Ysgogi Derbynnydd Mineralocorticoid Ac Antagoniaeth mewn Clefyd Cardiofasgwlaidd: Mecanweithiau Cellog a Moleciwlaidd
Jul 07, 2022
Mae Aldosterone yn rheoli homeostasis dŵr halen trwy weithredu ar y derbynnydd mineralocorticoid (MR), ffactor trawsgrifio a weithredir gan ligand, mewn celloedd epithelial arennau. Fodd bynnag, mae bellach yn amlwg bod MR yn cael ei fynegi mewn mathau lluosog o gelloedd a meinweoedd, gan weithredu fel gyrrwr allweddol clefyd cardiofasgwlaidd. Mae antagonyddion MR wedi profi i fod yn hynod effeithlon mewn cleifion â methiant y galon a llai o ffracsiwn alldafliad, ac maent yn gonglfaen therapi cyfoes. Yn ystod y degawd diwethaf, mae cyfres o astudiaethau arbrofol yn defnyddio modelau gyda MRS math-benodol wedi datgelu'r mecanweithiau cellog a moleciwlaidd sy'n sail i'w effaith andwyol ar ailfodelu fentriglaidd chwith. Yn seiliedig ar y canfyddiadau hyn, mae potensial antagonyddion MR wedi'i werthuso mewn clefydau cardiofasgwlaidd eraill, gan gynnwys clefyd rhydwelïau coronaidd, gorbwysedd rhydwelïol, methiant y galon gyda ffracsiwn alldafliad cadw, gorbwysedd ysgyfaint, ffibriliad atrïaidd, a chlefyd falf y galon. Mae'r adolygiad presennol yn crynhoi'r wybodaeth gyfredol am actifadu MR ac antagoniaeth mewn clefyd cardiofasgwlaidd.
Cliciwch i maca ginseng cistanche ar gyfer aren
Mae Aldosterone, hormon steroid a gynhyrchir gan gelloedd zona glomerulosa o'r cortecs adrenal, yn hormon effaith ganolog y system renin-angiotensin-aldosterone.1,2 Rôl ffisiolegol aldosteron yw rheoli cartrefostasis dŵr halen trwy weithredu ar y derbynnydd mineralocorticoid (MR), ffactor trawsgrifio ligand-activated, mewn celloedd epithelial arennau. Mae Aldosterone trwy'r MR yn arwain at ddadreoleiddio ac actifadu'r sianel Naþ epithelial sy'n sensitif i amilorid, a thrwy hynny gynyddu adamsugniad Naþ a secretion Kþ.2 Datblygwyd yr antagonydd MR cyntaf (MRA), spironolactone, fel cyffur gwrthhypertensive, gyda'r bwriad o atal Naþ cadw a lleihau cyfaint gwaed.3,4 Fodd bynnag, oherwydd ei weithgaredd yn y derbynnydd progesterone a derbynyddion niwclear eraill, gall spironolactone achosi sgîl-effeithiau perthnasol, megis gynecomastia.3 Gallai'r effaith hon gael ei lleddfu gan y eplerenone cyfansawdd ail genhedlaeth a, yn fwy diweddar, dosbarth newydd o MRAs ansteroidal hynod ddetholus, grymus. megis fifinerenone ac esaxerenone.3,4
Johann Bauersachs1 ac Achim Lother2,3
1 Adran Cardioleg ac Angioleg, Ysgol Feddygol Hannover, Hannover, yr Almaen;
2 Adran Cardioleg ac Angioleg I, Canolfan y Galon y Brifysgol, Canolfan Feddygol - Cyfadran Meddygaeth, Prifysgol Freiburg, Freiburg, yr Almaen; a
3 Sefydliad Ffarmacoleg Arbrofol a Chlinigol a Thocsicoleg, Cyfadran Meddygaeth, Prifysgol Freiburg, Freiburg, yr Almaen
Priodolwyd effaith gardiofasgwlaidd amddiffynnol MRAs yn gyntaf i'w heffeithiau ar ddiuresis, cyfaint gwaed, a homeostasis electrolyte.5 Fodd bynnag, mynegir yr MR mewn mathau lluosog o gelloedd a meinweoedd y tu allan i'r aren, ac mae bellach yn amlwg bod MR mewn meinweoedd extrarenal yn ysgogydd allweddol clefyd (Ffigur 1).6,7 Dros 20 mlynedd yn ôl, darparodd treialon clinigol mawr dystiolaeth bod triniaeth MRA yn gwella marwolaethau ac afiachusrwydd mewn cleifion â methiant y galon gyda llai o ffracsiwn alldafliad (HFrEF), gan arwain at ganllaw dosbarth IA Argymhelliad.8–10 Ers hynny, datgelodd cyfres o astudiaethau arbrofol y mecanweithiau cellog a moleciwlaidd sy'n sail i'r effaith fuddiol ar ailfodelu fentriglaidd chwith (LV). Yn seiliedig ar y canfyddiadau hyn, mae potensial MRAs wedi'i werthuso mewn clefydau cardiofasgwlaidd eraill, gan gynnwys clefyd rhydwelïau coronaidd, gorbwysedd rhydwelïol, methiant y galon gyda ffracsiwn alldafliad cadw (HFpEF), gorbwysedd ysgyfaint (PH), a chlefyd falf y galon. Mae'r adolygiad presennol yn crynhoi'r wybodaeth gyfredol am actifadu MR ac antagoniaeth mewn clefyd cardiofasgwlaidd.
