Mitophagi mewn Isgemia Cerebral Ac Isgemia/Anafiadau AtgyfnerthuⅢ

MIToffagi MEWN ANAF I/R

Mitoffagi yn cael ei actifadu ar strôc isgemig

Gwelwyd mwy o ddarnio mitocondriaidd ac ymholltiad yn ystod y cyfnod isgemig ac anaf I/R. Yn ystod OGD mewn llinellau celloedd cardiomyocyte llygod mawr (celloedd H9C2), gwelwyd darnio mitocondria enfawr (Kim H. et al., 2011). Mae ail-ocsigeniad llinellau celloedd cardiomyocyte llygod (celloedd HL1) a chardiomyocytes cynradd newyddenedigol yn dangos ymholltiad mitocondria (Ong et al., 2010; Disatnik et al., 2013). Mae arbrofion in vivo gan ddefnyddio llygod, 24-h model ligiad parhaol disgynnol blaen chwith yn dangos canlyniadau cyson (Kim H. et al., 2011). Mae gan feinwe'r ymennydd sefyllfa debyg iawn i gardiomyocytes. Yn dilyn OGD/reoxygenation, gwelwyd darnio mitocondria gwell mewn niwroblastoma llygod N2a a niwronau llygod mawr cynradd (Sanderson et al., 2015; Tang et al., 2016), ynghyd â phrosesu Opa1 a rhyddhau cytochrome C. Mae arbrofion in vivo mewn niwronau hippocampal CA1 o lygod mawr yn cael canlyniadau cyson (Kumar et al., 2016). Yn ddiweddarach, canfu ymchwilwyr fod llwybrau mitophagi yn cael eu gweithredu yn ystod isgemia / atlifiad trwy signalau lluosog.

Cliciwch i cistanche manteision gwrywaidd ar gyfer niwroamddiffyn

Yn ystod y cyfnod isgemig, mae cynhyrchiad ATP yn lleihau'n gyflym, sy'n actifadu llwybrau AMPK i gychwyn awtoffagi trwy actifadu'r cyfadeilad ULK yn uniongyrchol trwy ffosfforyleiddio Ser 317 a Ser 777, neu actifadu ULK yn anuniongyrchol trwy atal gweithgaredd mTOR, gan fod mTOR yn atal actifadu Ulk1. trwy ffosfforyleiddio Ulk1 Ser 757 ac amharu ar y rhyngweithio rhwng Ulk1 ac AMPK (Kim J. et al., 2011; Zaha a Young, 2012). Yna bydd y cyfadeilad ULK1 wedi'i actifadu yn actifadu'r cyfadeilad PI3K dosbarth III (berlin 1, VPS34, a VPS15) sy'n cychwyn cnewyllyn y phagophore (Kim J. et al., 2011).

Canfuwyd hefyd bod ULK1 yn actifadu'r derbynnydd FUNDC1, a allai actifadu mitophagy yn gyfochrog (Kundu et al., 2008) (Ffigur 3). Yn ystod y cyfnod atlifiad, mae'r targed mecanistig o lwybrau rapamycin (mTOR) yn cael ei atal gan signalau ROS, a thrwy hynny hyrwyddo cychwyniad a chnewyllyn yr autophagosome (Alexander et al., 2010). Canfuwyd bod ROS yn actifadu mitophagy trwy BNIP3, tra bod lefelau uchel o BNIP3 yn gallu achosi apoptosis (Scherz-Shouval et al., 2007). Mae PINK1/mitoffagi cyfrwng parcin hefyd yn cael ei actifadu mewn niwed i'r ymennydd a achosir gan isgemia yr ymennydd ac atlifiad. Roedd Lan et al. (2018) fod cynnydd sylweddol yng nghroniad PINK1 ym philen allanol mitocondria. Fe gynyddon nhw drawsleoliad mitocondriaidd Parkin/p62 ar ôl atlifiad, ynghyd ag uwchreoleiddio marcwyr awtoffagi LC3B, Beclin1, a LAMP-1, gydag uchafbwynt o 24 h (Ffigur 3).

