Atchweliad Hirdymor ar ôl Terfynu Regorafenib a Weinyddir ar gyfer Carsinoma Hepatogellog Anhydrin Sorafenib

Annwyl Olygydd,

Cyflwynodd cyn-filwr 68-mlwydd-oed â hanes o alcoholiaeth a heb haint hepatitis B neu C un màs iau (30 mm mewn diamedr) yn segment 6 o'r afu ar domograffeg gyfrifiadurol ddeinamig abdomenol (CT) ym mis Ebrill 2014. Ymatalodd rhag yfed un botel o alcohol ddwywaith yr wythnos am 50 mlynedd ar ôl cael diagnosis o garsinoma hepatogellog (HCC) ac nid oedd ganddo glefyd cronig yr afu na sirosis ar adeg y diagnosis.

Mae Hepatitis C, clefyd a achosir gan firws hepatitis B, yn llai difrifol na hepatitis B, ond mae angen sylw digonol arno hefyd. Yn y frwydr yn erbyn firysau, mae imiwnedd yn hanfodol i atal a lliniaru effeithiau afiechyd.

Yn gyntaf oll, mae maethiad digonol ac arferion byw da yn fesurau pwysig i wella imiwnedd. Mewn cymeriant bwyd dynol, rhaid cael digon o galorïau a maetholion o brotein, braster a charbohydradau i gynnal gweithrediad arferol y corff. Yn ogystal, mae digon o gwsg, agwedd gadarnhaol, a ffactorau eraill hefyd yn helpu i wella imiwnedd naturiol y corff ac imiwnedd penodol.

Yn ail, mae rhywfaint o dystiolaeth bod gweithgaredd corfforol ac ymarfer corff hefyd yn cael effaith gadarnhaol ar wella imiwnedd. Bydd cyfres o ymatebion ffisiolegol a gynhyrchir gan y corff dynol yn ystod ymarfer corff, gan gynnwys rhyddhau celloedd imiwnedd a hormonau, yn chwarae rhan benodol wrth atal afiechydon fel hepatitis C.

Yn olaf, mae brechu rheolaidd gyda brechlyn da hefyd yn un o'r ffyrdd pwysig o atal hepatitis C. Prif swyddogaeth y brechlyn yw mewnblannu rhan o'r tocsin yn y corff dynol i atal y firws ac ysgogi system imiwnedd y corff i gael gwared ar ac atal y firws, a thrwy hynny leihau'r risg o glefyd.

I grynhoi, mae perthynas benodol rhwng hepatitis C ac imiwnedd. Trwy fabwysiadu ffordd iach o fyw, ymarfer corff, a brechiadau da, gallwch chi wella'ch imiwnedd yn effeithiol ac atal afiechydon fel hepatitis C. Dylem roi sylw i'n hiechyd a chymryd camau gweithredol i'w amddiffyn. Gellir gweld bod angen inni wella imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol, oherwydd mae lludw cig yn cynnwys amrywiaeth o gynhwysion sy'n weithgar yn fiolegol, megis polysacaridau, dau fadarch, Huang Li, ac ati Gall y cynhwysion hyn ysgogi systemau imiwnedd amrywiol. Celloedd tebyg i gelloedd, cynyddu eu gweithgaredd imiwnedd.

,

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Perfformiwyd biopsi iau trwy'r croen, a datgelodd dadansoddiad patholegol HCC. Felly, cafodd segmentectomi hepatig o segment yr afu 6. Roedd o dan wyliadwriaeth reolaidd bob 3 mis ar ôl y llawdriniaeth.

Ym mis Rhagfyr 2016, canfuwyd ail-ddigwyddiadau mewnhepatig amlnodwlaidd yn yr afu gweddilliol ar CT. Lefel y -fetoprotein (AFP) oedd 6 ng/mL (amrediad cyfeirio: 0–10 ng/mL), a chynyddwyd y protein a achosir gan absenoldeb fitamin K neu antagonist-II (PIVKA-II) yn sylweddol i 2,435 mAU/mL (amrediad arferol: 0–40 mAU/ mL).

Cynhaliwyd y canser yng Nghlinig Barcelona ar gyfer Canser yr Afu cam B, gyda phrofion gweithrediad yr iau yn nodi sgoriau Plentyn-Pugh A a gradd 1 albwmin-bilirubin wedi'i addasu. Darperir gwybodaeth ychwanegol yn Nhabl 1.

