A all SARS-CoV-2 achosi haint uniongyrchol ar yr arennau a'r arennau?

Cyswllt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Is-adran Neffroleg, Gorbwysedd a Thrawsblannu Arennau, Ysgol Feddygaeth Irvine Prifysgol California, Orange, CA, UDA; bAdran Patholeg a Meddygaeth Labordai, Ysgol Feddygaeth David Geffen ym Mhrifysgol California Los Angeles, Los Angeles, CA, UDA

Allweddeiriau:COVID-19, SARS-CoV-2, Patholeg yr Arennau, Imiwnhistochemeg, asid Riboniwcleig

Haniaethol

Cyd-destun: Mae penderfynu a yw SARS-CoV-2 yn achosi haint uniongyrchol ar yr arennau yn heriol oherwydd cyfyngiadau mewn delweddu ac offer moleciwlaidd.

Pwnc yr Adolygiad: Mae nifer cynyddol o adroddiadau biopsi ac awtopïo sy'n gwrthdaro â'r arennau yn tynnu sylw at y mater dadleuol hwn.

Ail Farn: Yn seiliedig ar y dystiolaeth gyfunol, mae therapïau sy'n gwella sefydlogrwydd hemodynamig ac ocsigeneiddio, neu'n lleddfu actifadu, yn debygol o leddfu acíwtanaf i'r arennau yn COVID-19. Ar hyn o bryd, p'un a yw atal haint feirysol ac ailadrodd yn modiwleiddio'n uniongyrcholaren difrodyn amhendant.

Gall Cistanche wella swyddogaeth yr arennau

Cyflwyniad

Arweiniodd yr achosion difrifol o feirws syndrom anadlol acíwt 2 (SARS-CoV-2) yn Tsieina ar ddiwedd 2019 at bandemig COVID-19, sydd wedi hawlio dros 1 miliwn o fywydau o 1 Hydref 2020. Mae SARS-CoV-2 yn dangos organotropiaeth eang, hynny yw, gall celloedd mewn llawer o systemau organau gael eu heintio'n uniongyrchol a gallant weithredu fel cronfa ddŵr ar gyfer y feirws. Angiotensin sy'n trosi ensym 2 (ACE2) yw derbynnydd swyddogaethol SARS-CoV-2 ac fe'i mynegir yn y rhan fwyaf o organau, gyda'r mynegiant uchaf yn yr arennau (celloedd tiwtor procsi a phodocytau) ac ilewm [1]. O ystyried yr hyn sy'n hysbys am ddosbarthiad meinweOEDD ACE2, mae'r cysylltiad rhwng acíwtaren Anafa mwy o risg o farwolaethau yn COVID-19, a'r angen dybryd i nodi targedau therapiwtig, nid yw'n syndod bod SARS-CoV- 2 yn gysylltiediganaf i'r arennauyn faes ymchwil gweithredol.

Sawl llwybr anuniongyrchol o acíwt SARS-CoV-2arenAnafwedi cael eu egluro. Dengys patholeg yr arennau wahanol raddau o anaf tiwtor acíwt sy'n cynnwys gwddf pan fydd yn ddifrifol, oherwydd cyfuniad o storm cytokine a ysgogwyd gan firysau, hypocemia, a polyfferyllfa.  Caiff rhaeadrau ategol a geulo eu sbarduno a gallant ysgogi ei gilydd [2]; fodd bynnag, dim ond mewn is-set o achosion [3–6] y mae microangiopathi thrombotig yr arennau yn bresennol.  Adroddwyd am rai achosion o glefyd sgleiniog, gyda'r mwyaf cyffredin yn chwalu menmeropathi [6–10] y gellir ei gysylltu ag amrywiolion genynnau APOL1 risg uchel [7–9]. Clefyd y newid lleiaf, menmeropathi membranous, clefyd gwrth-GBM, sgleiniog sy'n gysylltiedig â heintiau, ac mae fasgitis sy'n gysylltiedig ag ANCA hefyd wedi'u hadrodd ar yr un pryd â haint SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11–13].