Mae HFrEF ac MRAs ailfodelu cnawdnychiant ôl-myocardaidd wedi sefydlu cyffuriau i drin HFrEF cronig, fel y gwelwyd mewn astudiaethau lluosog.8 Dangosodd yr Astudiaeth Eplerenone mewn Cleifion Ysgafn yn yr Ysbyty a Goroesi o Fethiant y Galon (EMPHASIS-HF) ostyngiad mewn marwolaethau o 24 y cant mewn cleifion â HFrEF a symptomau ysgafn a gafodd eu trin ag eplerenone yn erbyn plasebo.11 Yn yr Astudiaeth Werthuso Aldactone ar Hap (RALES), cafodd spironolactone effaith debyg mewn cleifion â symptomau methiant y galon difrifol, lle gostyngwyd marwolaethau 30 y cant yn erbyn plasebo.12 Astudiaethau wedi dangos, fel spironolactone ac eplerenone, bod y finerenone MRA ansteroidal wedi lleihau lefelau peptid natriwretig pro-B-math (BNP) neu BNP N-terminal (NT-proBNP) mewn treialon cam II.13,14 Cychwyn triniaeth MRA yn gynnar yn canfuwyd bod cleifion â methiant acíwt y galon yn ddiogel ac yn cael eu goddef yn dda.15,16 Gwellodd Eplerenone ganlyniadau cleifion â nam ar eu swyddogaeth LV ar ôl cnawdnychiant myocardaidd (MI).1 7 Profodd astudiaethau dilynol y ddamcaniaeth y gallai cychwyn rhwystr MR yn gynnar ar ôl MI atal ailfodelu cardiaidd a methiant y galon rhag digwydd. Pan gafodd ei gychwyn o fewn 72 awr ar ôl i'r symptomau ddechrau, fe wnaeth triniaeth MRA wella lefelau BNP/NT-proBNP mewn cleifion heb fethiant y galon eisoes.18 Fodd bynnag, mewn astudiaeth ddiweddarach, dim ond yn yr is-grŵp o achosion y gwelwyd budd posibl o driniaeth MRA gynnar ar ganlyniadau clinigol. cleifion risg uchel gyda ST-elevation MI.19 Dangosodd meta-ddadansoddiad lefel claf unigol o 3 hap-dreial rheoledig mawr mewn cleifion â HFrEF hefyd ostyngiad o 23 y cant mewn marwolaethau cardiaidd sydyn gyda thriniaeth MRA.20 Mewn cleifion â HFrEF newydd gael diagnosis , roedd triniaeth gyda dosau MRA uwch yn gysylltiedig â gwellhad uwch o ffracsiwn alldaflu LV y tu hwnt i 3 mis.21
Dangosodd astudiaethau arbrofol yn defnyddio MRAs mewn modelau anifeiliaid o fethiant y galon ac ailfodelu ôl-MI effeithiau buddiol ar hypertroffedd cardiaidd, ffibrosis, neu'r ddau (Ffigur 1).22–25 Yn dilyn hynny, darparodd defnyddio modelau llygoden gyda dileu MR cell-benodol dystiolaeth bod cyfryngwyd yr effeithiau hyn gan actifadu MR mewn celloedd cardiofasgwlaidd. Arweiniodd dileu MR o myocytes cardiaidd at faint craith llai, llai o ffibrosis y meinwe anghysbell, a gwell swyddogaeth LV.26 Roedd ffibrosis is ar ôl anaf isgemig yn gysylltiedig â straen ocsideiddiol gwanedig ac apoptosis myocyte, ond canfuwyd niferoedd uwch o neutrophils a monocytes yn myocardaidd meinwe o lygod â diffyg MR o'i gymharu â llygod math gwyllt.26 Yn nodedig, roedd dileu MR o gelloedd myeloid yn yr un modd wedi gwella ailfodelu LV ac wedi arwain at symudiad tuag at yr is-deip macrophage M2 mwy adferol.27 dileu MR o gelloedd cyhyrau llyfn (SMCs) LV wedi'i wanhau ffibrosis ond cafodd fân effeithiau ar weithrediad LV.25 Mae hyn yn awgrymu bod MRAs yn cael effeithiau ar wahanol fathau o gelloedd sy'n cyfrannu'n synergyddol at reoli difrod a gwella ar ôl MI.
