Anafiadau Arennau'n Achosi Cronni Sodiwm Arennol sy'n Modylu Dynameg Lymffatig Arennol

Haniaethol

Mae pibellau lymffatig yn ymatebol iawn i newidiadau yn yr amgylchedd rhyng-ranol. Yn flaenorol, fe wnaethom ddangos lymffatig arennol yn mynegi'r cotransporter Na-K-2Cl. Gan fod cadw sodiwm interstitial yn nodwedd o anaf proteinwrig, fe wnaethom archwilio a yw sodiwm arennol yn effeithio ar fynegiant NKCC1 a swyddogaeth bwmpio deinamig pibellau lymffatig arennol. Roedd llygod mawr wedi'u chwistrellu gan Puromycin aminonucleoside (PAN) yn fodel o anaf proteinwrig i'r arennau. Defnyddiwyd sodiwm 23Na/1H-MRI i fesur cynnwys sodiwm arennol a dŵr mewn anifeiliaid byw. Casglwyd lymff arennol, sy'n adlewyrchu'r cyfansoddiad interstitial, a dadansoddwyd y sodiwm. Astudiwyd deinameg contractile pibellau lymffatig arennol ynysig mewn siambr darlifiad. Defnyddiwyd celloedd endothelaidd lymffatig diwylliedig (LECs) i asesu effeithiau sodiwm uniongyrchol ar NKCC1. Dangosodd MRI drychiad mewn sodiwm arennol a dŵr yn PAN. Yn ogystal, roedd lymff arennol yn cynnwys sodiwm uwch, er nad oedd y sodiwm plasma yn dangos unrhyw wahaniaeth rhwng PAN a rheolaethau. Gostyngodd sodiwm uchel gontractadwyedd pibellau lymffatig casglu arennol. Mewn LECs, gostyngodd sodiwm uchel NKCC1 a SPAK ffosfforyleiddiad, sef kinase actifadu i fyny'r afon o NKCC1, ac eNOS, effeithydd contractedd lymffatig i lawr yr afon. Dangosodd yr atalydd NKCC1 furosemide effaith wannach ar ffracsiwn alldafliad mewn lymffatig arennol ynysig o PAN vs rheolyddion. Mae sodiwm uchel o fewn yr interstitiwm arennol yn dilyn anaf proteinwrig yn gysylltiedig â phwmpio lymffatig arennol â nam a allai, yn rhannol, gynnwys y llwybr SPAK-NKCC1-eNOS, a allai gyfrannu at gadw sodiwm a lleihau ymatebolrwydd lymffatig i ffyrwmid. Cynigiwn fod camweithrediad y llestr lymffatig hwn yn fecanwaith newydd o glirio rhyng-raniadol â nam ac oedema mewn clefyd proteinwrig yr arennau.

Geiriau allweddol

aren; lymffatig; sodiwm; Cludwr NKCC1.

Cliciwch yma i wybod effaith Cistanche a phrynu'r dyfyniad Cistanche

Rhagymadrodd

Mae cadw sodiwm yn ganlyniad sydd wedi'i ddogfennu'n dda i lawer o gyflyrau pathoffisiolegol, yn enwedig clefyd yr arennau, a gydnabyddir yn glinigol fel casgliad o oedema [1]. Canfu astudiaethau blaenorol fod cadw sodiwm mewn croen a chyhyr yn gysylltiedig â rheoleiddio pwysedd gwaed sy'n cynnwys ailfodelu lymffatig [2-4]. Mae ymchwil diweddar yn dangos bod sodiwm, ynghyd â dŵr, yn cronni'n systemig, gan gynnwys yn yr ysgyfaint, yr afu, y cyhyrau a'r myocardiwm [5,6]. Er bod gan arennau rôl ganolog wrth reoleiddio homeostasis sodiwm, ychydig o astudiaethau sydd wedi mesur cynnwys sodiwm yr arennau neu ddŵr, gan gynnwys amodau sy'n ffurfio oedema. Mae astudiaethau o'r fath wedi'u cyfyngu'n bennaf gan ddiffyg methodoleg ar gyfer meintioli sodiwm in vivo. Mae datblygiadau diweddar mewn delweddu sodiwm anfewnwthiol gan 23Na-MRI yn darparu arf deniadol ar gyfer mesur cynnwys sodiwm arennau in vivo. Ar ben hynny, er bod hyperplasia'r llestr lymffatig yn cyd-fynd yn rheolaidd â chlefyd yr arennau [7-14], nid yw'n hysbys a yw lymffangiogenesis a achosir gan afiechyd yn cyd-fynd â dynameg pibellau lymffatig arennol tarfu. Mae lymffatig yn bwysig oherwydd yn wahanol i lif y gwaed, sy'n dibynnu ar y galon fel pwmp canolog, mae llif lymff yn cael ei yrru gan rymoedd yn y meinweoedd cyfagos a chan gyfangiadau rhythmig gweithredol sy'n gynhenid ​​i'r pibellau lymffatig eu hunain. Mae'r mecanweithiau cynhenid ​​​​hyn yn rym mawr mewn llif lymffatig ac maent yn hynod sensitif i'r micro-amgylchedd, er enghraifft, pwysedd hydrolig, straen cneifio, tymheredd meinwe lleol, a sodiwm [15]. Mae astudiaeth ddiweddar yn darparu tystiolaeth bod lymphangiogenesis sy'n cyd-fynd ag arthritis mewn llygod TNF-transgenig yn adlewyrchu camweithrediad cynhenid ​​​​mewn pibellau lymffatig popliteal sy'n gysylltiedig â NOSdependent yn ogystal â nam annibynnol mewn dynameg llestr lymffatig a allai yrru difrod arthritig i'r cymal [16]. Ni adroddwyd a yw sodiwm intrarenol yn modylu cyfangiadau lymffatig arennol.

