Anaf i'r Afu a Achosir gan Mifepristone mewn Claf â Syndrom Cushing: Adroddiad Achos Ac Adolygiad o'r Llenyddiaeth

Haniaethol

CefndirMae Mifepristone, a elwir hefyd yn RU-486, yn steroid gwrth-progestational gyda strwythur cemegol tebyg i steroidau anabolig. O'i roi fel dos sengl ar y cyd â misoprostol, defnyddir mifepristone i gymell erthyliad meddygol. Mae Mifepristone a weinyddir yn gronig ar ddogn uwch hefyd wedi'i gymeradwyo ar gyfer rheoli teitl hypercar. Dim ond 2 achos o anaf afu cysylltiedig â mifepristone a adroddwyd, yn y ddau achos, yn lleoliad syndrom Cushing. Rydym yn adrodd ar drydydd claf â syndrom Cushing ag anaf i'r afu a achosir gan mifepristone gyda chanfyddiadau histolegol unigryw sy'n rhoi cipolwg ar bathoffisioleg anaf i'r afu mewn mifepristone a steroidau anabolig.

Gall Cistanche weithredu fel teclyn gwella gwrth-blinder a stamina, ac mae astudiaethau arbrofol wedi dangos y gallai decoction Cistanche tubulosa amddiffyn hepatocytes yr afu a chelloedd endothelaidd sydd wedi'u difrodi mewn llygod sy'n cynnal pwysau yn effeithiol, dadreoleiddio mynegiant NOS3, a hyrwyddo glycogen hepatig. synthesis, gan roi effeithiolrwydd gwrth-blinder. Gallai dyfyniad Cistanche tubulosa sy'n llawn glycoside ffenylethanoid leihau'n sylweddol y creatine serwm kinase, lactate dehydrogenase, a lefelau lactad, a chynyddu'r lefelau hemoglobin (HB) a glwcos mewn llygod ICR, a gallai hyn chwarae rôl gwrth-blinder trwy leihau'r difrod cyhyrau ac oedi'r cyfoethogi asid lactig ar gyfer storio ynni mewn llygod. Fe wnaeth Tabledi Cistanche Tubulosa Cyfansawdd ymestyn yr amser nofio pwysau yn sylweddol, cynyddu'r gronfa glycogen hepatig, a gostwng lefel wrea serwm ar ôl ymarfer mewn llygod, gan ddangos ei effaith gwrth-blinder. Gall decoction Cistanchis wella dygnwch a chyflymu'r broses o ddileu blinder wrth ymarfer llygod, a gall hefyd leihau uchder creatine kinase serwm ar ôl ymarfer llwyth a chadw uwch-strwythur cyhyrau ysgerbydol llygod yn normal ar ôl ymarfer corff, sy'n dangos bod ganddo'r effeithiau o wella cryfder corfforol a gwrth-blinder. Fe wnaeth Cistanchis hefyd ymestyn amser goroesi llygod â gwenwyn nitraid yn sylweddol a gwella'r goddefgarwch yn erbyn hypocsia a blinder.

Cliciwch ar Blinder Eithafol

【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Cyflwyniad achosMae'r claf yn fenyw Cawcasws 63-mlwydd-oed gyda chlefyd Cushing heb unrhyw hanes blaenorol o glefyd yr afu. Dechreuwyd hi ar mifepristone a semaglutide. Naw deg diwrnod ar ôl cychwyn mifepristone, datblygodd clefyd melyn dwfn, pruritus difrifol, blinder, a chyfog. Datgelodd profion afu batrwm hepatogellog/colestatig cymysg. Roedd serolegau firaol ac awtoimiwn yn negyddol ac nid oedd unrhyw ymlediad bustlog ar ddelweddu. Roedd biopsi iau yn dangos colestasis difrifol ond dim anaf i ddwythell y bustl. Roedd endothelialitis ffocal yn bresennol mewn man canolog. Parhaodd symptomau colestatig am fis ar ôl cyflwyno cyn ymsuddo'n araf. Pedwar mis ar ôl atal mifepristone, datrysodd symptomau'r claf yn llwyr, a daeth profion afu yn normal. Roedd crynhoad o sgôr Dull Asesu Achosiaeth Roussell Uclaf yn dangos achosiaeth debygol.

CasgliadauMae Mifepristone yn rhannu strwythur cemegol tebyg â steroidau anabolig/androgenaidd synthetig ac mae llawer o debygrwydd yng nghyflwyniad clinigol anaf i'r afu. Mae'r achos hwn a'r 2 achos arall a adroddwyd yn rhannu nodweddion clinigol tebyg. Gall arsylwi endothelialitis yn ein claf ddarparu cyswllt mecanistig rhwng mifepristone, neu steroidau anabolig yn gyffredinol, a datblygiad cymhlethdodau fasgwlaidd megis peliosis.