Mae canologrwydd llid wrth gyfryngu effaith niweidiol actifadu MR wedi'i gadarnhau mewn modelau o fethiant cronig y galon (Ffigur 2). ester methyl L-arginine (L-NAME) / trwyth angiotensin II.28,29 Gwelwyd effeithiau tebyg mewn llygod â diffyg MRS mewn celloedd T.30 Yn ddiweddar iawn, dangoswyd bod dileu MR SMC yn gwella hypertroffedd LV a achosir gan orlwytho pwysau, llid, ffibrosis, a chamweithrediad.31 Roedd dileu MR o gelloedd endothelaidd neu myocytes cardiaidd yn gwella swyddogaeth LV, ond yn wahanol i anaf isgemig, nid oedd yn rheoleiddio ffibrosis ar ôl gorlwytho pwysau.32,33 Ni chanfuwyd unrhyw wahaniaethau ar ôl dileu MR o ffibroblastau.32 Y canfyddiadau hyn yn awgrymu bod effaith yr MR ar ailfodelu cardiaidd yn dibynnu nid yn unig ar y math o gell ond hefyd ar y math o anaf.
Mae ymdrechion sylweddol wedi'u gwneud i ddehongli mecanweithiau rheoleiddio moleciwlaidd y tu ôl i ailfodelu LV a achosir gan aldosterone / MR. Mae moleciwlau effaith llidiol a ffibrotig â nodweddion da o'r MR yn y system gardiofasgwlaidd yn cynnwys galectin 3 (LGALS3) a lipocalin 2 (NGAL). 55-58 Yn ddiddorol, ataliad ffarmacolegol gan pectin sitrws wedi'i addasu neu ddileu genetig o galectin 3 cardiac a achosir gan aldosterone gwanedig ailfodelu.55,56 Roedd cydberthynas gadarnhaol rhwng lefelau plasma NGAL a lefelau aldosteron sy'n cylchredeg a biomarcwyr ffibrosis mewn pobl.57 Roedd dileu NGAL o gelloedd imiwnedd yn atal ffibrosis LV mewn ymateb i drwyth aldosteron.58 Yn yr un modd, roedd dileu MR o gelloedd myeloid wedi gwella ailfodelu cardiaidd ar ôl cnawdnychiant myocardaidd, a oedd yn gysylltiedig â llai o fynegiant NGAL mewn macroffagau cardiaidd.27 Nododd sgrinio trwybwn uchel diweddar o ficroRNAs miR-181a fel rheolydd hollbwysig o signalau MR.59 miR-181gorfynegiant wedi'i isreoli NGAL mynegiant in vitro ac in vivo a gwell gweithrediad cardiaidd mewn model MI cnofilod.59
HFpEF Mae nifer yr achosion o HFpEF yn cynyddu ac mae eisoes yn cyfrif am fwy na 50 y cant o achosion methiant y galon.60 Er gwaethaf symptomau gorgyffwrdd, ystyrir HFpEF yn endid ar wahân i HFrEF.60 O gymharu â chleifion â HFrEF, mae cleifion â HFpEF yn hŷn, mwy yn aml yn fenywaidd ac yn ordew, ac mae ganddynt fwy o gyd-forbidrwydd, megis diabetes a chlefyd yr arennau, sy'n gysylltiedig â llid cronig.60,61 Mae actifadu MR yn cynyddu straen ocsideiddiol ac yn amharu ar signalau ocsid nitrig (NO), gan arwain at gamweithrediad endothelaidd, llid, a pherifasgwlaidd ffibrosis.34 Er bod y model rhag-glinigol delfrydol i astudio HFpEF eto i'w ddiffinio, canfyddiad clir yw bod actifadu MR yn gysylltiedig â llawer o'r nodweddion pathoffisiolegol sy'n nodweddu HFpEF.62,63 MRAs gwell camweithrediad diastolig a achosir gan ordewdra, ofariectomi, neffrectomi, neu asetad deoxycorticosterone (DOCA)/ gorbwysedd halen mewn llygod.64-67 Dileu MR math penodol o gelloedd o myocytes cardiaidd attenuat ymlediad leukocyte ed a ffibrosis ar ôl triniaeth DOCA.68 Yn unol â'r patrwm o lid systemig mewn HFpEF, dangosodd dileu MR o gelloedd endothelaidd neu gelloedd myeloid yr effaith fwyaf trawiadol ar ailfodelu cardiaidd (Ffigur 2).35–38,54,69
Awgrymodd treialon clinigol cynnar effeithiau buddiol MRAs mewn cleifion â HFpEF.70-72 Felly, roedd yn annisgwyl bod spironolactone wedi methu â gwella canlyniad sylfaenol cyfansawdd marwolaeth o achosion cardiofasgwlaidd, ataliad ar y galon wedi'i erthylu, neu fynd i'r ysbyty am fethiant y galon yn y cyfnod mawr. III Trin Methiant y Galon Gweithrediad Cardiaidd Wedi'i Gadw gyda threial Antagonydd Aldosterone (TOPCAT).73 Fodd bynnag, mae pryderon difrifol am ymddygiad yr astudiaeth yn cwestiynu dilysrwydd yr astudiaeth.74,75 Yn y FInerenone mewn lleihau marwoldeb ac afiachusrwydd cArdiofasgwlaidd mewn Clefyd Arennau Diabetig (FIG ARO-DKD), roedd y finerenone MRA ansteroidal yn lleihau nifer yr achosion o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion â chlefyd yr arennau diabetig,76 grŵp cleifion â risg uchel ar gyfer datblygu HFpEF.60 Yn nodedig, roedd effaith fuddiol finerenone yn cael ei yrru'n bennaf gan cyfradd is o bobl yn yr ysbyty oherwydd methiant y galon, er bod cleifion â HFrEF a oedd yn bodoli eisoes wedi'u heithrio o'r treial.76 Dau treialon clinigol cyfnodau III ychwanegol yn cymharu spironolactone (Spironolactone wrth Drin Methiant y Galon [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) a finerenone (Treial Finerenone i Ymchwilio i Effeithlonrwydd a Diogelwch Gwell i Blasbo mewn Cleifion â Methiant y Galon [FINEARTS-HF]; NCT04435626) gyda plasebo mewn cleifion â methiant y galon a ffracsiwn alldaflu canol-ystod neu gadwedig ar hyn o bryd parhaus.