Mae Mitophagy yn Cyflawni Ei Rôl Amddiffynnol yn Bennaf yn ystod y Cyfnod Atlifiad

Mae astudiaethau amrywiol eisoes wedi dangos rôl amddiffynnol mitophagi gwell wrth wanhau anaf i'r ymennydd ar ôl tMCAO mewn llygod mawr (Li et al., 2014; Di et al., 2015). Fodd bynnag, nid yw'n glir a yw mitoffagi yn cyflawni ei rôl amddiffynnol yn ystod cyfnod isgemig y cyfnod atlifiad. Mae gan isgemia ac atlifiad wahanol bathoffisioleg sy'n gysylltiedig â mitocondria. Felly, mae cyfres o astudiaethau wedi canolbwyntio ar wahaniaethu rhwng y cyfnod isgemig ac atlifiad. Yn ddiddorol ddigon, nodwyd bod gan mitoffagi rôl benodol yn ystod y cyfnod atlifiad ond efallai nad yw yn y cyfnod isgemig. Roedd atal Drp1 yn niwro-amddiffynnol mewn ymateb i OGD in vitro ac isgemia ffocal dros dro in vivo (Grohm et al., 2012) ac yn gardio-amddiffynnol mewn cardiomyocytes HL{-1 diwylliedig a oedd yn destun OGD ac ad-ocsigeniad (Dong et al., 2016).

Fodd bynnag, dim ond pan ddechreuwyd atal Drp1 fel rhag-driniaeth y gwelwyd cardioprotection. Wrth atal Drp1 yn ystod ail-ocsigeniad, gwaethygwyd marwolaeth celloedd yn baradocsaidd, sy'n nodi bod meitoffagi yn hanfodol i amddiffyn celloedd rhag anaf atdlifiad. Mewn astudiaeth arall, canfu ymchwilwyr nad yw lefel DNA mitocondriaidd (y gellir ei ddefnyddio fel marciwr ar gyfer màs mitocondriaidd) yn gostwng ond yn cynyddu'n sylweddol yn ystod yr ychydig oriau cyntaf yng nghyfnod isgemig strôc (Yin et al., 2008), a allai yn nodi bod biogenesis mitocondriaidd, ond nid mitophagy, yn rhan o'r mecanweithiau atgyweirio ôl-strôc yn ystod y cyfnod isgemig. Mae Kumar et al. (2016) hefyd wedi nodi cyfnodau penodol o mitocondria yn ystod OGD ac ail-ocsigeniad.

Yn ystod OGD mae'r rownd gyntaf o ymholltiad yn digwydd, mae ail-ocsigeniad yn ysgogi ymasiad i ddechrau ond yn cael ei ddilyn gan ddarniad enfawr. Mae'r canlyniadau hyn wedi nodi natur unigryw'r cyfnod isgemig a'r cyfnod atlifiad, lle mae'n ymddangos bod gan mitophagi rôl amddiffynnol unigryw yn y cyfnod atlifiad yn unig. Fodd bynnag, o ystyried y canlyniadau hyn, sy'n monitro mitoffagi'n gywir i wahanol gyfnodau, mae darlun llawnach o ddeinameg mitoffagi yn y broses isgemia/atlifiad yn dod i'r amlwg, ond yn dal i fod yn aneglur. Felly, mae angen gwerthusiad mwy cynhwysfawr a chywir o wahanol bwyntiau amser i egluro'n llawn rôl mitophagi mewn anafiadau isgemig ac atlifiad.

