Camreoli Llwybrau Signalau Wnt Yn Y Pilen Plasma Mewn Clefydau Ymenyddol A Metabolaidd Rhan 2

3. Arwyddion Wnt yn y Plasma Membrane mewn Heneiddio ac Anhwylderau'r Ymennydd

Mae plastigrwydd a thrawsyriant synaptig yn cael eu lleihau yn yr ymennydd sy'n heneiddio [46,47]. Mae colli cyswllt synaptig yn nodwedd bwysig o glefyd Alzheimer (AD), sef yr achos mwyaf cyffredin o ddementia [48].

Mae plastigrwydd synaptig yn cyfeirio at addasrwydd a chyfnewidioldeb cryfder cysylltiadau synaptig. Plastigrwydd synaptig yw sail trosglwyddo gwybodaeth rhwng niwronau pwysig yn yr ymennydd ac mae hefyd yn gyswllt allweddol wrth ffurfio cof a gwella cof.

Mae astudiaethau wedi dangos y gellir gwella plastigrwydd synaptig yn yr ymennydd yn sylweddol trwy rai dulliau, megis dysgu, cof, ymarfer corff a pherfformiad artistig. Gellir newid cryfder trosglwyddo gwybodaeth rhwng synapsau trwy gynhyrchu a secretion niwrodrosglwyddyddion newydd, yn ogystal â newidiadau ym morffoleg a nifer y synapsau.

Y gwelliant hwn o blastigrwydd synaptig yw'r allwedd i'n gwelliant parhaus mewn gallu cof. Pan fydd angen i ni ddysgu a chofio rhywfaint o wybodaeth, bydd y plastigrwydd synaptig yn yr ymennydd yn cael ei actifadu, gan ei gwneud hi'n haws storio ac adalw gwybodaeth newydd yn gyflym.

Trwy lawer o hyfforddiant ac ymarfer, gallwn wella ymhellach blastigrwydd synapsau yn yr ymennydd a chynyddu ymhellach y gallu i gofio. Felly, mae dysgu a hyfforddiant cadarnhaol a gweithredol yn ddefnydd cadarnhaol o blastigrwydd synaptig, a all wella ein gallu cof a dangos mwy o'n potensial.

Felly, dylem fynd ati i ddysgu, archwilio, ac ymarfer ein hunain i wella plastigrwydd synaptig a gallu cof. Credaf, cyn belled â'n bod yn dyfalbarhau ac yn gwneud cynnydd parhaus, y byddwn yn gallu perfformio'n well mewn astudiaethau a bywyd yn y dyfodol. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella'r cof yn sylweddol oherwydd bod ganddo effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth y rhwydwaith niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol rhag digwydd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Alzheimer sy'n dechrau'n hwyr yw'r math mwyaf cyffredin o'r clefyd, ac mae'r gostyngiad mewn cryfder synaptig yn gysylltiedig yn agos â'r gostyngiad mewn tueddiad o synapsau i foleciwlau gwenwynig fel Aß [46].

Mae'n hysbys bod signalau Wnt yn chwarae rolau hanfodol mewn ffurfio synaps, swyddogaeth a chynnal a chadw yn yr ymennydd oedolyn [49]. Mae'n ymddangos bod llwybr signalau Wnt hefyd yn gysylltiedig â heneiddedd cellog a heneiddio [46].

Mae'r ffaith bod llwybr signalau Wnt yn cael ei aflonyddu yn ystod heneiddio yn awgrymu y gall Wntsignaling wella gweithrediad synaptig yn ystod heneiddio a gwella synaptigpatholeg sy'n gysylltiedig ag AD.

Canfuwyd bod mynegiant cydrannau'r bilen plasma Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2, aFz3 yn lleihau gydag oedran, tra bod mynegiant Lrp6 a'r antagonydd Wnt yn cynyddu protein sy'n gysylltiedig â chyfrinach 1 (Sfrp1) yn ystod heneiddio. [50].

Ar ben hynny, mae gostyngiad cyffredinol mewn signalau Wnt gydag oedran - yn enwedig yn yr ysgyfaint a'r ymennydd [51]. Yn ddiddorol, mae colli 17 -estradiol (E2 neu estrogen) yn yr hirdymor ar ôl y menopos yn achosi drychiad o niwral Dickkopf-1 (Dkk1)-gwrthwynebydd Wnt cyfrinachol sy'n clymu i Lrp{8}}a gostyngiad mewn gweithgaredd signalau Wnt/ -catenin, gan achosi niwroddirywiad yn y pen draw [52].