Yn y treial 'OMics' y Galon mewn Heneiddio (HOMAGE), lleihaodd spironolactone synthesis a mwy o ddiraddiad o golagen math I, a llai o bwysedd gwaed, cyfaint atrïaidd chwith, a lefelau BNP mewn pobl sydd mewn perygl o gael HFpEF.77 A all triniaeth MRA gynnar oedi mae methiant y galon mewn poblogaethau o'r fath i'w benderfynu o hyd.
Atherosglerosis a chlefyd rhydwelïau coronaidd
Mae atherosglerosis a chlefyd rhydwelïau coronaidd yn cael eu hystyried yn glefydau llidiol cronig,78, ac mae dylanwad cryf MR ar lid fasgwlaidd a ddisgrifir uchod yn awgrymu rôl i MR yn eu pathoffisioleg. Ym model y llygoden 'knockout' apolipoprotein E, gwaethygodd trwyth aldosterone ddatblygiad atherosglerosis.79 I'r gwrthwyneb, fe wnaeth MRAs wanhau llid a ffurfio rhywogaethau ocsigen adweithiol ond gwella DIM bio-argaeledd a swyddogaeth fasgwlaidd mewn modelau gordewdra.80–83 Roedd effeithiau aldosterone ar recriwtio monocyt a llid plac yn llidus. mewn llygod sydd â diffyg ffactor twf brych79 neu foleciwl adlyniad rhynggellog 1,84 sy'n dynodi rhyngweithiad rhwng celloedd endothelaidd a monocytes yn y broses. In vitro, hyrwyddodd MR fynegiant moleciwlau llidiol mewn celloedd endothelaidd a SMCs.39,54,85–87 In vivo, roedd dileu MR o gelloedd endothelaidd neu gelloedd myeloid, ond nid o SMCs, yn lleddfu llid fasgwlaidd mewn modelau llygoden o atherosglerosis.39 –41 Yn ogystal, mae ysgogi monocytau ag aldosterone wedi cynyddu cynhyrchiant cytocinau llidiol, yn dibynnu ar ddadreoleiddiad y llwybr synthesis asid brasterog.88 Mae'r corff cynyddol o lenyddiaeth ar swyddogaeth celloedd myeloid MRS mewn imiwnedd cynhenid ac atherosglerosis wedi'i grynhoi gan van der Roedd Heijden et al. (2018).89 Ar wahân i'w heffeithiau mewn atherosglerosis, esgorodd triniaeth MRA a dileu MR o SMC neu gelloedd myeloid effeithiau buddiol ar ailfodelu fasgwlaidd yn dilyn anaf mecanyddol,42,43,90 gan nodi budd posibl MRAs ar restenosis postangioplasti. Er gwaethaf y dystiolaeth arbrofol gymhellol hon, mae data o dreialon clinigol ar MRAs mewn atherosglerosis yn dal yn brin.91 Dangosodd treial Finerenone diweddar mewn Lleihau Methiant Arennau a Dilyniant Clefydau mewn Clefyd Arennau Diabetig (FIDELIO-DKD) am y tro cyntaf y driniaeth â'r MRA newydd. Gallai finerenone leihau nifer yr achosion o MI mewn cleifion â chlefyd yr arennau diabetig,92 gan nodi rôl bosibl MRAs wrth atal digwyddiadau cardiofasgwlaidd yn sylfaenol.
