Camreoli Llwybrau Signalau Wnt Yn Y Pilen Plasma Mewn Clefydau Ymenyddol A Metabolaidd Rhan 1

Crynodeb:

Mae llwybrau signalau Wnt yn grŵp o lwybrau trawsgludo signal sy'n cyfeirio llawer o brosesau ffisiolegol, megis datblygiad, twf a gwahaniaethu.

Mae twf a chof yn anwahanadwy. Wrth i ni dyfu, rydyn ni'n mynd trwy lawer o ddysgu a chofio. Wrth i'n cyrff dyfu, mae ein hymennydd hefyd yn parhau i ddatblygu ac ehangu, gan effeithio ymhellach ar ein galluoedd gwybyddol a chof.

Yn ystod plentyndod, mae'r corff a'r ymennydd yn tyfu'n gyflym, a dyna pam mai plentyndod yw'r oes aur ar gyfer dysgu a chof. Bydd y dysgu a’r profiadau yn ystod y cyfnod hwn yn cael effaith ddofn ar y dyfodol. Yn ôl ymchwil, gall pobl yn y cyfnod hwn feistroli ieithoedd yn well, dysgu sgiliau a chelfyddydau newydd, a chadw atgofion yn hirach.

Wrth i ni heneiddio, mae'r gallu i gofio pethau'n lleihau'n raddol. Fodd bynnag, gallwn gymryd camau i wella ein cof, megis ymarfer corff, arferion cysgu a bwyta da, gemau hyfforddi ymennydd, ac ati Gall y mesurau hyn hefyd wella ein deallusrwydd, gwella swyddogaeth yr ymennydd, a'n helpu i gofio gwybodaeth yn well.

Mae agweddau cadarnhaol a phatrymau meddwl hefyd yn cael effaith gadarnhaol ar y cof. Gall pobl sy'n optimistaidd ac yn hyderus leihau pryder a straen yn well, a thrwy hynny wella'r cof. I'r gwrthwyneb, mae emosiynau negyddol yn effeithio ar swyddogaeth yr ymennydd ac yn lleihau cof.

Yn fyr, mae cysylltiad agos rhwng twf a chof. Mae ein twf a'n profiadau yn cael effaith enfawr ar ein cof a'n galluoedd gwybyddol yn y dyfodol. Gallwn gymryd cyfres o fesurau i wella ein cof a deallusrwydd, ac mae hefyd yn hanfodol i gynnal agwedd gadarnhaol. Gellir gweld bod angen i ni wella ein cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effaith Cistanche o'r gwahanol gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn sawl ffordd.

Cliciwch ar Gwybod Ffyrdd o Wella Cof

Felly mae dadreoleiddio'r llwybrau hyn yn gysylltiedig â llawer o brosesau patholegol, gan gynnwys afiechydon niwroddirywiol, anhwylderau metabolaidd, a chanser. Ar yr un pryd, gwelir newidiadau mewn cyfansoddiadau plasmamembrane, sefydliadau lipid, a pharthau pilen archebu yn yr ymennydd a chlefydau metabolaidd sy'n gysylltiedig ag actifadu llwybr signalau Wnt.

Yma, rydym yn trafod y berthynas rhwng cydrannau pilen plasma - yn benodol ligandau, (cyd) derbynyddion, a modulators allgellog sy'n gysylltiedig â orbilen-i actifadu llwybrau Wnt mewn sawl clefyd yr ymennydd a metabolaidd.

Felly, gellir targedu cyfadeilad derbynnydd Wnt yn seiliedig ar gyfansoddiad a threfniadaeth y bilen plasma, i ddatblygu cyffuriau therapi effeithiol wedi'u targedu.

Geiriau allweddol: llwybr signalau Wnt; pilen plasma; parth archebedig; rafft lipid; clefyd Alzheimer; clefyd Parkinson; Sgitsoffrenia; diabetes; gordewdra; clefyd yr afu brasterog di-alcohol; steatohepatitis di-alcohol.