Dechreuwyd Sorafenib fel therapi llinell gyntaf ar ddogn o 400 mg ddwywaith y dydd. Pedwar mis ar ôl cychwyn monotherapi sorafenib, dangosodd CT ymateb rhannol (PR) yn seiliedig ar y RECIST (mRECIST) wedi'i addasu ar gyfer HCC, a pharhawyd sorafenib. Ym mis Hydref 2018, dangosodd CT dilyniant tiwmor i friwiau nodular lluosog (a ddangosir yn Ffig. 1a–c).

Cychwynnwyd Regorafenib fel therapi ail linell ar ddogn o 160 mg ar lafar unwaith y dydd am 3 wythnos ym mhob 4-cylchred wythnos. Ddeufis ar ôl therapi regorafenib, nodwyd PR yn seiliedig ar y mRECIST, ac roedd y canser wedi'i reoli'n dda tan fis Mehefin 2020 (dangosir yn Ffig. 1d).

Fodd bynnag, 26 mis ar ôl dechrau regorafenib, cafodd ei dynnu'n ôl oherwydd dirywiad yn ei statws iechyd cyffredinol a chwynion o flinder, gwendid cyffredinol, a llai o archwaeth (a ddangosir yn Ffig. 1e).

Ddeng wythnos ar ôl i'r driniaeth ddod i ben, ni ddangosodd delweddu cyseiniant magnetig aildyfiant tiwmor na briwiau newydd ar yr afu (a ddangosir yn Ffig. 1f). Ar ben hynny, 4 mis ar ôl rhoi'r gorau i regorafenib, normaleiddiwyd ei lefel PIVKA-II i 38.41 mAU/mL (a ddangosir yn Ffig. 2). O ran delweddu cyseiniant magnetig dilynol a berfformiwyd ar ddiwedd mis Medi 2022, nid oedd unrhyw dystiolaeth o ailddigwyddiad hepatig (a ddangosir yn Ffig. 1g).

Yn ogystal, dangosodd 18F-2-fluoro.2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) tomograffeg allyrru positron tomograffeg gyfrifiadurol ymateb metabolaidd cyflawn, ac ni welwyd unrhyw fetastasis pell (a ddangosir yn Ffig. 1h, i).

Hyd y gwyddom, mae hwn yn achos eithriadol o glaf â thriniaeth amlffocal HCC anhydrin i sorafenib, a gyflawnodd atchweliad hirdymor annisgwyl dros 30 mis ac ymateb metabolaidd cyflawn er gwaethaf terfynu regorafenib fel therapi ail linell.
Gellir cynnig sawl esboniad posibl am effeithiolrwydd regorafenib yn seiliedig ar ei weithgarwch ffarmacolegol uchel a'r ymchwil arbrofol a gynhaliwyd i bennu ei effeithiau gwrth-diwmor mewn modelau rhag-glinigol o HCC.

Ffig. 2 Cwrs amser o lefelau PIVKA-II yn y claf. Roedd y lefel PIVKAII o fewn yr ystod arferol ar adeg diagnosis HCC, ac nid oedd unrhyw newid sylweddol am 43 mis ar ôl segmentectomi S6. Ar ôl ailddigwydd, cynyddodd lefel PIVKA-II yn gyflym, a gyda rhoi sorafenib (400 mg ddwywaith y dydd am 24 mis), gostyngodd lefel PIVKA-II i 227 mAU / mL. Ar ôl dechrau regorafenib ar gyfer dilyniant tiwmor (160 mg ar lafar unwaith y dydd am 3 wythnos ym mhob 4-cylchred wythnos tan 26 mis), normaleiddiodd lefel PIVKA-II yn y pen draw. Mewn dilyniant a gynhaliwyd ar ôl 2 flynedd, cynhaliwyd y lefelau arferol.

Mae gan Regorafenib broffil targed moleciwlaidd penodol ac mae ganddo weithgaredd ffarmacolegol cryfach na sorafenib mewn astudiaethau rhag-glinigol. Mae llwybr Ang/TIE2 yn cael ei ystyried yn llwybr signalau angiogenig allweddol.