Gorbwysedd arterial
Mae effaith aldosteron a MR ar orbwysedd arterial wedi'i gydnabod ers degawdau. Er enghraifft, mae trwyth aldosteron yn cynyddu pwysedd gwaed yn sylweddol mewn llygod mawr heb eu nephrectomized uni sy'n derbyn diet â llawer o halen.93,94 Yn ogystal â'i effeithiau ar Naþ a chadw hylif, mae aldosteron yn rheoli pwysedd gwaed trwy'r MR mewn celloedd y tu allan i'r aren.95 MR endothelaidd arweiniodd actifadu at gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol a lleihawyd ymlaciad fasgwlaidd dibynnol ar endotheliwm.44,80 Yn nodedig, roedd yr effeithiau hyn yn fwy amlwg mewn llygod benywaidd, o gymharu â llygod gwrywaidd.96 Arweiniodd gorfynegiant MR at gynnydd cymedrol mewn pwysedd gwaed.97 Fodd bynnag, Nid oedd dileu MR o gelloedd endothelaidd yn newid pwysedd gwaed ar y llinell sylfaen nac mewn ymateb i ysgogiad,36,44,45,69 sy'n nodi bod yr MR mewn celloedd endothelaidd ar lefelau mynegiant ffisiolegol yn anhepgor ar gyfer rheoli pwysedd gwaed. Mewn cyferbyniad, mae astudiaethau niferus yn cyfeirio at MRS mewn SMCs fel penderfynydd allweddol o anystwythder fasgwlaidd a gorbwysedd, yn enwedig mewn llygod oedrannus (Ffigur 2).46–48,98 Awgrymwyd bod yr MR trwy ormes miR-155 yn gwella mynegiant a gweithgaredd sianeli Ca2þ math L mewn SMCs, gan arwain at gynnydd mewn tôn fasgwlaidd.46,47 gorbwysedd a achosir gan Angiotensin II ac anaf organau dilynol yn cael eu hatal yn sylweddol gan ddileu MR o gelloedd T.49 Ynghylch rôl MR mewn celloedd myeloid, mae canlyniadau rhannol anghyson wedi'u hadrodd ar yr ymateb pwysedd gwaed i DOC/pertension hy halen37 neu angiotensin II/L-NAME.29,38 Profodd spironolactone yn effeithiol mewn cleifion â gorbwysedd ymwrthol mewn treialon clinigol lluosog ac mae bellach yn cael ei argymell mewn cleifion â gorbwysedd parhaus er gwaethaf therapi triphlyg.99,100 Roedd gan yr esaxerenone MRA ansteroidal effeithiolrwydd tebyg i eplerenone wrth ostwng pwysedd gwaed ac mae bellach wedi'i gymeradwyo yn Japan ar gyfer trin hyperte hanfodol nsion.101,102 Mewn treial cam 2b diweddar, roedd yr MRA KBP{33}} ansteroidal yn gallu gostwng pwysedd gwaed yn sylweddol mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau a gorbwysedd heb ei reoli er gwaethaf triniaeth gan gynnwys atalydd system renin-angiotensin.103 Mewn cyferbyniad, mewn cyferbyniad, cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau a gorbwysedd a reolir yn dda, dim ond mân effeithiau ychwanegol a gafodd fifinerenone ar bwysedd gwaed.76,104
PH a methiant y galon dde
Gwelwyd lefelau aldosteron plasma uwch mewn cleifion â PH ac mewn llygod ar ôl dod i gysylltiad â hypocsia cronig, 50,105,106 gan awgrymu rôl i'r MR mewn ailfodelu fasgwlaidd ysgyfeiniol. Mewn gwirionedd, mae ysgogiad aldosterone yn ysgogi ffenoteipiau PH in vivo ac mewn SMCs diwylliedig neu gelloedd endothelaidd mewn vitro.50,107-109 MRAs yn gwella ailfodelu fasgwlaidd a swyddogaeth fentriglaidd dde a achosir gan hypocsia cronig neu monocrotalin mewn llygod a llygod mawr. mewn model bandio rhydwelïau pwlmonaidd, sy'n awgrymu y gellir esbonio'n anuniongyrchol y budd o MRAs ar weithrediad fentriglaidd dde gan yr ôl-lwyth llai.110 Datgelodd astudiaethau arbrofol yn defnyddio llygod â dileu MR cell-math-benodol fod effaith andwyol aldosteron ar y fasgwlaidd ysgyfeiniol yn cael ei gyfryngu gan yr MR mewn celloedd endothelaidd yn hytrach na SMCs, ffibroblastau, neu macroffagau (Ffigur 2).50 Mae dadansoddiadau mynegiant genynnau ac astudiaethau in vitro yn pwyntio at ryngweithio rhwng celloedd endothelaidd a mathau eraill o gelloedd yn y broses, gan gynnwys yr endothelin{{13 }} llwybr signalau a chroestalk paracrine trwy exosomes.50,108,109,111 Dadansoddiad post hoc gan yr Ambrisentan ar gyfer y Driniaeth o Gorbwysedd Prifwythiennol Ysgyfeiniol (ARIES) awgrymodd treialon 1 a 2 effaith fuddiol spironolactone o'i ychwanegu at yr antagonist derbynnydd endothelin ambrisentan mewn cleifion â PH.112 Mae hap-dreial clinigol cam 2 arfaethedig ar ddefnydd MRA yn PH ar hyn o bryd parhaus (NCT01712620).