Gall Cistanche wella swyddogaeth yr arennau

Tabl 1. Crynodeb o'r astudiaethau ar 30 Tachwedd 2020, sydd wedi ymchwilio i haint uniongyrchol yr arennau gan SARS-CoV-2

Boed yn firaol uniongyrcholhaint ar yr arennaudigwydd gyda SARS-CoV-2 yn bwnc dadleuol. Mae dulliau canfod yn cynnwys histoleg, hynny yw, imiwnedd (IHC) a microsgopi electron trawsyrru (TEM), ac ymosodiadau asid riboniwcleig (RNA), hynny yw, yn y fan a'r lle hybrid (RNA-ISH) ac adwaith cadwyn trawsgrifio-polymerase gwrth-polymerase meintiol (RT-PCR). Mae cyfyngiadau cynhenid ar y dulliau hyn.

Dim ond os yw'r prawf gwrthgyrff yn benodol y mae IHC yn ddilys; yn anffodus, nid yw'r gwrthgyrff sydd ar gael yn fasnachol sy'n targedu protein niwcleocapsid SARS-CoV-2 (NP) a gwrth-genynnau sbeislyd (S) wedi'u dilysu'n dda. Yn benodol, mae pryderon ynghylch y gwrthgyrff gwrth-SARS-NP o ID clone: 019 (Sino Biolegol, Beijing, Tsieina) sydd wedi'i brofi o dan nifer o gyflyrau ac sydd wedi dangos staeniau cadarnhaol amhenodol yn y parenchym arennaua[8]. At hynny, mae tiwbiau procsi yn dueddol o staenio llawer o wrthgyrff yn amhenodol oherwydd eu gallu amsugno dwys.

Mae TEM yn heriol gan y gall nifer o uwchfioledau (gronynnau tebyg i feirysau a elwir) ddynwared firysau [14]. Er enghraifft, gall cyrff aml-fesicwlaidd mewn cytoplasm podocyte a fesiclau endocytos wedi'u gorchuddio â clathrin mewn celloedd epiotheliol tiwbaidd gael ymddangosiad corona feirysol [8, 15]. Mae sawl ymchwiliad i fiopsïau cyfnod cyn COVID wedi dangos strwythurau sy'n union yr un fath â'r rhai a gofnodwyd fel "gronynnau feirysol SARS-CoV-2" [16, 17]. Hyd yma, nid oes unrhyw astudiaethau sy'n defnyddio microsgopi imiwnelectron ar gyfer cyffuriau gwrth-genynnau feirysol penodol wedi'u hadrodd.

Ystyrir mai ymosodiadau RNA yw'r rhai mwyaf sensitif a phenodol, ond gallant fod yn gyfyngedig os yw'r feirws yn bresennol o dan lefel y canfod. Mae RT-PCR yn gofyn am homogeneiddio sampl o feinwe a gall adrodd am gadarnhad ffug os nad yw gwaed yn cael ei olchi allan o'r sampl yn ofalus, fel bod y prawf mewn gwirionedd yn canfod firws cylchredeg alloffer. At hynny, os ceir samplau o feinwe ar adeg awtopïo, gall graddau'r awtolysis post-mortem a dirywiad celloedd gymhlethu'r dehongliad o ymosodiadau canfod feirysol.