Yr Interplay Rhwng Mitophagy ac Anaf IR

Marwolaeth Celloedd Dibynnol Mitocondria mewn Anafiad I/R

Yn ystod y cyfnod isgemig ac anaf IR, mae apoptosis celloedd dibynnol mitocondriaidd yn un o'r digwyddiadau hanfodol sy'n diffinio tynged celloedd. Mae'r proteinau teulu BCL, sy'n rheolydd sylweddol o athreiddedd pilen allanol mitocondriaidd ac yn chwarae rhan hanfodol yn y llwybr apoptotig cynhenid ​​(Chao a Korsmeyer, 1998), yn darparu'r mitocondria â swyddogaeth "synhwyro" straen apoptotig . Mae'r teulu BCL{3}} wedi'i ddosbarthu'n ddau grŵp: proteinau gwrth-apoptotig (gan gynnwys Bcl-2, BclxL, a Bcl-w) a phroteinau pro-apoptotig (gan gynnwys Bax, Bak, ac ati) ( Oltvai et al., 1993). O dan amodau straen fel sarhad isgemig ac anaf IR, mae'r protein gwrth-apoptotig Bcl-2 yn cael ei ffosfforyleiddio ac yn rhyddhau Beclin1 i actifadu awtophagi a mitophagi. Mae Bcl-2 yn atal rhyddhau proteinau pro-apoptotig trwy gynnal cyfanrwydd y bilen mitocondriaidd. Mae'r broses hon yn atal apoptosis celloedd (Praharaj et al., 2019). Fodd bynnag, canfyddir hefyd bod proteinau is-grŵp BCL pro-apoptotig yn cael eu huwchreoleiddio ar ôl strôc isgemig, sy'n achosi rhyddhau cytochrome c o'r rhyngbilen mitocondria i'r cytosol. Mae cytochrome c yn rhyngweithio â'r cofactor protein Apaf-1 a procaspase-9 o apoptosome (Gibson a Davids, 2015). Felly, gall isgemia ac anaf IR achosi effeithiau apoptotig cymhleth sy'n cynnwys mitocondria. Mae gweithgareddau proteinau gwrth-a phro-apoptotig yn cydberthyn â chrynodiad ROS.

Mitophagy a Ca2 a Gorlwytho

Mae gorlwytho calsiwm yn batholeg hanfodol mewn anaf I/R gan ei fod yn hyrwyddo agoriad mPTP, sy'n actifadu ffactorau apoptotig fel y teulu Bcl-2 ac yn arwain at apoptosis celloedd yn y pen draw. Mae tystiolaeth ddiweddar yn awgrymu cysylltiad rhwng mitoffagi a rheoliad Ca2 a mwy. Mae llawer o broteinau mitophagi hefyd yn ymwneud â rheoleiddio calsiwm mitocondriaidd. Er enghraifft, mewn mitophagi cyfryngol PINK1/Parkin, mae llawer o broteinau synhwyro Ca2 a mwy yn hollbresennol, sy'n tarfu ar y swyddogaeth fel system byffro Ca2 plus, megis MFNs (de Brito a Scorrano, 2008; Gegg et al., 2010; Filadi et al ., 2015), DRP1 (Cereghetti et al., 2008; Wang et al., 2011), VDAC1 (Gincel et al., 2001; Geisler et al., 2010) a BCL2 (Rong et al., 2008; al., 2010). At hynny, mae PINK1 phosphorylates mitochondrial rho GTPase 1 (RHOT1), sy'n rheoleiddiwr hanfodol o'r Ca2 ynghyd â nodweddion sensitif mewn cyfnewid ffosffolipid ER (Kornmann et al., 2011) a dynameg mitochondrial (Saotome et al., 2008). Mae Parkin yn cyfryngu hollbresennol a diraddio MICU-1, sydd hefyd yn effeithio ar sefydlogrwydd MICU2 (Matteucci et al., 2018). Yn ogystal, yn dibynnu ar lefel y calsiwm yn yr ER, gall Ca2 plus fod naill ai'n wrth-awtophagig blaenorol (Cárdenas et al., 2010).