1. Rhagymadrodd

Mae llwybrau signalau Wnt wedi'u gwarchod yn fawr yn y deyrnas anifeiliaid, yn seiliedig ar eu cydrannau a'u rolau swyddogaethol wrth reoleiddio datblygiad, homeostasis meinwe, ac adfywio [1-8].

Felly, nid yw'n syndod bod newidiadau mewn cydrannau llwybr Wnt a modulators - gan gynnwys colli neu ennill swyddogaeth - yn chwarae rhan mewn llawer o batholegau sy'n gysylltiedig â thwf, datblygiad a chanser.

Er bod prif gydrannau'r llwybr wedi'u nodweddu'n fanwl, mae camreoli signalau Wnt yng nghyd-destun clefydau dynol yn hynod gymhleth a dim ond yn rhannol y mae pobl yn ei ddeall. Bydd deall y cymhlethdod sylfaenol hwn yn galluogi nodi targedau therapiwtig newydd ar gyfer llawer o glefydau sy'n gysylltiedig â llwybr Wnt [9–11].

Mae'r bilen plasma yn chwarae rhan sylfaenol wrth reoleiddio signalau celloedd. Mae rheoliad yn digwydd trwy'r derbynyddion arwyneb, modulatyddion, a lipidau cysylltiedig sy'n rheoli trosglwyddiad signalau moleciwlaidd o'r tu allan i'r tu mewn ac yn actifadu digwyddiadau signalau i lawr yr afon.

Mae'r bilen plasma yn cynnwys parthau bilen gorchymyn nanodomains-theso a elwir yn neu rafftiau lipid a ddiffinnir fel cynulliadau deinamig o lipidau dirlawn amrywiol, sterolau, glycosphingolipids, a glycosyl-ffosffatidylinositol (GPI)-proteinau hangori [12-14].

Mae'r parthau hyn yn dylanwadu ar hylifedd pilen a masnachu derbynyddion, a thrwy hynny chwarae rhan allweddol yng ngweithrediad derbynyddion, didoli protein, a rheoleiddio signalau trwy gyfrwng derbynyddion [15-18].

Mae'r nanodomanau hyn wedi'u datgelu i gael eu newid mewn amrywiol glefydau, gan gynnwys canser, clefydau niwrolegol a niwroddirywiol, a chlefydau metabolaidd [19-21].

Mae newidiadau yng nghyfansoddiad a threfniadaeth proteinau pilen a lipidau hefyd yn chwarae rhan bwysig yn gweithrediad llwybr Wnt ac, felly, yn patholeg clefydau sy'n gysylltiedig â llwybrau [22,23].

Gan fod y proteinau pilen yn cyfrif am dros 60% o dargedau'r holl gyffuriau moleciwlaidd bach a gymeradwyir gan FDA, mae'n hanfodol nodweddu cydrannau llwybr Wnt sy'n gweithredu ar draws y bilen plasma fel targedau therapiwtig posibl [9,22,24,25].

Yma, rydym yn adolygu rheoleiddio annormal llwybr signalau Wnt mewn anhwylderau ymennydd a metabolaidd.

Yn benodol, rydym yn mynd i'r afael â sut yr effeithir ar gydrannau pilen plasma llwybrau Wnt a threfniadaeth parth pilen mewn clefyd Alzheimer (AD), clefyd Parkinson (PD), Sgitsoffrenia (SZ), diabetes, gordewdra, clefyd yr afu brasterog di-alcohol (NAFLD), steatohepatitis a di-alcohol ( NASH).

2. Llwybrau Signalau Wnt

Mae signalau Wnt yn llwybr signalau a warchodir yn esblygiadol sy'n rheoli ystod eang o ymatebion biolegol, gan gynnwys amlhau, gwahaniaethu, cadw'r pwll celloedd stem, rheoli gwahaniaethu meinwe llinach-benodol yn ystod embryogenesis, a chynnal homeostasis meinwe oedolion [3-5].