Cyfeiriadau posibl yn y dyfodol Mae gwybodaeth am effeithiau MR mewn clefyd cardiofasgwlaidd yn parhau i ehangu, gan dynnu sylw at arwyddion newydd posibl ar gyfer MRAs. Gall argaeledd MRAs newydd, ansteroidol ehangu'r sbectrwm o arwyddion ymhellach a galluogi defnydd clinigol o MRAs mewn poblogaethau cleifion risg uchel.4 Mae data rhag-glinigol a chlinigol cynnar yn awgrymu y gallai MRAs fod yn effeithiol wrth atal cardiowenwyndra a achosir gan gemotherapi, sgil-effaith berthnasol o gyffuriau gwrth-ganser sy'n arwain at fethiant LV, mewn cleifion benywaidd.51,113,114 Yn ogystal, mae tystiolaeth gynyddol yn dangos bod actifadu MR yn achosi ailfodelu anffafriol nid yn unig yn y fentriglau ond hefyd yr atria. Mae cleifion ag aldosteroniaeth sylfaenol mewn mwy o berygl o ddatblygu ffibriliad atrïaidd o gymharu â chleifion â gorbwysedd hanfodol.115 Yn ddiddorol, cafodd ffibrosis atrïaidd a achosir gan drawsnewid ffactor twf b ei wanhau gan ddileu MR mewn osteoblastau (Ffigur 2).52 Mewn modelau arbrofol amrywiol, gostyngodd MRAs ffibrosis atrïaidd ac felly baich arhythmia atrïaidd, 116-118 sy'n awgrymu budd posibl MRAs mewn cleifion â ffibriliad atrïaidd. Yn unol â'r posibilrwydd hwn, datgelodd meta-ddadansoddiad o dreialon clinigol ostyngiad sylweddol yn nifer yr achosion o ffibriliad atrïaidd mewn cleifion a gafodd driniaeth MRA, o'i gymharu â grwpiau rheoli.119
Mae adfywiad mitral yn anhwylder falf y galon cyffredin sy'n aml yn gysylltiedig â dirywiad strwythurol a matrics allgellog cynhyrfus o'r taflenni falf mitral.120 Mae tystiolaeth ddiweddar yn awgrymu bod aldosteron, trwy actifadu'r MR, yn gyrru cynhyrchiad proteoglycan gan gelloedd rhyng-raniadol a thrawsnewid endothelaidd-i-mesenchymal mewn falfiau meitrol.53 Mewn llygod, roedd triniaeth MRA neu ddileu MR mewn celloedd endothelaidd yn ailfodelu falf feitrol gwanedig.53 Ynghyd â'r effaith hon cafwyd llai o fynegiant marcwyr ffibrotig mewn meinwe LV mewn llygod a gafodd eu trin â spironolactone.121 Er ei fod wedi'i gyfyngu ar hyn o bryd i atgyweiriad ymyriadol neu lawfeddygol, Gall MRAs felly gynrychioli opsiwn triniaeth newydd ar gyfer adfywiad meitrol.6,120
Casgliadau
Mae tystiolaeth yn cronni o nifer o astudiaethau arbrofol sy'n dangos bod Mrs mewn myocytes cardiaidd, celloedd endothelaidd, SMCs, celloedd myeloid, celloedd T, ac osteoblastau yn cael effaith uniongyrchol ar fethiant y galon a chlefydau cardiofasgwlaidd eraill. Yn dibynnu ar y math o afiechyd neu ysgogiad, mae gan wahanol fathau o gelloedd MRS gyda swyddogaethau penodol sy'n cyfrannu at effaith net llid a ffibrosis yn dilyn actifadu. Bydd y mewnwelediadau sydd ar gael a drafodir yn yr adolygiad hwn yn darparu sail ar gyfer datblygiad pellach a gwerthusiad o MRAs clasurol a newydd ar gyfer arwyddion cardiofasgwlaidd ychwanegol.
CYFEIRIADAU
1Lother A, Moser M, Bode C, et al. Mineralocorticoids yn y galon a fasgwlaidd: mewnwelediadau newydd ar gyfer hen hormonau. Annu Parch Ffarmacol Gwenwynig. 2015; 55:289–312.
2. Shibata S. 30 mlynedd o'r derbynnydd mineralocorticoid: derbynnydd mineralocorticoid a mecanweithiau cludo NaCl yn y nephron distal arennol. J Endocrinol. 2017; 234:T35–T47.
3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 mlynedd o'r derbynnydd mineralocorticoid: antagonists derbynnydd mineralocorticoid: 60 mlynedd o ymchwil a datblygu. J Endocrinol. 2017; 234:T125–T140.