Gall cistanche arlliwio aren

Mae astudiaethau croes a gyhoeddwyd rhwng mis Ebrill a mis Tachwedd 2020 wedi ysgogi trafodaeth barhaus ynghylch a yw SARS-CoV-2 yn achosi haint uniongyrchol ar yr arennau (Tabl 1). Mae sawl astudiaeth post-mortem wedi nodi bod SARS-CoV-2 wedi'i ganfod gan ficrosgopi electron, IHC, a/neu ymosodiadau RNA [18–23] (gan gynnwys un rhagbrint medRxiv gan Diao et al.). O'r nodyn, roedd 2 o'r astudiaethau hyn yn defnyddio'r gwrthgyrff gwrth-SARS-NP sydd wedi codi pryderon am signal nad yw'n benodol fel y trafodwyd uchod [8]. Rhoddodd Puelles et al. [22] dystiolaeth gymhellol o staenio'r RNA feirysol mewn sgleiniog a thiwbiau drwy hybrid yn y fan a'r lle, ac roedd eu hastudiaeth yn cynnwys nifer o reolaethau negyddol SARS-CoV-2. Dangosodd yr astudiaeth gan Braun et al. [20] haint llwyddiannus o gelloedd epiotheliol tiwtor yr arennau primataidd, gan ddefnyddio sbesimenau arennau homogenaidd a gafwyd ar adeg awtopïo gan gleifion SARS-CoV-2; fodd bynnag, gallai'r posibilrwydd o firws sy'n bresennol o fewn gwaed gweddilliol ym meinwe'r arennau hefyd esbonio'r arsylwad hwn.

O'i nodi, adroddwyd am anhawster dehongli RNA-ISH mewn meinwe awtopïo [5] lle mae cadarnhaoldeb tiwbaidd prin yn SARS-CoV-2-gadarnhaol a -negyddol. Felly, mewn meinwe awtopïo, gall RNA-ISH ddangos pethau cadarnhaol ffug, ac mae'r trothwy yn ogystal â nodweddion ar gyfer staenio cadarnhaol gwirioneddol yn parhau i gael ei sefydlu.

I'r gwrthwyneb, nid yw data biopsi gan gleifion byw ac astudiaethau awtopïo eraill wedi canfod SARS-CoV-2 yn yr aren drwy IHC, RT-PCR, ac RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25]. Mae'n bosibl y gall absenoldeb canfod firysau adlewyrchu clirio feirysol o'r aren gan fod oedi'n aml rhwng yr haint SARS-CoV-2 cychwynnol a naill ai biopsi arennol neu awtopïo. Er hynny, mae'r adroddiadau negyddol yn fwy cyson â'r ffaith mai anaml y canfyddir SARS-CoV-2 yn yr wrin, ac nid yw lefelau wrinol yn cyfateb i raddau oarenAnaf[26, 27]. At hynny, mae lefelau gwaed hefyd yn isel ar y cyfan neu'n amhenodol [27].  Mae'r data hyn yn cefnogi'r syniad bod y rhan fwyaf o gymhlethdodau arennol SARSCoV-2 yn debygol o ddeillio o fecanweithiau anuniongyrchol, hyd yn oed os gall lleiafrif o achosion ddangos haint feirysol uniongyrchol yr arennau.

O ystyried y ddadl hon, dylai astudiaethau yn y dyfodol ddefnyddio rheolaethau trwyadl gan gynnwys SARS-CoV-2-gadarnhaol a meinwe negyddol. Gwarantir strategaethau canfod aml-fodel gan gynnwys IHC, RNA-ISH, a microsgopi imiwnelectron. Credwn heb ganfod imiwnelectron, nid yw gwerthusiad morffolegol gan ficrosgopi electron yn unig yn ddigon i gadarnhau presenoldeb gronynnau feirysol. Yn ffodus, mae astudiaethau dilysu cyhoeddedig o wrthgyrff SARS-CoV-2 ac RNA-ISH yn dod i'r amlwg [28] a fydd yn helpu i lywio'r defnydd o wrthgyrff priodol sydd ar gael yn fasnachol a phrotestiadau RNA-ISH.

Erys prawf o ddyblygu feirysol mewn celloedd arennau dynol i'w gadarnhau [29, 30]. Yn seiliedig ar y dystiolaeth gyfunol, mae therapïau sy'n gwella sefydlogrwydd hemodynamig ac ocsigeneiddio, neu actifadu ategol llaith, yn debygol o leddfu anaf acíwt i'r arennau yn COVID-19. Ar hyn o bryd, p'un a yw atal haint feirysol ac ailadrodd yn modiwleiddio'n uniongyrcholarendifrodyn amhendant.