Geiriau allweddolAnaf i'r afu a achosir gan gyffuriau, Cholestasis, Endothelialitis, Steroidau Anabolig, Dull Asesu Achosi Roussell Uclaf

Cefndir

Mae Mifepristone, a elwir hefyd yn RU-486, yn steroid gwrth-progestational a weinyddir mewn un dos o 600 mg ar y cyd â misoprostol a ddefnyddir i gymell erthyliad mewn hyd at 10 wythnos o feichiogrwydd [1]. Mae Mifepristone hefyd yn cael ei gymeradwyo a'i farchnata fel Korlym, a ragnodir ar ddogn o 300 mg i 1200 mg bob dydd, ar gyfer rheoli hypercortisolism sy'n gysylltiedig ag annormaleddau glycemig mewn cleifion nad yw llawdriniaeth yn opsiwn iddynt [2]. Sgîl-effeithiau mwyaf cyffredin mifepristone yw poen yn yr abdomen / stumog, cramp y groth, poen cefn, dolur rhydd, pendro, cur pen, cyfog, a chwydu [3]. Hanner oes dileu cyfartalog mifepristone yw 18 awr. Mae metabolaeth mifepristone yn bennaf trwy'r system cytochrome P450 sy'n cynnwys N-demethylation a hydroxylation terfynol y gadwyn propynyl 17- [3, 4].

Dim ond 2 achos a adroddwyd o anaf i'r afu sy'n gysylltiedig â mifepristone [5, 6]. Yn y ddau achos, roedd cleifion yn cymryd mifepristone ar gyfer rheoli syndrom Cushing. Mae System Adrodd am Ddigwyddiadau Anffafriol y Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau (FDA) (FAERS) yn gronfa ddata sy'n cynnwys digwyddiadau niweidiol difrifol, adroddiadau gwallau meddyginiaeth, a chwynion ansawdd cynnyrch a gyflwynir i'r FDA. Adroddwyd dros 6800 o ddigwyddiadau andwyol ar gyfer mifepristone (Korlym) i FAERS hyd at ddechrau 2022. Pan gyfyngwyd yr ymholiad i ddigwyddiadau niweidiol yn ymwneud â'r afu (gan ddefnyddio'r termau: clefyd melyn, methiant hepatig, colestasis, anaf i'r afu, afu a achosir gan gyffuriau anaf, cynyddodd prawf swyddogaeth yr afu, prawf swyddogaeth yr afu yn annormal, gostyngodd prawf swyddogaeth yr afu, annormal swyddogaeth hepatig, cynnydd ensym hepatig, hepatitis, hepatitis acíwt, a hepatitis cholestatig) nodwyd cyfanswm o 49 o achosion wedi'u dogfennu yn y gronfa ddata. Arweiniodd coeden o'r 49 achos hyn (6.1%) at farwolaethau. Er gwaethaf sawl ymgais i ddefnyddio’r Ddeddf Rhyddid Gwybodaeth, nid oeddem yn gallu cael gwybodaeth am yr achosion hyn gan yr FDA.

Rydym yn adrodd am drydydd claf ag anaf i'r afu a achosir gan mifepristone a defnyddiodd y Dull Asesu Achosiaeth Roussel Uclaf (RUCAM) wedi'i ddiweddaru i bennu achosiaeth [7]. Cymharwyd canfyddiadau clinigol a histoleg y claf hwn â'r 2 achos blaenorol o anaf i'r afu mifepristone.