Ar ben hynny, dangoswyd bod E2 yn atal Dkk1 ac yn defnyddio effaith niwro-amddiffynnol. Felly, mae estrogen yn ymddangos i atal niwroddirywiad trwy actifadu signalau Wnt/ -catenin.

Ystyrir bod y newidiadau deinamig mewn parthau pilen plasma yn bwysig ar gyfer trawsgludiad signal mewn niwrogenesis ac, felly, yn cyfrannu at heneiddio a datblygiad afiechydon yr ymennydd.

Mae gwaith amlwg wedi cefnogi’r ddamcaniaeth hon drwy ddangos bod cyfoethogi’r derbynnydd (pro)renin ATP6AP2 mewn micro-barthau caveolae/rafft lipid yn hanfodol ar gyfer gwahaniaethu’n niwronaidd o fôn-gelloedd, gyda thrawsnewidiad cydredol o signalau Wnt/ -catenin i Wnt/PCP, a bod y rhain gellir defnyddio parthau fel targed posibl ar gyfer trin anhwylderau niwroddirywiol [53].

Mewn grŵp o gleifion â chlefydau niwroddirywiol, adroddwyd bod ATP6AP2-sy'n gysylltiedig â micro-barthau pilen-yn cael ei reoleiddio gan broteinau Ca2+ a G q mewngellol, ac i gymell niwro-wahaniaethu [53].

Mae'r glycoprotein M6a (GPM6a), sy'n dod yn lleoledig i'r lipidrafftiau ac yn cymell eu clystyru mewn modd sy'n dibynnu ar palmitoylation, yn yr un modd yn rheoleiddio polaredd niwronaidd ac yn cyflymu gwahaniaethu niwronau [54].

Yn gyffredinol, mae'n well gan broteinau pilen palmitoylated ganolbwyntio mewn rafftiau lipid [55-57]. Gan fod GPM6a yn un o broteinau palmitoylated themajor yn yr ymennydd oedolyn, mae'n debygol bod y rafftiau lipid yn chwarae rhan allweddol yn swyddogaethau'r ymennydd, ac yn gysylltiedig â chlefydau'r ymennydd gan gynnwys AD, PD, SZ, a chlefyd Huntington [54,58].

O dan yr adran hon, byddwn yn adolygu dadreoleiddio llwybr signalau Wnt yn y bilen plasma a'i pharthau yn yr anhwylderau ymennydd cyffredin AD, PD, a SZ.

3.1. Clefyd Alzheimer

Mae clefyd Alzheimer (AD) yn anhwylder niwroddirywiol sy'n cyfrif am ddwy ran o dair o achosion dementia [59-61]; fe'i diffinnir fel camweithrediad ymennydd di-droi'n-ôl a chynyddol, a nodweddir gan ddirywiad neu golli swyddogaethau gwybyddol megis cof a meddwl ac, ar y cam mwyaf datblygedig, y gallu i gyflawni tasgau dyddiol.

Nodweddir patholeg y clefyd gan groniad o broteinau penodol, newidiadau llidiol, a marwolaeth celloedd niwronaidd [48]. Mae'r croniad allgellog ac mewngellol o blaciau amyloid beta (A ) a phrotein Tau hyperffosfforylaidd yn cydberthyn yn gryf â nam gwybyddol [60,62].

Yn ogystal, gwelir colli synapsau yn ystod camau cynnar AD ymlaen, tra bod marwolaeth celloedd niwronaidd yn cael ei arsylwi yn y cyfnod hwyr [63,64]. Canfuwyd bod yr antagonist Wnt secretedig Dkk1 wedi'i fynegi'n fawr yn ymennydd cleifion Alzheimer a murine AD modelau [65,66].

Ochr yn ochr, canfuwyd mwy o weithgarwch Gsk3ß, llai o lefelau ß-catenin cytoplasmig, a gweithgarwch signalau Wnt isel yn ymennydd cleifion AD [67-71]. Mae dadansoddiad sbectrometrig torfol o samplau a gafwyd o ymennydd cleifion hefyd yn dilysu'r gostyngiad a'r dirywiad mewn signalau Wnt canonaidd [72-74].

Mae'n hysbys bod cronni Aß yn y niwronau hippocampal yn lleihau gweithgaredd Wnt canonaidd ac yn gwella colled synaptig trwy gynyddu mynegiant Dkk1 [75]. Canfuwyd bod atal Dkk1 trwy niwtraleiddio gwrthgyrff yn diddymu'r synapsau Aß effecton yn llwyr ac yn atal colled synaptig [76].