Mitophagi ac Oxidative Stres

Straen ocsideiddiol yw un o'r prosesau niweidio ymennydd patholegol mwyaf hanfodol mewn strôc isgemig acíwt (Chamorro et al., 2016). Mae ROS a rhywogaethau nitrogen adweithiol (RNS) yn gyfryngwyr hanfodol mewn anafiadau isgemia cerebral-atlifiad. Mae ROS/RNS ar lefel isel yn fuddiol ar gyfer hwyluso addasu i straen fel signalau rhydocs, tra bod ROS/RNS ar lefel uchel yn niweidiol (Scialò et al., 2016). Mae ROS ac RNS wedi'u cynhyrchu'n bennaf o'r cyfadeiladau cadwyn trafnidiaeth electron (ETC) I a chymhleth III mewn mitocondria, ac mae ROS / RNS gormodol yn bennaf yn achosi anaf mitocondria. O dan gyflwr arferol, mae llai na 10 y cant o ocsigen yn derbyn electronau i gynhyrchu superoxide mewn ETC. Fodd bynnag, ar anaf IR, mae'r ymennydd isgemig yn cynhyrchu llawer iawn o NO a superoxide anion (O2 −) ar yr un pryd. Mae adwaith cyflym NO ac O2 − yn arwain at ffurfio ONOO−, ffactor sytotocsig cynrychioliadol/critigol ar gyfer straen ocsideiddiol a nitrosative (Marla et al., 1997). Mae ONOO - yn foleciwl sytotocsig hynod weithgar i waethygu difrod niwronaidd, yn tarfu ar gyfanrwydd y rhwystr gwaed-ymennydd (BBB), ac yn cyfryngu trawsnewid hemorrhagic trwy sbarduno nifer o raeadrau signalau cellog, sy'n cynrychioli mecanwaith pathogenig hanfodol mewn strôc isgemig (Marla et al. , 1997). Mae gan Mitophagy effeithiau rheoleiddiol ar straen ocsideiddiol gan y bydd mitocondria sydd wedi'i ddifrodi yn arwain at ryddhau mwy o ROS. Gall ROS achosi mitoffagi yn uniongyrchol (Wang et al., 2012), sydd wedi'i ddangos yn fuddiol mewn amrywiol amodau afiechyd gan fod mitophagi yn lleihau straen ocsideiddiol. Fodd bynnag, mae astudiaethau lluosog wedi dangos bod ONOO− yn cymell actifadu mitoffagi gormodol trwy nitradiad tyrosin o Drp1 ac yn cyfryngu recriwtio mitocondriaidd o Drp1, gan waethygu anaf I/R cerebral (Feng et al., 2017). Mae hyn yn codi’r cwestiwn a yw mitoffagi yn fuddiol neu’n niweidiol mewn ymateb i anaf I/R a drafodir yn nes ymlaen. Yn wir, amheuir bod mitophagi ONOO-cyfryngol yn ormodol a gallai fod yn darged therapiwtig hanfodol ar gyfer anaf IR

Mitoffagy a minnaullid

Mae gwrth-llid yn swyddogaeth arall o fitoffagi. Ar gamweithrediad mitocondria, gall ROS mitocondriaidd sy'n gollwng actifadu inflammasomes, gan gyfrannu at lid (Murakami et al., 2012). Mae mitoffagi wedi dangos effaith gadarnhaol ar glefyd yr arennau, strôc isgemig, ac anaf I/R. Er enghraifft, ar ôl dod ar draws anaf I/R, bydd tiwbiau arennau sy'n gyfoethog mewn mitocondria yn gwella awtophagi (gan gynnwys mitophagy) i amddiffyn celloedd rhag ymateb llidiol a ysgogir gan ROS (Kimura et al., 2011; Zhou et al., 2011). Mewn strôc isgemig, gall gorfynegiant y genyn ATF4 wella mitoffagi ac atal ymateb llidiol cyfryngol llidus NLRP3 (He et al., 2019). Gall ysgogi mitophagi sy'n ddibynnol ar Parkin wella ymateb llidiol ac atal marwolaeth celloedd mewn anaf myocardaidd I/R (Yao et al., 2019).