Adroddiad achos

Mae'r claf yn fenyw Caucasian {{0}}mlwydd-oed â hanes o isthyroidedd a ddatblygodd diabetes mellitus sy'n gwrthsefyll inswlin a amlygir gan 20-buddau o bwysau a gorbryder. Cafodd ddiagnosis o ficroadenoma pituitary a chlefyd Cushing. Roedd ei phrofion sylfaenol ar yr iau yn normal. Gwrthododd y claf lawdriniaeth bitwidol a chychwynnwyd hi ar mifepristone 3{00 mg yr AO y dydd a phigiad isgroenol 0.5 mg semaglutide bob wythnos. Saith wythnos a hanner yn ddiweddarach, cynyddwyd y dos o mifepristone i 300 mg ddwywaith y dydd. Roedd lefel y ffosffatas alcalïaidd wedi cynyddu i 187 U/dL ond roedd gweddill ei phrofion ar yr iau gan gynnwys lefel bilirwbin a gweithgareddau aminotransferase yn normal i ddechrau. Bum wythnos ar ôl y cynnydd yn y dos o mifepristone, datblygodd y clefyd melyn, blinder a chyfog. Nid oedd gan y claf boen yn yr abdomen, twymyn nac oerfel. Daeth Semaglutide a mifepristone i ben. Yfodd y claf yn gymedrol. Roedd ei harwyddion hanfodol yn normal, ac roedd ei harholiad corfforol yn arwyddocaol ar gyfer clefyd melyn dwfn ac roedd ymyl yr iau yn amlwg ar ymyl yr arfordir. Astudiaethau labordy; ffosffatas alcalïaidd 147 U/L, cyfanswm protein 6.3 g/dL, albwmin 4.1 g/dL, cyfanswm bilirubin 11.3 mg/dL, aspartate aminotransferase (AST) 68 U/L, alanine aminotransferase (ALT) 73U/L, lactate dehydrogenase (LDH) ) 390 U/L, cymhareb normaleiddio ryngwladol (INR) 1.1, cyfrif gwaed gwyn 8600, eosinoffil 4%, hemoglobin 11.8 g/dL, platennau 397,000. Roedd serolegau firaol (gwrth-HAV IgM, HBsAg, IgM gwrth-HBc, a gwrth-HCV) ac awtoimiwn (gwrthgyrff gwrth-niwclear, gwrthgorff cyhyrau gwrth-llyfn, gwrthgorffynnau gwrth-mitocondriaidd) yn negyddol, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, hormon ysgogol thyroid 7.69 µIU/mL, T4 1.0 ng/dL am ddim. Roedd delweddu cyseiniant magnetig a cholangiograffeg yn dangos iau yn mesur 17.5 cm, a choden fustl wedi contractio heb unrhyw ymlediad dwythellol bustlog o fewn neu all-hepatig. Dangosodd biopsi iau colestasis gyda llid a nodweddir gan colestasis canalicular centrilobular marcio, ymdreiddiadau neutrophilic ysgafn o'r lobules a'r llwybrau porth gyda eosinoffiliau prin a hepatocytes apoptotig lleiaf (Ffig. 1 A). Nid oedd unrhyw ymdreiddiadau na steatosis lymffoplasmacytig arwyddocaol. Yn bwysig, ni nodwyd unrhyw anaf i ddwythell y bustl yn y deunydd biopsi craidd. Yn ddiddorol, roedd endothelialitis ffocal yn bresennol o fewn venule canolog (Ffig. 1 B). Dim ond ychydig iawn o ffibrosis oedd yn cael ei werthfawrogi yn y gofod sinwsoidaidd gan staen Trichrome (Ffig. 1C).

Datblygodd pruritus a oedd yn gwaethygu er gwaethaf cymryd asid wrsodeoxycholic am 2 wythnos. Parhaodd ei symptomau colestatig am fis cyn ymsuddo'n araf. (Ffig. 2) Pedwar mis ar ôl rhoi'r gorau i mifepristone, datrysodd symptomau'r claf yn llwyr, a daeth profion afu yn normal (Tabl 1). Ni pherfformiwyd ail-herio. Roedd crynhoad o sgôr Dull Asesu Achosiaeth Roussell Uclaf (RUCAM) yn dangos achosiaeth debygol [7] (Tabl 2)