Mewn model murine trawsgenig sy'n mynegi Dkk1 yn yr ymennydd mewn modd anwythol, canfuwyd bod Dkk1 yn achosi synaps a diffygion cof yn y striatum a'r hippocampus, gostyngiad mewn potentiation hirdymor (LTP), a chynnydd mewn iselder hirdymor (LTD), heb effeithio ar hyfywedd celloedd [77,78].

Ar ben hynny, dileu ôl-enedigol o Lrp6 o niwronau forebrain mewn model murine o AD sbarduno amyloidogenesis o APP, gan arwain at golled synaptig a gwaethygu patholeg AD [79].

Mae Dkk1 hefyd yn gweithredu fel ysgogydd signalau Wnt-PCP nad ydynt yn ganonaidd ac, felly, yn hyrwyddo tynnu'n ôl synapse a chynhyrchiad A pellach [73]. Ymchwiliwyd i amrywiadau genetig o Lrp6 am fod yn ffactor risg ar gyfer AD sy'n dechrau'n hwyr.Er enghraifft, mae'r Ile{5}}Mae amrywiad Val (exon 14) o Lrp6, sy'n lleihau gweithgaredd signalau Wnt/ catenin, yn ymddangos yn ffactor risg genetig ar gyfer AD [68].

Ar ben hynny, mae distewi RNA hir-godio (lncRNA) SOX21-AS1, sy'n targedu genynnau FZD3/5, yn achosi actifadu llwybr Wnt/ -catenin, yn lleihau straen ocsideiddiol niwronaidd, ac yn atal niwronalapoptosis mewn llygod ag AD [80] .

Mae'n hysbys bod actifadu signalau Wnt canonaidd yn amddiffyn y niwronau hippocampal yn erbyn niwrowenwyndra peptidau A [46]. Mae'r llwybr canonaidd ligand Wnt3a a derbynnydd Fzd-1 yn atal gwenwyndra A trwy actifadu llwybr Wnt/ catenin [81,82].

I gloi, mae actifadu llwybr Wnt/ -catenin yn lleihau ffurfiant niwral a gwenwyndra niwral, gan arwain at actifadu synaps.Yn ogystal â chydrannau protein y llwybrau Wnt, mae microamgylchedd pilen lipid hefyd yn chwarae rhan allweddol mewn AD.

Er enghraifft, mae cynnwys a dosbarthiad colesterol yn gysylltiedig â chynhyrchiad A a chamweithrediad celloedd yn AD [20]. Mae'n ymddangos bod A wedi cronni yn y rafftiau lipid, sy'n gweithredu fel prif gyfryngwyr y straen ocsideiddiol perthnasol ar y bilen plasma [83].

Mae peptidau amyloid yn tueddu i glymu i'r pilenni yn benodol o fewn y parthau archebedig sydd wedi'u cyfoethogi mewn colesterol [84-87]. Ar ben hynny, canfuwyd bod A yn rhwymo'r gangliosides sphingolipid GM1 (GM1 / A ) yn ymennydd cleifion sy'n arddangos nodweddion patholegol cynnar AD, gan awgrymu y gallai GM1 / A hyrwyddo gwenwyndra amyloid [88].

Canfuwyd hefyd bod y rhwymiad hwn o A i'r bilen plasma wedi'i hwyluso gan gynnwys colesterol y bilen, trwy newid cynhwysedd rhwymo [89].

Ymddengys bod clystyru GM1 yn cael ei wella'n gryf gan sffingolipid arall, sphingomyelin - yn enwedig yn y terfynellau niwritig [90]. Mae'r canfyddiadau hyn yn cyd-fynd â'r lefelau SM sylweddol uwch yn y micro-barthau pilen a'r synaptosomau sydd wedi'u hynysu o ymennydd murine oed [91].

Mewn cyferbyniad, mae gwaith mwy diweddar wedi dangos, er bod sphingomyelin wedi ysgogi oligomereiddio monomerau A, nid oedd lefelau ffisiolegol GM1 yn gwneud hynny [92].

Felly, gall lefelau gostyngol o GM1 yn yr ymennydd leihau amddiffyniad rhag oligomeriad A a chyfrannu at ddechrau AD. Yn yr achos hwn, gellir esbonio gweithred hyrwyddo oligomerization GM1 gan amodau arbrofol eithafol ac anffisiolegol [92].