Mae cyfangedd llestr lymffatig yn cael ei yrru gan botensial gweithredu sy'n sbarduno mewnlifiad Ca plus a gynhyrchir gan sianeli ïon a chludwyr. Yn ddiweddar, fe wnaethom ddangos y cotransporter Na-K-2Cl NKCC1, ond nid yw NKCC2 yn cael ei fynegi mewn pibellau lymffatig arennol [17]. Er bod NKCC2 yn fwyaf adnabyddus am ei weithredoedd ar gelloedd epithelial tiwbaidd sy'n gyfrifol am gynnal homeostasis sodiwm, mae NKCC1 yn cael ei gydnabod yn gynyddol fel modulator o amrywiol swyddogaethau biolegol annisgwyl, gan gynnwys rheoleiddio tôn fasgwlaidd [18]. Yn wir, mae atal NKCC1 a'i kinases actifadu wedi dod yn strategaeth gwrthhypertensive newydd sy'n cynnwys ymledu fasgwlaidd uniongyrchol (diwretig). Fodd bynnag, mewn cyferbyniad â phibellau gwaed, ychydig a wyddys am fynegiant, gweithgaredd, neu swyddogaeth cludwr NKCC yn y rhwydwaith fasgwlaidd lymffatig a sut mae'r micro-amgylchedd neu afiechyd yn newid y paramedrau hyn. Mae hyn yn arbennig o berthnasol gan mai ataliad NKCC gan furosemide yw'r ymyrraeth gyntaf wrth drin oedema a nam ar y clirio rhyng-ranol sylfaenol.

Yma fe wnaethom asesu a yw anaf i'r arennau'n effeithio ar gynnwys sodiwm arennol, sut mae amgylchedd sodiwm uchel yn newid dynameg pwmpio pibellau lymffatig casglu arennol, a rôl NKCC1 yn yr ymateb hwn.

Cistanche tubulosa

Trafodaeth

Mae amgylchedd sodiwm uchel yn fodiwleiddiwr hanfodol o bibellau lymffatig. Er bod yr arennau'n ganolog i homeostasis Na plus, ychydig a ddeellir am effeithiau Na plus ar lymffatig arennol. Mae'r astudiaethau cyfredol yn rhoi mewnwelediadau newydd i reoleiddio'r rhwydwaith lymffatig arennol trwy ddangos (1) bod anafiadau proteinwrig i'r arennau yn cynyddu Na plws arennol gan 23Na/1H MRI a samplu uniongyrchol o hylif lymffatig arennol yn dangos crynodiad uwch o Na plws tra bod plasma Na plus yn ddigyfnewid. 2) mae ataliad Na plws uchel a furosemide o NKCC1 yn lleihau osgled cyfangiad llestr lymffatig a ffracsiwn alldafliad mewn pibellau lymffatig arennol ynysig, (3) mae amgylchedd Na plus uchel yn lleihau ffosfforeiddiad-NKCC1, ffosfforyleiddiad SPAK, kinase i fyny'r afon, ac eNOS ffosfforylaidd, i lawr yr afon ffactor fasoweithredol, a (4) amgylchedd Na plws uchel ynghyd ag anaf arennol yn cyfrannu at ymateb lymffatig pylu mewn arennau sydd wedi'u hanafu gan PAN.

