru wedi dangos bod celloedd endothelaidd yr ymennydd yn fwy radiosensitif na microglia a niwronau. -arbelydriad hefyd wedi cael ei arsylwi i ddinistrio ffurfiant clonau a galluoedd lluosogi celloedd endothelaidd fasgwlaidd yr ymennydd, sy'n hanfodol ar gyfer angiogenesis mewngreuanol.

Canfuwyd hefyd bod difrod serebralmicrofasgwlaidd a achosir gan -arbelydru yn hyrwyddo heneiddio cyflymach meinweoedd iach ac yn arwain at ddirywiad gwybyddol cynyddol mewn<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Ar yr un pryd, gall IR hefyd gymell mynegiant p16INK4a, prif yrrwr arestiad cylchred celloedd yn ystod heneiddedd celloedd endothelaidd fasgwlaidd yr ymennydd, gan arwain at arestiad cylchred celloedd parhaol [83,84]. Mae ymbelydredd o'r fath hefyd yn cynyddu cyfran y celloedd endothelaidd fasgwlaidd yr ymennydd gal-positif SA- -[3].

Yn debyg i astrocytes, mae celloedd endothelaidd fasgwlaidd yr ymennydd hefyd yn mynegi SASP a achosir gan IR, gan gynnwys gwelliant wrth gynhyrchu moleciwlau pro-llidiol, cytocinau, chemocines, ffactorau twf, a MMPs [85]. Felly, gall SASP a achosir gan ymbelydredd hyrwyddo niwro-lid ac achosi niwed niwronaidd trwy newid micro-amgylchedd celloedd endothelaidd [86].

Yn ddiweddar, mae Remes et al. archwilio epidemioleg clefyd serebro-fasgwlaidd goroeswyr tiwmor ymennydd plentyndod hirdymor 20 mlynedd ar ôl diwedd radiotherapi.

Fe wnaethon nhw ddarganfod bod nifer yr achosion o gnawdnychiant isgemig, microhemorrhage, a chnawdnychiant lacunaidd yn y boblogaeth hon yn debyg neu'n uwch na'r hyn a welwyd yn y boblogaeth gyffredinol dros 70 oed [87]. Mae data clinigol o'r fath yn cefnogi'r ddamcaniaeth bod ymbelydredd yn sbarduno heneiddio cyflymach y system serebro-fasgwlaidd.

2.4. Niwronau

Neuronau yw uned strwythurol a swyddogaethol fwyaf sylfaenol y system nerfol. Maent yn rhyngweithio â chelloedd swyddogaethol eraill yn yr ymennydd ac yn dylanwadu ar ei gilydd. Mae heneiddedd microglial yn cael effaith ddwys ar weithgaredd niwronaidd a gwybyddiaeth yn ystod heneiddio naturiol [88].

Mewn astudiaeth ar effeithiau oedran ar yr ymateb i ymbelydredd, sylwyd er nad oedd nifer y niwronau anaeddfed mewn hen lygod mawr yn gostwng yn barhaus ar ôl ymbelydru ymennydd cyfan, roedd yr adwaith llidiol yn fwy na'r adwaith mewn llygod mawr iau.

Felly, efallai y bydd yr adwaith hwn yn cyfrannu mwy at ddatblygiad namau gwybyddol a achosir gan ymbelydredd mewn oedolion hŷn [50]. Ymhellach, mae niwronau yn un o'r celloedd mwyaf ocsigenedig ac yn profi difrod genomig ocsidiol ar ôl amlygiad hirdymor i ROS mewndarddol, a sgil- cynnyrch resbiradaeth cellog [88]. Mae'r celloedd hyn yn agored iawn i niwed DNA a achosir gan sylweddau genowenwynig fel straen ocsideiddiol ac IR.

Pan fydd difrod DNA yn digwydd, mae mecanweithiau atgyweirio DNA pwerus yn cael eu gweithredu i gyfyngu ar groniad difrod ocsideiddiol [89]. Fodd bynnag, gall cronni DNA heb ei atgyweirio achosi heneiddio a nifer o glefydau niwroddirywiol [90]. Gall arbelydru cyfradd dos isel cronig ysgogi ymennydd a lleihau dwysedd niwronau [34].

Mewn astudiaethau llygoden, dangoswyd cyfradd dos uchel -arbelydru i leihau gweithgaredd superoxide dismutase a chynyddu'r symiau o freeradicals, a allai fod yn gysylltiedig â heneiddio [91].

Mewn llygod, sawl awr ar ôl arbelydru corff cyfan (100 mGy), gwelir newidiadau lefel mynegiant mewn moleciwlau a rhwydweithiau sy'n ymwneud â swyddogaeth wybyddol, heneiddio uwch, clefyd Alzheimer, a chlefydau niwroseiciatrig [35,36].

Mae Tang et al. astudio mynegiant H2AX yn ymennydd llygod sy'n agored i ymbelydredd ar wahanol ddyddiau ôl-enedigol. Fe wnaethant awgrymu y gallai niwed parhaus i DNA a achosir gan ymbelydredd 120 diwrnod a 15 mis ar ôl arbelydru ym mywyd cynnar llygod fod yn gysylltiedig â heneiddio ymennydd a disgwyliad oes byrrach [92].

Mae straen ocsideiddiol a achosir gan ymbelydredd a llid yn atal niwrogenesis yn y parth subgranular ac yn achosi heneiddio'r cynulliad cell granule, gan arwain at nam gwybyddol [93-95].