Mae'rPotensial treisgar o Reoliad Mitophagi mewn Anafiadau I/R

Mae'r blynyddoedd diwethaf yn rhoi hwb i'r ymchwil i feitoffagi mewn isgemia yr ymennydd ac atlifiad, gyda'r rhan fwyaf ohonynt yn dangos rôl amddiffynnol mitoffagi. Fodd bynnag, dangoswyd hefyd bod meitoffagi gormodol, sy'n cael ei achosi yn ôl pob tebyg gan rai amodau straen ocsideiddiol, yn niweidiol mewn isgemia cerebral a phrosesau atlifiad. Mewn astudiaethau cyn-glinigol, mae nifer o gyfryngau therapiwtig wedi'u cynnig i leddfu anaf I/R cerebral, naill ai trwy wella neu atal rhai mathau o feitoffagi. Gellid cynnig yr ymyriadau hyn sy'n ymwneud â mitophagi fel dulliau atodol ar gyfer rheoli strôc isgemig. Mae astudiaethau sy'n ymchwilio i rôl mitophagi mewn anaf I/R ar ôl 2018 wedi'u crynhoi fel a ganlyn ac yn Nhabl 1. Mae astudiaethau cynharach wedi'u hadolygu gan Anzell et al. (2018) a Guan et al. (2018). Mae rôl awtophagi a strategaethau posibl mewn strôc isgemig hefyd wedi'i grynhoi'n gynhwysfawr mewn adolygiad diweddar (Ajoolabady et al., 2021).

Swyddogaeth Amddiffynnol Enhanced Mitophagy mewn Anaf IR

Canfu Zhang a Yu (2018) fod NR4A1 wedi’i ddyrchafu’n sylweddol ym meinwe’r ymennydd ar ôl atlifiad, gan atal gweithredu meitoffagi amddiffynnol trwy lwybr signalau MAPK-ERK-CREB. Roedd abladiad genetig o NR4A1 yn lleihau ardal cnawdnychiant yr ymennydd ac apoptosis niwronaidd. Fel y dangoswyd gan astudiaethau swyddogaethol, modiwleiddiodd NR4A1 anaf IR cerebral trwy achosi difrod mitocondriaidd. Roedd NR4A1 uwch yn hyrwyddo gostyngiad potensial mitocondriaidd, straen ocsideiddiol cellog gwaethygol, a chychwyn apoptosis dibynnol caspase. Yn fecanyddol, achosodd NR4A1 ddifrod mitocondriaidd trwy amharu ar feitoffagi cysylltiedig â Mfn. Gwrthdroi gweithgaredd mitophagy yn sgil chwalu NR4A1, gan anfon prosurvival

signal ar gyfer mitocondria yn lleoliad anaf IR yr ymennydd (Zhang a Yu, 2018).

Dangoswyd bod electroaciwbigo (EA) yn effeithiol wrth drin strôc isgemig. Yn ddiweddar, Wang et al. (2019) bod EA yn lleddfu difrod swyddogaethol mitocondriaidd a achosir gan straen nitro / ocsideiddiol ac yn lleihau croniad mitocondria wedi'i ddifrodi trwy gliriad mitophagi wedi'i gyfryngu gan Pink1 / Parkin i amddiffyn celloedd rhag anaf niwronaidd mewn I / R cerebral. Yn ddiweddarach, Mao et al. (2020) hefyd fod rhag-driniaeth EA yn cael effaith amddiffynnol ar anaf I/R cerebral trwy hyrwyddo mitophagi, yn seiliedig ar y canlyniadau bod nifer yr awtopagosomau, FUNDC1, t62, a'r gymhareb LC3-II/I yn sylweddol cynyddu. Eto i gyd, gostyngodd potensial pilen mitocondriaidd a phrotein sy'n gysylltiedig ag awtoffagi p-mTORC1 yn sylweddol yn y grŵp I/R (Mao et al., 2020). Mae'n et al. (2019) yn dangos bod gorfynegiant ATF4 a achosir gan AAV yn amddiffynnol yn erbyn anaf I / R cerebral trwy uwchreoleiddio mynegiant Parkin, gwella gweithgaredd mitophagi, ac atal ymateb llidiol cyfryngol inflammasome NLRP3.