Dangosodd delweddu anfewnwthiol gan 23Na/1H MRI fod anaf proteinwrig i'r arennau yn arwain at gronni sodiwm a dŵr yn yr arennau in vivo. Mae'r arsylwi newydd hwn yn adlewyrchu datblygiadau mewn technoleg delweddu aml-niwclear sy'n ecsbloetio 23Na mewndarddol, yr ail niwclysau magnetig mwyaf helaeth mewn systemau byw [25]. Mae dulliau delweddu yn fanteisiol ar gyfer mesur hydredol sodiwm meinwe cyn ac ar ôl yr ymyriad, lleoleiddio sodiwm meinwe mewn is-adrannau arennol, a chymharu data aml-foddol, strategaethau a archwiliwyd yn yr astudiaeth hon. Mae canfyddiadau'r astudiaeth hon yn dangos meintioliad 23Na-MRI o sodiwm arennol fel biomarcwr posibl o glefyd arennol sy'n cynnwys camweithrediad clirio lymffatig. Mae canlyniadau delweddu, wedi'u hategu gan ddata, yn awgrymu bod gan arennau proteinwrig sy'n gadael lymff gydgrynhoad sodiwm sylweddol uwch na lymff arennol llygod mawr arferol, heb eu hanafu. Nid oedd lefelau sodiwm yng ngwaed yr anifeiliaid proteinwrig hyn yn wahanol i lygod mawr arferol. Hyd yn hyn, prin yw'r data ar gyfansoddiad lymff arennol, yn enwedig mewn lleoliadau clefyd, er mwy na 50 mlynedd yn ôl, canfu dwy astudiaeth a ddisgrifiodd y model vena cava israddol o fethiant y galon dde y cynnydd mewn llif lymffatig arennol a sodiwm fwy na 50 mlynedd yn ôl. cynnwys [26,27]. Yn fwy diweddar, dangoswyd bod cronni sodiwm yng nghroen llygod mawr gorbwysedd sy'n sensitif i halen yn cyd-fynd â chrynodiad uwch o sodiwm mewn lymff a gasglwyd o bibellau lymffatig dermol, ac ni welwyd unrhyw newid yn lefel cylchredeg sodiwm [4]. Mae'r canfyddiadau hyn yn atgyfnerthu'r cysyniad bod lymff yn adlewyrchu cyfansoddiad adran interstitial yr organ sy'n draenio. Mae ein data yn gwneud y sylw gwreiddiol bod anaf i'r arennau yn arwain at groniad sodiwm arennol, er na wnaeth yr astudiaeth leoleiddio sodiwm i unrhyw adran ryngstitaidd benodol [1]. Mae cronni sodiwm yn yr interstitium wedi'i gysylltu â modiwleiddio pibellau lymffatig, yn enwedig lymffangiogenesis. Mae hyn wedi'i astudio'n fwyaf helaeth yng nghroen anifeiliaid gorbwysedd a phobl ac mae'n cynnwys secretion macrophage a achosir gan tonyddiaeth ffactor trawsgrifio o ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd-C (VEGF-C) [4]. Er bod anaf i'r arennau'n achosi lymffangiogenesis arennol ac yn modiwleiddio adamsugniad ac ysgarthiad sodiwm, ni fu unrhyw astudiaethau ar effeithiau posibl cronni sodiwm rhyng-raniadol ar swyddogaeth lymffatig arennol. Rydym bellach yn dangos bod amlygiad uniongyrchol pibellau lymffatig arennol i amgylchedd sodiwm uchel yn cynyddu amlder crebachiad yn y pibellau lymffatig casglu arennol ac yn lleihau'r osgled crebachu, ac, i raddau llai, y ffracsiwn alldaflu. Mae'r canlyniadau hyn yn ategu canfyddiadau bod diet â llawer o halen, neu driniaeth DOCA sy'n cynyddu sodiwm mewn croen a chyhyr, yn cynyddu amlder crebachiad tra'n lleihau osgled crebachu [19]. Mae'r arsylwadau hyn yn amserol, gan fod strategaethau i wella cliriad rhyng-stitaidd ar hyn o bryd yn targedu twf rhwydwaith lymffatig, er ei bod yn ymddangos bod yr effeithiolrwydd yn dibynnu ar y cyd-destun. Felly, gall actifadu llwybr VEGF-C-VEGFR-3 i hyrwyddo lymffangiogenesis leihau ffibrosis yr arennau a lleihau clefyd yr arennau systig mewn llygod a llygod mawr [9]. Hefyd, cynyddodd gorfynegiant aren-benodol o VEGF-D cyn anaf ddwysedd lymffatig a mwy o adferiad o ddifrod isgemia-atlifiad [28]. Mewn cyferbyniad, mae atal VEGFR-3 yn lleihau lymphangiogenesis arennau, glomerulosclerosis, a ffibrosis tubulointerstitial mewn model llygoden o glefyd yr arennau diabetig yn ogystal â ffibrosis yn dilyn UUO ac isgemia-atlifiad [10]. Mae ein data yn awgrymu bod sodiwm interstitial uchel yn pylu deinameg lymffatig ac y gallai fod yn ffactor hollbwysig sy'n cyfrannu at effeithiolrwydd yr ymyriad therapiwtig.