Rhennir llwybr Wnt yn ddau brif grŵp - hy, -catenin-ddibynnol (canonaidd) a -catenin-annibynnol (an-ganonaidd) - y gellir eu rhannu ymhellach yn bolaredd celloedd planar (PCP) a'r Wnt/Ca{{7 }} llwybrau (Ffigur 1).

Mae'r rhaeadr canonaidd Wnt yn anactif yn absenoldeb ligandau Wnt, ac mae hyn yn arwain at ffosfforyleiddiad -catenin gan gymhleth amlbrotein cytoplasmig sy'n cynnwys y kinases glycogen synthase kinase 3 (Gsk3 ) a casein kinase 1a (Ck1a), y sgaffald protein Axin, ac adenomatous adenomat coli (Apc) [26,27].

Mae'r ffosfforyleiddiad hwn yn targedu cytoplasmig-catenin i'w ddiraddio gan y system ubiquitin-proteasome. Mae signalau Canonical Wnt yn cael ei actifadu trwy rwymo ligandau Wnt i'r bilen receptorFrizzled (Fzd) a'r cyd-dderbynnydd protein sy'n gysylltiedig â lipoprotein-dwysedd isel sy'n gysylltiedig â derbynnydd (Lrp)5 /6.

Mae ffurfio'r cymhlyg derbynnydd Wnt yn arwain at recriwtio cydrannau craidd y cymhlyg dinistrio i wyneb y gell, ffosfforyleiddiad cytoplasmictail Lrp6 gan Gsk3 a Ck1 , a sefydlogi -catenin yn y cytoplasm a'i drawsleoliad niwclear.

Yn y cnewyllyn, mae -catenin yn rhyngweithio â'r teulu o ffactorau trawsgrifio ffactor cell T / ffactor lymffoidencer (Tcf/Lef) ac yn rheoleiddio mynegiant genynnau targed [28,29].

Disgrifiwyd y llwybr PCP yn wreiddiol yn y pryfyn ffrwythau Drosophilamelanogaster, ac mae'n rheoli ymddygiad cellog cydgysylltiedig, wedi'i begynu'n unffurf mewn amrywiaeth eang o gelloedd [30].

Mewn mamaliaid, mae PCP yn rheoleiddio prosesau datblygiadol allweddol sy'n amrywio o gau tiwb niwral i bennu anghymesuredd chwith-dde (L-R) ac yn arddangos rolau hanfodol mewn datblygiad asgwrn cefn [31].

Yn y llwybr PCP, mae'r ligandau Wnt nad ydynt yn ganonaidd yn rhyngweithio â'r derbynnydd Fzd a chyd-dderbynyddion (derbynnydd tyrosine kinase-likeorphan (Ror) / derbynnydd tyrosine kinase tyrosine kinase (Ryk) / protein tyrosine kinase 7 (Ptk7)).

Mae'r rhyngweithiadau hyn yn rheoleiddio'r moleciwlau GTPase bach Rho, Rac, a Cdc42, ac yn actifadu'r kinases c-Mehefin N-terminal kinase (Jnk), y llwybrau kinase protein mitogen-activated (MAPK), a Rho/Rho-gysylltiedig â coiled-coil sy'n cynnwys proteinkinase (Roc) i reoli polareiddio celloedd a mudo [32-34].

Yn y llwybr Wnt/Ca2+, mae Ca2+ mewngellol yn cael ei weithredu trwy rwymo Wnt i Fzd a chyplu rhwng proteinau Fzds aG.

Mae hyn yn actifadu protein kinase C (PKC) ymhellach, kinase math II calsiwm / calmodulin-ddibynnol kinase (CaMKII), a ffactor niwclear celloedd T wedi'i actifadu (NFAT), ac yn rheoleiddio symudiad celloedd, tynged celloedd, a mudo celloedd yn ogystal ag atal y canonaidd. Llwybr Wnt (Ffigur 1) [33–35].