Trafodaeth

Rydym yn adrodd am drydydd achos o anaf i'r afu a achosir gan gyffuriau (DILI) a achosir gan mifepristone. Fel y 2 achos blaenorol, rhagnodwyd mifepristone ar gyfer trin clefyd Cushing. Gan ddefnyddio'r RUCAM wedi'i ddiweddaru, roedd y sgôr yn dangos achosiaeth debygol [7] (Tabl 2). Ni adroddwyd am unrhyw achosion o anaf i'r afu lle cymerwyd mifepristone fel atal cenhedlu brys. Roedd ein claf hefyd yn cymryd liraglutide, atalydd peptid tebyg i glwcagon, sydd wedi bod yn gysylltiedig â risg uwch o golelithiasis, colecystitis, a chlefyd bustlog pan gaiff ei ddefnyddio am gyfnod hirach a cholli pwysau [8]. Fodd bynnag, ni adroddwyd am un achos unigol o DILI yn gysylltiedig â semaglutide [4] er na ellir eithrio ei rôl yn yr achos hwn yn gyfan gwbl.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) a pruritus. Roedd y ffactor R yn isel (anaf hepatocellular cymysg i'r afu colestatig) ond roedd<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Mae histoleg yr achos hwn ychydig yn wahanol i adroddiadau blaenorol. Mae'r adroddiadau gan Funke et al. [5] , a Shah et al. [6], disgrifiwch cholestasis di-flewyn ar dafod, a ddiffinnir yn nodweddiadol fel colestasis heb weithgaredd necro-llidiol sylweddol. Mewn cyferbyniad, mae histoleg afu ein claf yn dangos hepatitis colestatig gyda llid niwtroffilig ac eosinoffilig sylweddol sy'n cyd-fynd â'r colestasis ynghyd â hepatocytes apoptotig prin a ffocws ar itis endothelaidd gwythiennol canolog. Mae histoleg yr afu yn gyson â phatrwm biocemegol anaf i'r afu i'r claf hwn. Mifepristone, a elwir hefyd yn 11 -(4-(dimethylamino)phenyl)-17 -(1-propynyl)estra-4,{8}}dien{{9} }}ol-3-un, yn steroid dieithr synthetig. Gyda 17-strwythur cylch carbon, mae mifepristone yn rhannu'r strwythur cemegol sylfaenol hwn sy'n debyg i steroidau anabolig-androgenaidd synthetig. Yn ogystal â chael grŵp ffenyl-aminomethyl ar Carbon 11, mae gan mifepristone grŵp propynyl ar Carbon 17, sy'n golygu ei fod yn steroid alkylated C-17 [10] (Ffig. 2).

Fel y nodwyd yn flaenorol [3], mae'r darlun clinigol o anaf i'r afu mifepristone bron yn union yr un fath â cholestasis a achosir gan steroidau anabolig / androgenaidd yn ymwneud â hwyrni, patrwm biocemegol anaf i'r afu, a histoleg. Mae hyd y colestasis a arsylwyd yn y 3 achos o anaf i'r afu mifepristone hefyd yn debyg i'r cwrs hir mewn steroidau anabolig / androgenaidd [11-15] Mae endothelialitis yn nodweddiadol yn gysylltiedig â gwrthod alografft yr afu, anafiadau cyfryngol atalydd pwynt gwirio imiwnedd, hepatitis firaol, COVID{{ 4}} haint, a hepatitis ymbelydredd [16, 17]. Fodd bynnag, mae defnydd steroid anabolig wedi'i gysylltu'n draddodiadol â chymhlethdod peliosis hepatis, cyflwr lle mae leinin endothelaidd y sinwsoidau yn cael ei golli a llynnoedd mawr llawn gwaed yn ffurfio masau o fewn y parenchyma hepatig [18]. Gall arsylwi itis endothelaidd yn ein claf ddarparu cyswllt mecanistig rhwng mifepristone, neu steroidau anabolig yn gyffredinol, a datblygiad cymhlethdodau fasgwlaidd megis peliosis.

Casgliad

I grynhoi, rydym yn adrodd am y trydydd achos o anaf colestatig i'r afu sy'n gysylltiedig â mifepristone a ragnodwyd ar gyfer rheoli syndrom Cushing. Mae'r achos hwn a'r 2 achos arall a adroddwyd yn rhannu nodweddion tebyg; 90-cudd dydd, clefyd melyn dwfn, ac adferiad hir. Mae achosion ychwanegol o achosion mifepristone wedi'u hadrodd yng nghronfa ddata MedWatch FDA. Mae Mifepristone yn rhannu strwythur cemegol tebyg â steroidau anabolig/androgenaidd synthetig ac mae llawer o debygrwydd yng nghyflwyniad clinigol anaf i'r afu. Gall arsylwi itis endothelaidd ar fiopsi iau ein claf ddarparu cyswllt mecanistig rhwng mifepristone, neu steroidau anabolig yn gyffredinol, a datblygiad cymhlethdodau fasgwlaidd megis peliosis.

Diolchiadau

Dim

Cyfraniadau awdur

TAA Casglu a dadansoddi data, ysgrifennu a chymeradwyo fersiwn terfynol y llawysgrif. DRB Dehongli'r histoleg, ysgrifennu, a chymeradwyo fersiwn terfynol y llawysgrif. RAW O gymharu strwythur biocemegol mifepristone a steroidau anabolig, ysgrifennodd a chymeradwyodd fersiwn derfynol y llawysgrif. Casglodd AOM a dadansoddi data, ysgrifennu a chymeradwyo fersiwn terfynol y llawysgrif. T-LF Cynllunio'r astudiaeth, casglu a dadansoddi data, ac ysgrifennu, a chymeradwyo fersiwn terfynol y llawysgrif. Darllenodd a chymeradwywyd y llawysgrif derfynol gan bob awdur.