Atodiad Cistanche

Ar hyn o bryd, y therapi llinell gyntaf i leihau gorlwytho sodiwm mewn amrywiaeth o afiechydon, gan gynnwys clefyd yr arennau, yw atal cotransporter NKCC â furosemide. Dangosodd staenio imiwnohistocemegol NKCC1 yng nghelloedd endothelaidd pibellau lymffatig casglu arennol, ac roedd meintioli mRNA yn dangos mynegiant genynnau uwch mewn llongau PAN yn erbyn llongau casglu arennau heb eu hanafu. Fodd bynnag, roedd amgylchedd sodiwm uchel yn lleihau ffosfforyleiddiad NKCC1 mewn LECs yn sylweddol. Ar ben hynny, roedd amgylchedd sodiwm uchel hefyd yn lleihau ffosfforyleiddiad SPAK, y kinase i fyny'r afon o NKCC1, sy'n awgrymu bod sodiwm yn lleddfu contractedd lymffatig. Dangosodd astudiaethau blaenorol ffosfforyleiddiad halen uchel wedi'i is-reoleiddio ac iubiquitination o WNK [29], a oedd yn lleihau mynegiant SPAK a NKCC1. Mae Zeniya et al. yn dangos ffosfforyleiddiad ataliedig o NKCC1 mewn aortae llygoden yn bwydo diet â llawer o halen ac wedi ysgogi ffosfforyleiddiad NKCC1 mewn llygod ar ddeiet halen isel [22]. Yn debyg i'n canlyniadau gydag amlygiad uniongyrchol i sodiwm, achosodd diet â llawer o halen effaith wahanol ar fynegiant genyn a phrotein kinases i fyny'r afon. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn cyd-fynd yn dda â thystiolaeth bod sodiwm, yn ogystal â chynnal cyfaint hylif allgellog, yn gweithredu fel moleciwl signalau.

Gall gweithgaredd NKCC1 gyfrannu at fasoconstriction a fasodilation. Mae vasoconstrictors fel norepinephrine, endothelin, ac angiotensin II yn actifadu gweithgaredd NKCC1 yn uniongyrchol mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd, gan achosi cyfyngiad, tra bod NO a sodiwm nitroprusside yn atal NKCC1, gan arwain at vasodilation [30,31]. Mae amgylcheddau sodiwm uchel yn lleihau eNOS ffosfforyleiddiad, a fyddai'n rhagweld llai o fasodilation ond mwy o gywasgedd. Yn wir, gostyngodd atal signalau NO â L-NAME diamedr llestr diastolig diwedd a systolig diwedd, osgled cyfangiad, ffracsiwn alldaflu wedi'i gyfrifo, a mwy o amledd crebachiad mewn pibellau lymffatig arennol. Yn ddiddorol, mae astudiaethau blaenorol yn cadarnhau bod diet â llawer o halen a / neu amlygiad uniongyrchol o bibellau lymffatig i amgylchedd sodiwm uchel yn cynyddu amlder crebachiad mewn lymffatig croen a chyhyr a phibellau lymffatig inguinal llygod a llygod mawr [19,32,33].