Un o'r mecanweithiau sylfaenol sy'n gyfrifol am y gwahaniaeth hwn mewn effeithiolrwydd yw ataliad tyrosine kinase gyda TIE2, a fynegir ar gelloedd endothelaidd fasgwlaidd ac sy'n cael ei actifadu trwy rwymo i angiopoietin 2, ac mae'n cyfrannu at angiogenesis mewn gwahanol fathau o diwmorau, gan gynnwys HCC [1, 2 ].

Yn ogystal, mae regorafenib a sorafenib yn cael effeithiau gwahanol ar imiwnofodyliad yn HCC. Mae Liu et al. [3] yn dangos na all triniaeth sorafenib atal goddefgarwch imiwnedd a achosir gan tiwmor ac actifadu imiwnedd gwrth-tiwmor.

Fodd bynnag, dangosodd regorafenib effaith hanfodol gwella imiwnedd gwrth-tiwmor trwy fodiwleiddio macroffagau a gwella amlder ac actifadu celloedd CD8 ynghyd â T. Ou et al. [4] dangos bod regorafenib yn modiwleiddio polareiddio macrophage ac yn gwella imiwnedd gwrth-tiwmor, waeth beth fo'i effeithiau gwrth-angiogenig. Efallai y bydd llwybr signalau p38MAPK/Creb1/Klf4 yn chwarae rhan hanfodol mewn polareiddio M2 i M1 TAM a achosir gan regorafenib ac actifadu celloedd T dilynol gan macroffagau M1 polariaidd.

Ar ben hynny, mae Qui et al. [5] y canfuwyd bod regorafenib yn gwanhau mynegiant pwynt gwirio PD-L1 mewn llygod noethlymun BALB/c sydd wedi'u brechu â chelloedd Hep3B, a gallai is-reoleiddio moleciwlau gwrthimiwnedd fel PD-L1 arwain at adweithio'r ymateb imiwn yn erbyn HCC. Tybiwyd gennym y gallai effeithiau imiwnofodwlaidd regorafenib ddylanwadu ar atchweliad tiwmor yn ystod y cyfnod di-regorafenib.

Mae'r tebygolrwydd o gyflawni CR mewn cleifion sy'n cael eu trin â regorafenib yn isel iawn oherwydd, yn wahanol i gemotherapi sytotocsig, mae TKI yn gyffredinol yn arwain at sefydlogi afiechyd yn hytrach na chrebachu tiwmor. Yn ddiddorol, cyflawnodd ein claf CR ar ôl dod â regorafenib i ben. Fodd bynnag, ar hyn o bryd, nid oes adroddiadau ar y ffactorau sy'n effeithio ar effeithiolrwydd regorafenib ar gyfer cyflawni PR/CR. Bydd angen cynnal astudiaethau pellach ar y ffactorau sy'n dylanwadu fwyaf ar effeithiolrwydd regorafenib yn y dyfodol.

Datganiad Gwrthdaro Buddiannau

Nid oes gan awduron y gwaith hwn ddim i'w ddatgelu.

Ffynonellau Ariannu

Ni dderbyniodd yr awduron unrhyw gyllid ymchwil.

Cyfraniadau Awdur

Cenhedlu a dylunio: Taekyu Lim. Casglu a chydosod data, dadansoddi a dehongli data, ac ysgrifennu – adolygu a golygu: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil, a Moon Hyung Lee. Ysgrifennu llawysgrif: Taekyu Lim a Heewon Bae.

Cyfeiriadau

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. Gorfynegiant o VEGF ac angiopoietin 2: allwedd i fasgwlaidd uchel carsinoma hepatogellog? Mod Pathol. 2003; 16(6):552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): atalydd multikinase llafar newydd o kinases tyrosine derbynnydd angiogenig, stromal, ac oncogenig gyda gweithgaredd antitumor preclinical cryf. Int J Canser. 2011; 129(1):245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Imiwnedd gwrth-tiwmor modylu Sunitinib a sorafenib mewn canser hepatogellog. J Immunol Res Ther. 2018; 3(1):115–23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS, et al. Mae Regorafenib yn gwella imiwnedd gwrth-tiwmor trwy atal yr echel p38 kinase / Creb1 / Klf4 mewn macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor. J Canser Imiwnother. 2021; 9(3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Effeithiau cyffuriau wedi'u targedu ar yr afu ar fynegiant proteinau sy'n gysylltiedig ag imiwn mewn celloedd carcinoma hepatogellog. Clin Chim Acta. 2018; 485: 103-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com