4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Antagonists derbynnydd mineralocorticoid steroidal ac ansteroidol mewn meddygaeth cardiorenaidd. Eur Galon J. 2021; 42:152–161.
5. Struthers AD. Pam mae spironolactone yn gwella marwolaethau y tu hwnt i atalydd ACE mewn methiant cronig y galon? Br J Clin Pharmacol. 1999; 47: 479-482.
6. Lother A. Derbynyddion mwynaulocorticoid: prif reoleiddwyr ailfodelu matrics allgellog. Circ Res. 2020; 127: 354-356.
7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. activation receptor Mineralocorticoid a thriniaeth antagonist derbynnydd mineralocorticoid mewn clefydau cardiaidd ac arennol. Gorbwysedd. 2015; 65: 257-263.
8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Canllawiau ESC 2016 ar gyfer diagnosis a thrin methiant y galon acíwt a chronig: y Tasglu ar gyfer diagnosis a thrin methiant acíwt a chronig y galon y Gymdeithas Ewropeaidd Cardioleg (ESC). Wedi'i ddatblygu gyda chyfraniad arbennig Cymdeithas Methiant y Galon (HFA) yr ESC. Eur Galon J. 2016;37:2129–2200.
9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Trin methiant y galon gyda llai o ffracsiwn alldaflu. Dtsch Arztebl Int. 2020; 117: 376-386.
10. Lother A, Hein L. Ffarmacoleg methiant y galon: o wyddoniaeth sylfaenol i therapïau newydd. Ffarmacol Ther. 2016; 166: 136-149.
11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone mewn cleifion â methiant y galon systolig a symptomau ysgafn. N Engl J Med. 2011;364:11–21.
12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. Effaith spironolactone ar afiachusrwydd a marwolaethau mewn cleifion â methiant y galon difrifol. Ymchwilwyr Astudiaeth Werthuso Aldactone ar Hap. N Engl J Med. 1999; 341:709–717.
13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Diogelwch a goddefgarwch yr antagonist derbynnydd mwynocorticoid ansteroidol newydd BAY 94-8862 mewn cleifion â methiant cronig y galon a chlefyd cronig ysgafn neu gymedrol yr arennau: treial dwbl-ddall ar hap. Eur Galon J. 2013;34:2453–2463.
14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Astudiaeth wedi'i rheoli ar hap o fifinerenone vs. eplerenone mewn cleifion â methiant cronig y galon sy'n gwaethygu a diabetes mellitus a / neu glefyd cronig yn yr arennau. Eur Galon J. 2016;37:2105–2114.
15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. Effeithlonrwydd a diogelwch spironolactone mewn methiant acíwt y galon: y treial clinigol ar hap ATHENA-HF. JAMA Cardiol. 2017; 2: 950-958.
16. Asakura M, Ito S, Yamada T, et al. Effeithlonrwydd a Diogelwch Cychwyn Triniaeth Eplerenone yn Gynnar mewn Cleifion â Methiant Acíwt y Galon (treial EARLIER): treial aml-ganolfan, ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo. Eur Galon J Cardiovasc Pharmacother. 2022; 8: 108-117.
17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, atalydd aldosteron dethol, mewn cleifion â chamweithrediad fentriglaidd chwith ar ôl cnawdnychiant myocardaidd. N Engl J Med. 2003; 348: 1309-1321.
18. Montalscot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Triniaeth eplerenone gynnar mewn cleifion â chwythiad myocardaidd acíwt ar godiad ST heb fethiant y galon: yr Astudiaeth Atgoffa Dwbl-ddall ar Hap. Eur Galon J. 2014;35:2295–2302.
19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. Rhwystr aldosteron cynnar mewn cnawdnychiant myocardaidd acíwt: hap-dreial clinigol ALBATROSS. J Am Coll Cardiol. 2016; 67: 1917-1927.
20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, et al. Effaith antagonyddion derbynyddion mineralocorticoid ar y risg o farwolaeth cardiaidd sydyn mewn cleifion â methiant y galon a chamweithrediad systolig y fentrigl chwith: meta-ddadansoddiad unigol ar lefel claf o dri hap-dreial a reolir. Clin Res Cardiol. 2019; 108:477–486.
21. Duncker D, Konig T, Hohmann S, et al. Osgoi mewnblannu cardioverter/difibriliwr annhymig trwy optimeiddio therapi methiant y galon dwysach wedi'i gefnogi gan y cardioverter / diffibriliwr gwisgadwy - astudiaeth PROLONG. J Am Heart Assoc. 2017;6:e004512.
22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Mae ataliad derbynnydd mineralocorticoid yn lleddfu'r newid i fethiant myocardaidd ac yn lleihau straen ocsideiddiol a llid mewn llygod â gorlwytho pwysau cronig. Cylchrediad. 2005; 111:420–427.