Canfuwyd bod cyfres o gyfansoddion naturiol yn meddu ar y gallu i hyrwyddo mitoffagi a gwanhau anafiadau I/R. Mae Curcumin yn gymhleth sydd wedi'i dynnu o'r perlysieuyn bwytadwy traddodiadol a all amddiffyn niwronau mewn llygod mawr ar ôl anaf I/R i'r ymennydd (Wang a Xu, 2020). Gostyngodd Curcumin lefelau ROS tra'n cynyddu resbiradaeth cyflwr 3 i atal nam ar swyddogaeth mitocondriaidd o I/R cerebral. Ymhellach, fe wnaeth curcumin wella cyd-leoliad LC3B a marciwr mitocondriaidd VDAC1, y gymhareb o LC3-II i LC3-I, gan awgrymu rôl amddiffynnol curcumin trwy wella mitophagi. Roedd Wu et al. (2020) y gall garciesculenxanthone B (GeB), cyfansoddyn xanthone newydd o Garcinia esculent, hyrwyddo'r llwybr meitoffagi wedi'i barginio PINK ac amddiffyn yr ymennydd rhag anaf I/R. Roedd triniaeth â dos-ddibynnol GeB yn hyrwyddo diraddio proteinau mitocondriaidd Tom20, Tim23, a MFN1 yng nghelloedd YFP-Parkin HeLa a chelloedd SH-SY5Y. Sefydlogodd GeB PINK1 a sbarduno trawsleoli Parkin i'r mitocondria â nam arnynt i achosi mitophagi, a diddymwyd yr effeithiau hyn gan ddymchwel PINK1. Dangosodd arbrofion in vivo fod GeB wedi achub yn rhannol ar anaf i'r ymennydd a achoswyd gan isgemia mewn llygod.

Cafodd dau gyfansoddyn naturiol arall o'r enw Gerontoxanthone I (GeX1) a Macluraxanthone (McX), hefyd eu sgrinio allan i feddu ar y gallu i wella meitoffagi (Xiang et al., 2020). Fe wnaeth GeX1 a McX sefydlogi PINK1 yn uniongyrchol ar bilen allanol y mitocondria ac yna recriwtio Parkin i mitocondria, gan awgrymu bod GeX1 a McX yn cyfryngu meitoffagi trwy lwybr PINK1-Parkin. Gostyngodd triniaeth GeX1 a McX apoptosis celloedd a lefel ROS mewn model anaf IR mewn celloedd H9c2. Yn ogystal, mae tabled yn deillio o bresgripsiynau clasurol Tsieineaidd o Angong Niuhuang Pills gyda chyfansoddiadau wedi'u haddasu hefyd i wanhau anaf I/R yr ymennydd trwy wella rheolaeth ansawdd mitophagi a mitocondriaidd (Zhang et al., 2020a). Roedd y tabledi'n codi'r gymhareb Bcl-2/Bax, yn atal apoptosis, yn lleihau cyfaint cnawdnychiant, ac yn gwella perfformiad ymddygiadol llygod mawr MCAO. Er nad yw union rwydwaith rheoleiddio moleciwlaidd y cyfansoddion naturiol hyn wedi cael sylw llawn, o ystyried manteision cyfansoddion naturiol fel gwenwyndra isel a phroffiliau ffarmacocinetig diogel gan gynnwys cyfradd cyfleustodau uchel a dileu effeithiol, mae cyffuriau sy'n deillio o gyfansoddion naturiol o werth trosiadol uchel.