Felly, mae dylanwad GM1 ynghyd â sffingolipidau eraill yn croniad A yn haeddu cael ei archwilio ymhellach. Mae ers rheoleiddio llwybr Wnt wedi'i gysylltu'n eang â pharthau trefnedig y bilen plasma, mae'n hanfodol ymchwilio i ddylanwad newidiadau yn amgylchedd lipid pilen ar amyloidogenesis trwy effeithio ar weithgaredd signalau Wnt.

Byddai hyn yn datrys mecanweithiau signalau Wnt nad ydynt yn hysbys eto mewn dilyniant AD, ac yn cynnig dulliau therapiwtig newydd posibl. Er mai cronni a chroniad protein Tau annormal yw'r mecanweithiau a dderbynnir yn fwyaf eang ar gyfer AD, nid ydynt yn ddigonol i esbonio mecanwaith y clefyd ac i dargedu AD yn therapiwtig [60 ,61].

Er enghraifft, mewn astudiaethau clinigol a gynhaliwyd hyd yma, nid yw lleihau A yn unig wedi rhoi canlyniadau addawol. Dangoswyd bod niwrodrosglwyddiad colinergig yn y cortecs cerebral a'r fforebrain gwaelodol yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad AD, gan gynnig y system cholinergig fel prif ffocws wrth drin y clefyd [93].

Derbynyddion acetylcholine nicotinig (nAChRs) - y sianeli ïon â gatiau ligand sy'n ymateb i'r niwrodrosglwyddydd acetylcholine-preswylio a chlwstwr yn y rafftiau lipid ac yn rhyngweithio â lipidau o amgylch y parth trawsbilen [20,94].

Gall y newidiadau mewn lefelau colesterol a sffingomyelin yn y bilen plasma newid lleoliad a swyddogaeth yr NAChRs. Mae tarfu ar rafftiau lipid mewn niwronau hippocampal cynradd llygod mawr trwy dargedu lefelau colesterol a sffingomyelin yn arwain at newidiadau sylweddol mewnAChRs [95].

Ar ben hynny, eto - mae proteoglycan sy'n gweithredu ar y gyffordd niwrogyhyrol yn cyfryngu clystyru AChR yn y rafftiau lipid, gan achosi rhaniad pellach o'r derbynnydd tyrosine kinase (MuSK) sy'n benodol i gyhyrau yn rafftiau lipid [94].

Mae angen rafftiau lipid ar gyfer ysgogi MuSK a signalau i lawr yr afon. Yn ddiddorol, mae clystyru AChR yn cael ei gyfryngu gan rapsyn-protein mewngellol sy'n dod yn lleoledig yn gyfansoddiadol i'r rafftiau lipid, ac mae'n dibynnu ar y rafftiau i ryngweithio â'r AChR [94].

Mae'r astudiaethau hyn yn datgelu bod lipidrafftiau'n effeithio'n sylweddol ar swyddogaeth yr NAChRs, y dangoswyd eu bod yn chwarae rhan gronynnol yn natblygiad treulio anaerobig, ac yn tynnu sylw ymhellach at bwysigrwydd rafftiau lipid wrth ddatblygu dulliau therapiwtig ar gyfer AD.

3.2. Clefyd Parkinson

Clefyd Parkinson (PD) yw'r ail afiechyd niwroddirywiol mwyaf cyffredin, yn dilyn AD, gyda chyffredinolrwydd sy'n dibynnu ar oedran o 1-4% [96-98]. Mae PD yn glefyd etifeddol orfamilial achlysurol gyda symptomau cymhleth sy'n cynnwys cryndodau gorffwys, bradykinesia, tensiwn cyhyrau cynyddol, ac ansefydlogrwydd ystumiol [96,97].

Nodweddir PD ar lefel themoleciwlaidd gan golli niwronau dopaminergig yn y rhanbarth substantia nigra-a yn themidbrain-a chroniad o ubiquitin- a -synuclein (aSYN)-cynhwysiant cytoplasmicwlaidd o'r enw cyrff Lewy (LBs) [99,100].

Dangoswyd bod camweithrediad mitocondriaidd, cam-blygu a chyfuno protein, straen ocsideiddiol, llid imiwnedd, awtoffagy, ac apoptosis yn cyfrannu at niwroddirywiad yn PD [101].

Mae excitotoxicity glwtamad hefyd yn chwarae rhan yn pathogenesis PD, ac mae cludwyr asid amino cyffrous (EAATs) yn bwysig wrth gael gwared â glwtamad [102].