23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. Gwellhad ychwanegol o ailfodelu fentriglaidd chwith a newidiadau moleciwlaidd trwy rwystr cyfun derbynyddion aldosteron ac angiotensin ar ôl cnawdnychiant myocardaidd. Cardiovasc Res. 2005; 67:97-105.
24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, et al. Mae blocâd derbynnydd mineralocorticoid ar unwaith yn gwella iachâd cnawdnychiant myocardaidd trwy fodiwleiddio'r ymateb llidiol. Gorbwysedd. 2008; 51:905–914.
25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. Mae derbynnydd mwynocorticoid cyhyrau llyfn fasgwlaidd yn cyfrannu at gamweithrediad fentriglaidd coronaidd a chwith ar ôl cnawdnychiant myocardaidd. Gorbwysedd. 2016; 67:717-723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, et al. Mae dileu derbynnydd mineralocorticoid cardiomyocyte yn lleddfu ailfodelu anffafriol ar ôl cnawdnychiant myocardaidd. Cylchrediad. 2011; 123:400–408.
27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. Mae derbynnydd mineralocorticoid Macrophage yn modulator pleiotropig o iachau cnawdnychiant myocardaidd. Gorbwysedd. 2019; 73: 102-111.
28. Li C, Zhang YY, Frieler RA, et al. Mae diffyg derbynnydd myeloid mineralocorticoid yn atal hypertroffedd cardiaidd a achosir gan gyfyngiad aortig mewn llygod. PLoS Un. 2014;9:e110950.
29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. Mae derbynnydd mineralocorticoid myeloid yn rheoli polareiddio macrophage a hypertroffedd cardiofasgwlaidd ac ailfodelu mewn llygod. J Clin Buddsoddi. 2010; 120: 3350-3364.
30. Li C, Haul XN, Zeng MR, et al. Mae diffyg derbynnydd mineralocorticoid mewn celloedd T yn gwanhau hypertroffedd cardiaidd a achosir gan orlwytho pwysau a chamweithrediad trwy fodiwleiddio actifadu celloedd T. Gorbwysedd. 2017; 70: 137-147.
31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, et al. Mae derbynnydd mineralocorticoid mewn cyhyr llyfn yn cyfrannu at fethiant y galon a achosir gan orlwytho pwysau. Methiant y Galon Cylch. 2021;14:e007279.
32. Lother A, Berger S, Gilsbach R, et al. Mae abladiad derbynyddion mineralocorticoid mewn myocytes ond nid mewn ffibroblastau yn cadw swyddogaeth y galon. Gorbwysedd. 2011; 57:746–754.
33. Salvador AC, Moss ME, Aronovitz M, et al. Mae derbynnydd mwynocorticoid endothelaidd yn cyfrannu at gamweithrediad systolig a achosir gan orlwytho pwysau heb fodiwleiddio hypertroffedd cardiaidd na llid. Cynrychiolydd Corfforol 2017; 5:e13313.
34. Lother A, Hein L. Derbynyddion mwynocorticoid fasgwlaidd: cysylltu ffactorau risg, gorbwysedd, a chlefyd y galon. Gorbwysedd. 2016; 68:6-10.
35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. Mae dileu derbynnydd mwynocorticoid endothelaidd yn atal camweithrediad diastolig cardiaidd a achosir gan ddeiet mewn menywod. Gorbwysedd. 2015; 66: 1159-1167.
36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. Mae derbynyddion mwynocorticoid celloedd endothelaidd yn rheoleiddio ailfodelu cardiaidd trwy gyfrwng deoxycorticosterone/halen ac adweithedd fasgwlaidd ond nid pwysedd gwaed. Gorbwysedd. 2014; 63: 1033-1040.
37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. Mae dileu derbynyddion mineralocorticoid o macroffagau yn amddiffyn rhag deoxycorticosterone / ffibrosis cardiaidd a achosir gan halen a phwysedd gwaed uwch. Gorbwysedd. 2009; 54:537-543.
38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, et al. Mae signalau derbynnydd mineralocorticoid Macrophage yn chwarae rhan allweddol mewn ffibrosis cardiaidd aldosterone-annibynnol. Endocrinoleg. 2012; 153: 3416-3425.
39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Mae derbynyddion mwynocorticoid endothelaidd yn cyfrannu at lid fasgwlaidd mewn atherosglerosis mewn modd rhyw-benodol. Arterioscler Thromb Fasc Biol. 2019; 39: 1588-1601.
40. Shen ZX, Chen XQ, Haul XN, et al. Mae diffyg derbynnydd Mineralocorticoid mewn macrophages yn atal atherosglerosis trwy effeithio ar ffurfio celloedd ewyn ac efferocytosis. J Biol Chem. 2017; 292: 925-935.
41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. Dim rôl arwyddocaol ar gyfer derbynyddion mineralocorticoid celloedd cyhyrau llyfn mewn atherosglerosis yn y model llygoden cnocio apolipoprotein-E. Blaen Cardiovasc Med. 2018; 5:81.
am ragor o wybodaeth:Ali.ma@wecistanche.com