Mae ein data yn dangos yn glir bod amgylchedd sodiwm uchel yn pylu deinameg lymffatig yn uniongyrchol. Gan fod pibellau lymffatig yn hynod sensitif i ysgogiadau amgylcheddol, gall moleciwlau eraill yn yr adran ryngstitaidd arennol gan gynnwys sylweddau fasoweithredol, er enghraifft, angiotensin II, chwarae rhan mewn swyddogaethau deinamig lymffatig hefyd. Fodd bynnag, datgelodd cymhariaeth â llestri o arennau wedi'u hanafu gan PAN sy'n agored i amgylchedd sodiwm uchel fod anaf arennol yn cyfrannu'n ychwanegyn at gamweithrediad lymffatig. Felly, dangosodd llongau anafedig a oedd yn agored i sodiwm uchel leihad yn eu gallu i ymateb i newid patholegol yn eu hamgylchedd. Mae'r cytser hwn o ganfyddiadau yn rhagweld draeniad diffygiol o'r interstitiwm arennol mewn lleoliadau lle gallai amgylchedd sodiwm rhyng-ranol uchel fodoli, megis methiant gorlenwadol y galon, sirosis, a chlefyd acíwt a chronig yr arennau. At hynny, dyma'r union amodau sy'n dangos ymwrthedd cymharol i ymyriadau sy'n hyrwyddo ysgarthiad sodiwm trwy atal NKCC1. Yn nodedig, mae crynodiadau cynyddol o furosemide yn effeithio llai ar y ffracsiwn alldafliad mewn llongau wedi'u hanafu gan PAN. Ar hyn o bryd, mae ymwrthedd therapiwtig i'r asiantau hyn yn canolbwyntio ar ddiffyg darpariaeth therapiwtig i'r segment tiwbaidd perthnasol. Fodd bynnag, yn seiliedig ar ein data, rydym yn cynnig bod camweithrediad pibellau lymffatig arennol yn gysylltiedig ag annormaleddau electrolyte ym micro-amgylchedd yr aren.

Capsiwlau Cistanche

Casgliadau

Yn seiliedig ar ein data, rydym yn cynnig bod camweithrediad pibellau lymffatig arennol yn gysylltiedig ag annormaleddau electrolyte. At hynny, er bod lymphangiogenesis wedi'i sefydlu'n gadarn i gyd-fynd â'r amodau hyn, mae ein data'n awgrymu bod camweithrediad lymffatig a achosir gan sodiwm yn gwaethygu'r broblem o ddiffyg clirio hylif wrth osod anaf i'r arennau. Mae cronni sodiwm yn atal swyddogaeth bwmpio pibellau lymffatig arennol trwy atal rhaeadru SPAK-NKCC1. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y dylid ystyried y system lymffatig fel targed posibl mewn clefydau a nodweddir gan groniad sodiwm, megis afiechydon arennol amrywiol neu fethiant y galon.

Cyfeiriadau

1. Ellison, DH; Welling, P. Cipolwg ar Drin Halen a Phwysau Gwaed. N. Saesneg. J. Med. 2021, 385, 1981–1993. [CrossRef] [PubMed]

2. Mullins, L.; Iorwg, J. ; Ward, M.; Tenstad, O. ; Wiig, H. ; Kitada, K.; Manning, J.; Rakova, N.; Muller, D.; Mullins, J. Mae Trin Sodiwm Newyddenedigol Annormal mewn Croen yn Rhagflaenu Gorbwysedd yn yr UN Llygoden Fawr. Pflugers Arch. 2021, 473, 897–910. [CrossRef] [PubMed]

3. Rabelink, TJ; Rotmans, JI Salt Yn Mynd Dan Ein Croen. Nephrol. Deialwch. Trawsblannu. 2009, 24, 3282–3283. [CrossRef] [PubMed]

4. Wiig, H. ; Schröder, A.; Neuhofer, W.; Jantsch, J.; Kopp, C. ; Karlsen, teledu; Boschmann, M.A.; Goss, J. ; Bry, M. ; Rakova, N.; et al. Celloedd Imiwnedd Rheoli Homeostasis Electrolyt Lymffatig y Croen a Phwysedd Gwaed. J. Clin. Ymchwilio. 2013, 123, 2803–2815. [CrossRef] [PubMed]

5. Matthay, MA; Zemans, RL; Zimmerman, GA; Arabi, YM; Beitler, JR; Mercat, A. ; Herridge, M.A.; Randolph, AG; Llo, CS Syndrom Trallod Anadlol Acíwt. Nat. Dis. Preimio 2019, 5, 18. [CrossRef]