Adroddwyd bod llwybr signalau Wnt yn cael effaith amddiffynnol yn erbyn PD trwy ysgogi mynegiant EAATs [103].6-Hybu triniaeth hydroxydopamine farwolaeth celloedd mewn astrocytes a chelloedd dopaminergig, a rhwystrodd mynegiant Wnt1, -catenin, ac EAAT2 ; ar y llaw arall, gostyngodd gorfynegiant Wnt1 lefelau glwtamad, a lefelau uwch-reoledig -catenin, EAAT2, a kappa-B (NF-κB) [103].

Felly, trwy hyrwyddo mynegiant EAAT2, gallai Wnt1 atal colled niwronau dopaminergig a chwarae rhan cytoprotective mewn PD.

Dangoswyd bod plaladdwyr paraquat a maneb, sy'n ymyrryd â swyddogaeth mitocondriaidd ac yn achosi gwenwyndra trwy straen ocsideiddiol, yn achosi niwrowenwyndra yn y system dopaminyddig ac, felly, yn cynyddu'r risg o PD [104,105].

Mae'r ddau docsin yn lleihau mynegiant Wnt1 ar y lefelau protein a mRNA mewn llygod mawr, tra'n cynyddu mynegiant Wnt5a, sy'n cymell gwahaniaethu celloedd niwral yn rhagflaenwyr dopaminergig ac yn cynyddu amlder celloedd epil [106].

Ar ben hynny, mae miR{0}}b/c, y canfuwyd ei fod wedi'i isreoleiddio ym meysydd ymennydd cleifion PD cyn ymddangosiad camweithrediad echddygol, yn tawelu mynegiant Wnt1 trwy ei dargedu at y 3'UTR ac yn gwella gwahaniaethu bôn-gelloedd embryonig murine neu trawswahaniaethu ffibroblastau yn dopaminergicneurons [107,108].

Mewn cyferbyniad, canfuwyd bod gorfynegiant Wnt4 mewn model Drosophila o PD yn lleihau annormaleddau sy'n gysylltiedig â chlefydau yn sylweddol, megis gallu hedfan â nam, trwy atal awtoffagy ac apoptosis ac adfer swyddogaeth mitocondriaidd [109]. Mae'r data hyn, gyda'i gilydd, yn awgrymu y gallai gwahanol ligandau Wnt chwarae rolau gwrthwynebol - hy, sarhaus neu amddiffynnol - yn ystod PD [109].

Gall priodweddau amgylchedd lipid bilen effeithio ar brognosis PD. Dangoswyd bod proteinau teuluol sy'n gysylltiedig â PD -synuclein, LRRK2, parkin, a DJ-1 yn gysylltiedig â'r rafftiau lipid, gan awgrymu'n gryf bod rafftiau lipid yn ymwneud â pathogenesis PD [110,111].

E3 ubiquitin ligase tiwmor necrosis ffactor-receptorassociated ffactor 6 (TRAF6)-sy'n clymu i ac ubiquitinates mutant DJ-1 ac aSYNproteinau, yn ysgogi agregu'r rhain ffurflenni anhydawdd a polyubiquitinated fel LBsin PD [112].

Mae cydleoli TRAF6 ag aSYN mewn LBs mewn ymennydd post mortem cleifion PD yn amlygu pwysigrwydd hollbresennol annodweddiadol yn pathogenesis PD. Yn drawiadol, canfuwyd mwyafrif y proteinau TRAF mewndarddol yn y ffracsiynau rafft lipid, a rheolwyd hyn gan y ligand RANK - actifydd derbynnydd y ligand NF-κB [113].

Ar ben hynny, canfuwyd bod lefelau GM1 yn cynyddu mewn rhai poblogaethau niwronaidd mewnPD, ac mae lefelau GM1 uchel yn gysylltiedig â gwenwyndra cynyddol proteinoligomerau wedi'u cam-blygu [114].

Mae aSYN yn cysylltu'n uniongyrchol â'r ganglioside GM1, sy'n helaeth iawn yn y rafftiau lipid, ac yn arwain at ddileu ffibriliad aSYN trwy gefnogi ei fewnoli [115].

Felly, mae tystiolaeth gynyddol bod parthau signalau Wnt a philen plasma yn gysylltiedig â phathogenesis PD. Fodd bynnag, mae'r cysylltiad posibl rhwng signalau Wnt a PD trwy barthau pilen yn dal heb ei ymchwilio.

Byddai'n ddiddorol iawn profi potensial targedau therapiwtig microdomainsas pilen mewn PD.

For more information:1950477648nn@gmail.com