3. Effaith Heneiddio Ymennydd a Achosir gan Ymbelydredd

Gyda chynnydd mewn disgwyliad oes oherwydd gwelliannau mewn ymyriadau meddygol, mae wedi dod yn hanfodol deall manteision amddiffyn rhag ymbelydredd ymhlith unigolion hŷn. Mae llid cynyddol, colli cydbwysedd rhydocs, parhau i wisgo telomere, llai o effeithlonrwydd y DDR, camweithrediad mitocondriaidd, ac awtophagi i gyd yn newidiadau sy'n digwydd yn ystod heneiddio a gallant gael effaith negyddol ar gyfanrwydd genom (Ffigur 1).

Ymhellach, gan y gall ymbelydredd waethygu'r newidiadau hyn, mae'n bwysig deall y mecanweithiau sy'n gysylltiedig ag effeithiau amlygiad i ymbelydredd a heneiddio'r ymennydd. Gall ROS a achosir gan ymbelydredd achosi toriad yn y gadwyn resbiradol mitocondriaidd yn uniongyrchol a dadelfeniad moleciwlaidd dŵr gan achosi camweithrediad cadwyn anadlol a llai o gapasiti gwrthocsidiol.

Mae NADPHoxidase yn deulu o ensymau cymhleth aml-is-uned sy'n actifadu trosi ocsigen i anionau superocsid (O2 -) gyda NADPH fel y ffynhonnell electron ac sy'n bodoli mewn celloedd fasgwlaidd endothelaidd. Yn ogystal, mae cyclooxygenases-2 (COX-2) a 5-lipoxygenase (5-LPO) yn cataleiddio cynhyrchu prostaglandin H2 (PGH2) a ffurfio ROS yn ystod metaboledd asid arachidonig.

Gall celloedd sy'n agored i IR gael eu dinistrio'n uniongyrchol gan electronau eilaidd a/neu'n anuniongyrchol gan ROS, gan arwain at DSBs [18] ac yna'r DDR [19,20,96-100]. Yn gyffredinol, nid yw dyfodiad yr ymateb hwn yn fwy na ychydig funudau ar ôl difrod DNA.

Mae'r DNA difrodi yn cael ei recriwtio gan rwydwaith adwaith cymhleth sy'n dibynnu ar gelloedd difrodi. Mae'r ymateb a gynhyrchir gan y gell yn dibynnu ar y math o ddifrod DNA a ffactorau amgylcheddol.

Er enghraifft, ymateb trwy actifadu dros dro o bwyntiau gwirio cylchred celloedd a thrwsio DNA, sef goroesiad celloedd. [101]. Mae DSBs fel arfer yn cael eu hatgyweirio gan gyffyrdd terfynell nonhomologous sy'n dueddol o wallau, sy'n cael eu cydlynu gan kinases protein sy'n ddibynnol ar DNA. Mae ailgyfuniad homologaidd yn cael ei weithredu dim ond yn ystod cyfnodau S neu G2 y gylchred gell [101].

Gall DSBs heb eu trwsio a/neu eu hatgyweirio'n anghywir arwain at ansefydlogrwydd genomig a heneiddedd cell marwolaeth (cyflwr di-droi'n-ôl o arestiad cylchred celloedd) [19,102]. Mae amlygiad ymbelydredd yn newid DNA mitocondriaidd yn uniongyrchol, yn fwyaf nodedig y treiglad dileu cyffredin. Mae IR hefyd yn newid camweithrediad mitocondriaidd yn anuniongyrchol trwy gynhyrchu ROS, gan arwain at amhariad ar y gadwyn cludo electronau, ac yn cynyddu cynhyrchu ensymau gwrthocsidiol trwy ffactor niwclear E2-ffactor cysylltiedig 2 (Nrf2) [103].

Mae celloedd yn mynd i mewn i heneiddedd gyda telomeres byrrach, ac mae telomeres byr yn cynyddu sensitifrwydd celloedd i ymbelydredd, gyda chelloedd dynol sy'n sensitif i ymbelydredd â thelomerau byrrach na chelloedd arferol [104]. Mae gan unigolion â thelomerau byr amlder uwch o ddifrod ymbelydredd nag unigolion â telomeres hir [105]. Mae mecanwaith cynnal a chadw telomere yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol yn gysylltiedig â difrod DNA [106]. Mae byrhau telomeres yn arwydd pwysig o heneiddio.

O dan amodau arferol, mae ffactor niwclear κB (NF-κB) yn cysylltu â'r inhibitoryprotein (IKB) i gyfansoddi cymhlyg protein ac yn parhau i fod yn gysglyd. Fodd bynnag, pan fydd celloedd yn agored i IR, mae gweithgaredd NADPH oxidase ac adweithiau straen ocsideiddiol eraill yn cynyddu, mae amhariad ar drosglwyddo electronau mitochondrial ac mae'n digwydd yn gyflym.

Mae ROS yn cael eu gor-gynhyrchu mewn adweithiau straen ocsideiddiol, ac mae IL-1 a TNF yn cael eu cynhyrchu gan gelloedd llidiol i gysylltu â'r derbynnydd IL-1 a'r derbynnydd TNF, yn y drefn honno, sydd yn ei dro yn actifadu signalau i lawr yr afonNF-κB ac yn arwain at trawsgrifio genynnau sy'n gysylltiedig â llid.

Mae NFκB wedi'i actifadu yn achosi mynegiant COX-2 a 5-LPO, gan arwain at gynhyrchu ROS, sy'n ffurfio dolen adborth cadarnhaol i gynyddu llid a straen ocsideiddiol. Mae ROS mewngellol yn ysgogi NF-κB yn uniongyrchol a allai uwch-reoleiddio mynegiant cytocinau gan gynnwysIL-1 a TNF. Mae'r cytocinau hyn yn cynyddu llid trwy ddenu celloedd gwaed gwyn ac actifadu NF-κB.

For more information:1950477648nn@gamil.com