6. Rossitto, G.; Mary, A.S.; Chen, JY; Boder, P.; Cnoi, KS; Neves, KB; Alves, RL; Montezano, AC; Cymraeg, P. ; Petrie, MC; et al. Nid yw Gormodedd Sodiwm Meinwe yn Hypertonig ac Yn Adlewyrchu Ehangiad Cyfrol Allgellog. Nat. Cymmun. 2020, 11, 4222. [CrossRef]

7. Abouelkheir, GR; Upchurch, BD; Rutkowski, JM Lymhangiogenesis: Tanwydd, Mwg, neu Ddiffoddwr Tân Llid? Exp. Biol. Med. (Maywood) 2017, 242, 884–895. [CrossRef]

8. Donnan, MD; Kenig-Kozlovsky, Y.; Quaggin, SE Y Lymffatigau mewn Iechyd a Chlefydau Arennau. Nat. Nephrol y Parch. 2021, 17, 655–675. [CrossRef]

9. Hasegawa, S.; Nakano, T.; Torisu, K. ; Tschimoto, A.; Eriguchi, M.A.; Haruyama, N.; Masutani, K.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. Ffactor Twf Endothelaidd Fasgwlaidd-C Yn lleddfu Ffibrosis Interstitaidd Arennol trwy Lymphangiogenesis mewn Rhwystr Wreteral Unochrog Llygoden. Lab. Ymchwilio. 2017, 97, 1439–1452. [CrossRef]

10. Hwang, SD; Cân, JH; Kim, Y.; Lim, JH; Kim, FY; Kim, EN; Hong, YA; Chung, S. ; Choi, BS; Kim, YS; et al. Atal Ymlediad Lymffatig gan yr Atalydd VEGFR Dewisol SAR131675 Lliniaru Neffropathi Diabetig mewn Llygod db/db. Cell Marwolaeth Dis. 2019, 10, 219. [CrossRef]

11. Kerjaschki, D.; Huttary, N.; Raab, I. ; Regele, H.; Bojarski-Nagy, K.; Bartel, G. ; Kröber, SM; Greinix, H. ; Rosenmaier, A.; Karlhofer, F.; et al. Mae Celloedd Epilydd Endothelaidd Lymffatig yn Cyfrannu at Lymphangiogenesis De Novo mewn Trawsblaniadau Arennol Dynol. Nat. Med. 2006, 12, 230–234. [CrossRef] [PubMed]

12. Pei, G. ; Yao, Y.; Yang, Q.; Wang, M.; Wang, Y.; Wu, J. ; Wang, P.; Li, Y. ; Zhu, F.; Yang, J.; et al. Mae Lymphangiogenesis yn yr Arennau a Nod Lymff yn Cyfryngu Llid Arennol a Ffibrosis. Sci. Adv. 2019, 5, eaaw5075. [CrossRef] [PubMed]

13. Yazdani, S.; Poosti, F. ; Kramer, AB; Mirkovi’c, K.; Kwakernaak, AJ; Hovingh, M.; Slagman, MC; Sjollema, KA; de Borst, MH; Navis, G. ; et al. Sbardunau Proteinwria Lymhangiogenesis Arennol Cyn Datblygiad Ffibrosis Interstitaidd. PLoS ONE 2012, 7, e50209. [CrossRef] [PubMed]

14. Zarjou, A. ; Du, LM; Bolisetty, A.S.; Traylor, AC; Bowhay, SA; Zhang, MZ; Harris, RC; Agarwal, A. Llofnod Dynamig o Lymphangiogenesis Yn ystod Anafiadau Acíwt i'r Arennau a Chlefyd Cronig yr Arennau. Lab. Ymchwilio. 2019, 99, 1376–1388. [CrossRef]

15. Solari, E. ; Marcozzi, C.; Negrini, D.; Moriondo, A. Llestri Lymffatig a'u Cyffiniau: Sut Mae Ffactorau Ffisegol Lleol yn Effeithio Llif Lymff. Bioleg 2020, 9, 463. [CrossRef] [PubMed]

16. Scallan, YH; Bouta, YH; Rahimi, H.; Kenney, EM; Ritchlin, CT; Davies, CT; Schwarz, EM Ex vivo Arddangosiad o Ddiffygion Swyddogaethol mewn Llestri Lymffatig Popliteal O Lygod TNF-Trawsgenig Gydag Arthritis Llidiol. Blaen. Physiol 2021, 12, 745096. [CrossRef]