Datganiad Gwrthdaro Buddiannau

Mae W.L. Lau wedi derbyn honoraria a/neu gefnogaeth gan Fresenius, Hub Therapiwics, Roche, Sanofi, a ZS Fferyllma. Mae J.E. Zuckerman yn ymgynghorydd cyflogedig ar gyfer Leica Biosystemau. A. Mae Gupta wedi ffeilio 3 chais patent dros dro ar gyfer defnyddio pgD2 a gwrthselwyr thromboxane A2, gan gynnwys ramatroban, fel triniaeth ar gyfer COVID-19 (Rhifau Cais. 63/003,286 wedi'u ffeilio ar 31 Mawrth 2020;  63/005,205 wedi'i ffeilio ar 3 Ebrill 2020; a 63/027,751 wedi'i ffeilio ar 2 Mai 2020). K. Mae Kalantar-Zadeh wedi derbyn honoraria a/neu gefnogaeth gan Abbott, Abbvie, Clinigol ACI (Therapiwics Cara), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate, a ZS Fferyllma.

Ffynonellau Cyllid

Mae'r awduron yn cydnabod cyllid gan NIH NINDS R01- NS113337 (W.L.L.) ac NIH NIDDK K24-DK091419 (K.K.Z.).

Cyfraniadau'r Awdur

W.L.L. a J.E.Z. drafftiodd y llawysgrif. Gwnaeth W.L.L., J.E.Z., A.G., a K.K.Z. ddiwygiadau a chymeradwyodd y fersiwn llawysgrif derfynol.

Gall cistanche ddiogelu haint yr arennau

Cyfeirnodau

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. A yw'r aren yn darged o SARS-CoV-2?  A J Physiol Renal Physiol. 2020 Jun 1; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, De AC, Welling PA, et al. Anaf acíwt i'r arennau yn COVID-19: tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg o bathoffisioleg benodol. J A Soc Nephrol.  2020 Gorff;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Cydberthynas glinigol amlganolog o fiopsïau arennau a berfformiwyd mewn cleifion COVID-19 sy'n cyflwyno anaf acíwt i'r arennau neu proteinuria. A J Aren Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al.  Microangopathi thrombotig mewn claf sydd â COVID-19. Aren Int. 2020 Awst;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Canfyddiadau patholeg yr arennau post-mortem mewn cleifion â COVID-19. J A Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: anaf cysylltiedig i'r arennau: cyfres achos o ganfyddiadau biopsi arennau. J A Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Canfyddiadau biopsi'r arennau mewn cleifion â COVID-19. J A Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Cwympo menmeropathi mewn claf sydd â COVID-19. Cynrychiolydd Int Aren 2020 Jun;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander AS, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Canfyddiadau biopsi'r arennau mewn cleifion â COVID-19, anaf i'r arennau, a phrotein. A J Aren Dis.  2020 Tach 18.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Anaf acíwt i'r arennau oherwydd bod menmeropathi'n cwympo yn dilyn haint COVID-19. Cynrychiolydd Int Aren 2020 Ebr 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Cydberthynas glinigol amlganolog o fiopsïau arennau a berfformiwyd mewn cleifion COVID-19 sy'n cyflwyno anaf acíwt i'r arennau neu proteinuria. A J Aren Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Clefyd cofiadwy islawr gwrth-sgleiniog yn ystod pandemig COVID-19. Aren Int. 2020 Medi; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA sy'n gysylltiedig â vasculitis gyda sgleiniogulonephritis yn COVID-19. Cynrychiolydd Int Aren 2020 Tach;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Cyrff aml-fesicwlaidd sy'n dynwared SARS-CoV-2 mewn cleifion heb COVID-19. Aren Int. 2020 Jul;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Canfyddiadau Histopatholegol ac uwchadeileddol mewn deunydd biopsi arennau post-mortem mewn 12 claf ag AKI a COVID-19. J A Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.