Ffigur 1. Wnt activation llwybr signalau. Y llwybr signalau canonaidd Wnt: Yn y cyflwr Wnt-off, Gsk3 , ac Apcphosphorylate -catenin a'i ddiraddio trwy hollbresennol.

Mae'r Wnt canonaidd yn clymu i dderbynyddion Fzda chyd-dderbynyddion Lrp5/6 yn nhalaith Wnt-on. Mae'r rhyngweithiad hwn yn recriwtio Dvl ac Axin i'r cymhlyg derbynnydd Wnt ac yn achosi sefydlogi -catenin yn y cytosol.

Nesaf, mae -catenin yn cael ei drawsleoli i'r cnewyllyn, lle mae'n clymu i'r rhanbarthau Tcf/Lef ac yn actifadu genynnau targed Wnt. Llwybrau signalau Wnt nad ydynt yn ganonaidd: Yn y llwybr calsiwm, mae rhwymo Wnt ligandsto an-ganonaidd Ror-Ryk-Fzd yn recriwtio Dvl sydd, yn ei dro, yn clymu i GTPase bach i actifadu ffosffolipase C (PLC) ymhellach.

Yn y PCPpathway, mae ligandau Wnt an-ganonaidd yn rhwymo i gyfadeilad derbynyddion Ror/Ryk-Fzd, gan recriwtio Dvl i'r bilen plasma ac actifadu Rac a Daam1. Nesaf, mae genynnau targed yn cael eu gweithredu'n drawsgrifiadol trwy JNK a MAPK. Crëwyd gydaBioRender.com.

Mae llwybrau Wnt yn cael eu mireinio gan nifer o reoleiddwyr cadarnhaol a negyddol a all effeithio ar ryngweithiadau cymhleth derbynnydd ligand yn y bilen plasma, cytoplasmicevents, neu reolaeth niwclear trawsgrifio [22,36-43].

Mae'r bilen plasma yn chwarae rolau allweddol wrth amddiffyn y gell rhag ei ​​hamgylchoedd, gan ddarparu amgylchedd sefydlog y tu mewn i'r gell, rheoli trafnidiaeth foleciwlaidd, a chyfathrebu cell-gell.

Gan ymgorffori nifer o dderbynyddion a lipidau sy'n cymryd rhan mewn signalau celloedd, mae'r bilen plasma yn hanfodol ar gyfer derbyn signalau a'u trosglwyddo trwy gyfres o switshis moleciwlaidd i lwybrau signalau mewnol.

Mae gweithgaredd llwybr signalau Wnt canonaidd hefyd yn dibynnu ar gydrannau'r bilen sy'n rheoleiddio rhyngweithiad ligandau â'u (cyd)derbynyddion yn y nanodomanau pilen arbenigol, hy, y parthau pilen trefnedig neu rafftiau lipid (Ffigur 2).

Mae'r parthau trefnedig yn angenrheidiol nid yn unig ar gyfer rhyngweithiad priodol y ligand Wnt canonaidd â'i (gyd)dderbynyddion, ffosfforyleiddiad Lrp6, endocytosis cymhlygion derbynyddion, a gweithgaredd signalau canonaidd i lawr yr afon ond hefyd ar gyfer rheoleiddio gweithgaredd signalau Wnt an-ganonaidd [15,42 ,44,45].

Mae rolau'r parthau pilen trefnedig wrth actifadu llwybrau Wnt wedi'u hadolygu'n fanwl yn flaenorol [22]. Yma, rydym yn canolbwyntio ar gynnwys cydrannau cymhleth derbynnydd Wnt a pharthau pilen archebedig neu rafftiau lipid mewn rhai anhwylderau ymennydd a chlefydau metabolig.

For more information:1950477648nn@gmail.com