17. Shelton, EL; Yang, HC; Zhong, J.; Salzman, MM; Kon, V. Deinameg Llestr Lymffatig Arennol. Yn. J. Physiol. Arennol. Physiol. 2020, 319, F1027–F1036. [CrossRef]

18. Dormans, TP; Pickkers, P.; Russel, FG; Smits, P. Effeithiau Fasgwlaidd Diwretigion Dolen. Cardiofasg. Res. 1996, 32, 988–997. [CrossRef]

19. Karlsen, teledu; Nikpey, E.; Han, J. ; Reikvam, T.; Rakova, N.; Castorena-Gonzalez, JA; Davies, MJ; Titze, JM; Tenstad, O. ; Wiig, H. Deiet Uchel-Halen yn Achosi Ehangu'r Rhwydwaith Lymffatig a Chynnydd Llif Lymff mewn Croen a Chyhyr Llygod Mawr. Arter. Thromb. Fasg. Biol. 2018, 38, 2054–2064. [CrossRef]

20. Balasubramanian, D.; Baranwal, G. ; Clark, MC; Goodlett, BL; Mitchell, BM; Rutkowski, JM Mae lymphangiogenesis sy'n benodol i'r arennau yn cynyddu ysgarthiad sodiwm ac yn gostwng pwysedd gwaed mewn llygod. J. Hypertens. 2020, 38, 874–885. [CrossRef]

21. Delpire, E. ; Gagnon, KB Na( plws )-K( plws )-2cl(−) Cotransporter (Nkcc) Swyddogaeth Ffisiolegol mewn Celloedd Amhegynoledig a Chludo Epithelia. Compr. Physiol. 2018, 8, 871–901. [CrossRef]

22. Zeniya, M. ; Sohara, E.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Susan, K.; Mori, T.; Oi, K.; Chiga, M.; Takahashi, D.; Yang, SS; et al. Mae Cymeriant Halen Deietegol yn Rheoleiddio Rhaeadr Ffosfforyleiddiad WNK{{1}SPAK-NKCC1 yn Aorta Llygoden trwy Angiotensin II. Gorbwysedd 2013, 62, 872–878. [CrossRef] [PubMed]

23. Baldwin, SN; Tywod, SL; Mondéjar-Parreño, G.; Stott, JB; Greenwood, IA K(V)7 Mynegiant Sianel a Swyddogaeth o fewn Celloedd Endothelaidd Mesenterig Llygoden Fawr. Blaen. Physiol. 2020, 11, 598779. [CrossRef] [PubMed]

24. Li, Y. ; Wu, X. ; Mao, Y. ; Liu, C. ; Wu, Y. ; Tang, J. ; Zhao, K.; Li, P. Apoptosis Cardiomyocyte Uchel wedi'i Ysgogi â Halen ac Awtophagi sy'n Annibynnol o Bwysedd Gwaed mewn Llygod Mawr. Blaen. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 646575. [CrossRef] [PubMed]

25. Madelin, G. ; Lee, JS; Regatte, RR; Jerschow, A. Sodiwm MRI: Dulliau a Chymwysiadau. Prog. Niwcl. Magn. Reson. Sbectrosc. 2014, 79, 14–47. [CrossRef] [PubMed]

26. Katz, YJ; Cockett, A. ; Moor, RS Ymchwyddiad Pwysedd Fena Cava Israddol a Llif Lymff Thorasig a Llif Wrin. Cylch. Res. 1959, 7, 118–122. [CrossRef]

27. Lebrie, SJ; Mayerson, HS Dylanwad Pwysedd Gwythiennol Uwch ar Llif a Chyfansoddiad Lymff Arennol. Yn. J. Physiol. 1960, 198, 1037–1040. [CrossRef]

28. Baranwal, G. ; Credo, HA; Du, LM; Auger, A. ; Cwach, AC; Vegiraju, R.; Eckenrode, AU; Agarwal, A. ; Rutkowski, JM Ehangu Lymffatig Arennol yn Gwella Adferiad yn dilyn Anaf i'r Arennau. Physiol. Sylw 2021, 9, e15094. [CrossRef]

29. Zhao, X. ; Lai, G. ; Tu, J. ; Liu, S.; Zhao, Y. Mae Crosstalk rhwng Ffosfforyleiddiad a Ubiquitination Yn Ymwneud â Mynegiant WNK4 a Achosir gan Halen Uchel. Exp. Mae yna. Med. 2021, 21, 133. [CrossRef]