Ariannu

Dim.

Argaeledd data a deunyddiau

Mae'r setiau data yn ystod a/neu a ddadansoddwyd yn ystod yr astudiaeth gyfredol ar gael gan yr awdur cyfatebol ar gais rhesymol.

Datganiadau

Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan

Hepgorodd yr IRB lleol adolygiad.

Caniatâd i gyhoeddi

Cafwyd caniatâd gwybodus ysgrifenedig gan y claf ar gyfer cyhoeddi'r adroddiad achos hwn ac unrhyw ddelweddau cysylltiedig. Mae copi o'r caniatâd ysgrifenedig ar gael i'w adolygu gan Brif Olygydd y cyfnodolyn hwn.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol

Cyfeiriadau

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Diweddarwyd 2022 Ionawr 11]. Yn: StatPearls [Rhyngrwyd]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepristone ar gyfer rheoli syndrom Cushing. Ffarmacotherapi. 2013; 33(3):319–29.

3. Gallagher P, Ifanc AH. Triniaeth Mifepristone (RU-486) ar gyfer iselder a seicosis: adolygiad o'r goblygiadau therapiwtig. Trin Niwroseiciatr yn Anaddas.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Gwybodaeth Glinigol ac Ymchwil ar Anafiadau i'r Afu a achosir gan Gyffuriau [Rhyngrwyd]. Bethesda (MD): Sefydliad Cenedlaethol Diabetes a Chlefydau Treulio ac Arennau; 2012-. Mifepristone. [Diweddarwyd 2018 Mawrth 10].

5. Funke K, Rockey DC. Anaf i'r iau a achosir gan golestatig a achosir gan gyffuriau gan mifepristone. Hepatoleg. 2019; 69(6): 2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepristone: achos anghyffredin o anaf i'r afu a achosir gan gyffuriau. Gastroenteroleg Res. 2019; 12(3): 181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM mewn anaf i'r afu a achosir gan gyffuriau a pherlysiau: y diweddariad. Int J Mol Sci. 2015; 17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F, et al. Cymdeithas defnydd gweithydd derbynyddion peptid tebyg i glwcagon â risg o glefyd y goden fustl a bustlog: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad o dreialon clinigol ar hap. Med Intern JAMA. 2022; 182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. Diagnosio a rheoli anaf idiosyncratig i'r afu a achosir gan gyffuriau. Am J Gastroenterol. 2014; 109:950-66.

10. PubChem [Rhyngrwyd]. Bethesda (MD): Llyfrgell Genedlaethol Meddygaeth (UD), Canolfan Genedlaethol ar gyfer Gwybodaeth Biotechnoleg; 2004-. Crynodeb Cyfansawdd PubChem ar gyfer CID 55245, Mifepristone; [dyfynnwyd 2022 Tachwedd 20].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Anaf i'r afu a achosir gan gyffuriau gan fodylyddion derbynnydd andro-genig dethol. Cymmun Hepatol. 2020; 4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Ymchwilwyr DILIN. Colestasis difrifol a hirfaith mewn 44 o ddynion ifanc sy'n cymryd atchwanegiadau adeiladu corff: asesiad o ffactorau risg genetig, clinigol a chemegol. Bwyd Pharmacol Ther. 2019; 49(9): 1195-204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Colestasis intrahepatig difrifol a methiant yr iau ar ôl defnyddio stano-zolol - adroddiad achos ac adolygiad o'r llenyddiaeth. Clin Exp Hepatol. 2015; 1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Corffluniwr clefyd melyn Hepatitis colestatig fel sgil-effaith o steroidau anabolig-androgenaidd chwistrelladwy. J Chwaraeon Gwydd. 2017; 35(22): 2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Mae deuddeg achos yn gysylltiedig â therapi androgen llafar. Arch Pathol Lab Med. 1977; 101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Datblygiadau diweddar yn histopatholeg anafiadau i'r afu a achosir gan gyffuriau. Surg Pathol Clin. 2018; 11(2): 297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19, ac anaf i'r afu: rôl epitheliopathy llidiol, camweithrediad platennau, a thrombosis. Cymmun Hepatol. 2022; 6(2): 255-69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepatis sy'n gysylltiedig â therapi steroid anabolig androgenig. Math difrifol o anaf hepatig. Ann Intern Med. 1974; 81(5):610–8.

Nodyn y Cyhoeddwr

Mae Springer Nature yn parhau i fod yn niwtral ynghylch hawliadau awdurdodaeth mewn mapiau cyhoeddedig a chysylltiadau sefydliadol.

【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】