30. Akar, F. ; Jiang, G. ; Paul, RJ; O'Neill, WC Contractile Regulation of the Na( plus )-K( plus )-2cl(−) Cyd-gludwr mewn Cyhyr Llyfn Fasgwlaidd. Yn. J. Physiol. Cell Physiol. 2001, 281, C579–C584. [CrossRef]

31. Akar, F. ; Skinner, E. ; Klein, JD; Jena, M.; Paul, RJ; Mae O'Neill, Vasoconstrictors WC a Nitrovasodilators yn Rheoleiddio'r Na plus -K ynghyd â -2cl- Cotransporter yn Rat Aorta. Yn. J. Physiol. 1999, 276, C1383–C1390. [CrossRef] [PubMed]

32. Kwon, S. ; Agollah, GD; Sevick-Muraca, EM; Chan, W. Swyddogaeth Lymffatig wedi'i Newid a Phensaernïaeth mewn Gorbwysedd a Achosir gan Halen Wedi'i Asesu gan Delweddu Fflwroleuedd Agos-Isgoch. J. Biomed. Opt. 2012, 17, 080504. [CrossRef]

33. Mizuno, R.; Isshiki, M.; Ono, N. ; Nishimoto, M.A.; Fujita, T. Mae Deiet Uchel-Halen yn Modylu'n Wahanol Weithgaredd Mecanyddol o Gasglu Lymffatigau Afferol ac Effeithiol mewn Nodau Lymff Iliac Murine. Lymffat. Res. Biol. 2015, 13, 85–92. [CrossRef] [PubMed]

34. Hueper, K. ; Gutberlet, M.A.; Brasen, JH; Jang, Llsgr; Thorenz, A.; Chen, R.; Hertel, B. ; Barrmeyer, A.; Schmidbauer, M.A.; Meier, M.; et al. Mri Swyddogaethol Amlbarametrig: Delweddu Anfewnwthiol o Ffurfiant Llid a Edema ar ôl Trawsblannu Arennau mewn Llygod. PLoS ONE 2016, 11, e0162705. [CrossRef] [PubMed]

35. Schley, G.; Iorddonen, J. ; Ellmann, A.S.; Rosen, A.S.; Eckardt, KU; Uder, M. ; Willam, C. ; Bauerle, T. Delweddu Cyseiniant Magnetig Amlbarametrig o Glefyd Arbrofol Cronig yr Arennau: Astudiaeth Cydberthynas Feintiol â Histoleg. PLoS ONE 2018, 13, e0200259. [CrossRef]

36. Scallan, YH; Zawieja, DC; Castorena-Gonzalez, JA; Davis, MJ Pwmpio Lymffatig: Mecaneg, Mecanweithiau, a Camweithio. J. Physiol. 2016, 594, 5749–5768. [CrossRef]

Jing Liu 1,2, Elaine L. Shelton 2,3, Rachelle Crescenzi 4, Daniel C. Colvin 4, Annet Kirabo 5, Jianyong Zhong 2,6, Eric J. Delpire 7, Hai-Chun Yang 2,6 a Valentina Kon 2

1 Department of Nephrology, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200070, China; liujing961226@163.com

2 Adran Pediatreg, Canolfan Feddygol Prifysgol Vanderbilt, Nashville, TN 37232, UDA

3 Adran Ffarmacoleg, Canolfan Feddygol Prifysgol Vanderbilt, Nashville, TN 37232, UDA; elaine.l.shelton@vumc.org

4 Adran Radioleg, Canolfan Feddygol Prifysgol Vanderbilt, Nashville, TN 37232, UDA; rachelle.crescenzi@vumc.org (RC); daniel.colvin@vumc.org (DCC)

5 Adran Feddygaeth, Is-adran Ffarmacoleg Glinigol a'r Adran Ffisioleg Moleciwlaidd a Bioffiseg, Canolfan Feddygol Prifysgol Vanderbilt, Nashville, TN 37232, UDA; annet.kirabo@vanderbilt.edu (AK); jianyong.zhong@vumc.org (JZ)

6 Adran Patholeg, Microbioleg ac Imiwnoleg, Canolfan Feddygol Prifysgol Vanderbilt, Nashville, TN 37232, UDA; eric.delpire@vanderbilt.edu

7 Adran Anesthesioleg, Canolfan Feddygol Prifysgol Vanderbilt, Nashville, TN 37232, UDA