Roedd Chen et al. (2020) bod sphingosine kinase 2-yn dynwared TAT-peptide yn amddiffyn niwronau rhag anaf isgemia-atlifiad trwy actifadu 3-mitoffagi cyfryngol BNIP. Mae sphingosine kinase 2 (SPK2) yn rhyngweithio â Bcl-2 trwy ei barth BH3, gan actifadu awtophagi neu feitoffagi trwy ysgogi daduniad Beclin-1/Bcl-2 neu Bcl-2/BNIP3 yn cymhlethu ac yn amddiffyn niwronau rhag anaf isgemig. Yn wahanol i gyhyr cardiaidd, mae'r echel hir yn forffoleg niwronau tra gwahanol, sydd wedi'i lleoli mewn mwy na hanner y cynnwys mitocondria cyfan mewn niwronau (Nafstad a Blackstad, 1966). Fodd bynnag, o dan amodau straen, mae digwyddiadau awtophagi a mitophagi wedi'u crynhoi yn y soma (Maday a Holzbaur, 2014), ond nid mewn exon, a ddangosir gan awtopagosomau a lysosomau crynodedig yn y soma (Farías et al., 2017).

Felly, nid yw'n glir sut mae mitocondria mewn acsonau distal yn cael eu clirio mewn niwronau isgemig (Ashrafi et al., 2014). Mae Zheng et al. (2019a,b) wedi nodi symudiad mitocondria unigryw mewn niwronau, o axon i soma ar gyfer diraddio. Ar ôl ail-ddarlifiad amddifadedd ocsigen a glwcos, dangosodd mitocondria axonal golled symudedd anterograde ond mwy o symud yn ôl ar atlifiad, sy'n golygu bod mitocondria echelinol yn cael ei gludo i'r soma niwronaidd i'w ddiraddio. Roedd angori mitocondria axonal gan syntaphilin yn rhwystro mitophagi niwronaidd ac anafiadau gwaethygol. I'r gwrthwyneb, mae rhwymo mitocondria wedi'i ysgogi i ddynein wedi'i atgyfnerthu â thrafnidiaeth ôl-raddol a meitoffagi gwell yn atal camweithrediad mitocondriaidd ac yn lleihau niwed niwronaidd. Felly, byddai rheoleiddio symudoldeb mitocondria mewn niwronau yn gyfeiriad arall ar gyfer gwella meitoffagi a gwanhau anaf niwronau I/R.

ONOO− Yn peri Mitoffagi Ddileu

Mae Feng et al. (2018) y gallai naringin, gwrthocsidydd naturiol, atal gweithrediad mitophagi cyfryngol ONOO- a gwanhau anaf I/R yr ymennydd. Roedd gan Naringin allu sborion ONOO− cryf ac roedd yn atal cynhyrchu uwchocsid ac ocsid nitrig mewn amodau anaf IR. Ataliodd Naringin fynegiant is-unedau NADPH oxidase ac iNOS mewn ymennydd llygod mawr a oedd yn destun isgemia 2 h ynghyd â atlifiad 22 h. Gall Naringin groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd, mae'n lleihau sgôr diffyg niwrolegol, yn lleihau maint cnawdnychiant, ac yn gwanhau apoptosis yn ymennydd llygod mawr sydd wedi'i atgynhyrchu gan isgemia.

Ymhellach, gostyngodd naringin gymhareb LC3-II i LC3-I mewn mitocondria. Roedd yn atal trawsleoli Parkin i'r mitocondria, gan awgrymu bod naringin yn atal yr ymennydd rhag anaf I/R trwy wanhau meitoffagi gormodol wedi'i gyfryngu gan ONOO-. Gall Rehmapicroside, cyfansoddyn naturiol o blanhigyn meddyginiaethol, atal gweithrediad mitophagi ONOO-cyfryngol (Zhang et al., 2020b). In vitro, ymatebodd rehmapicroside ag ONOO− yn uniongyrchol i ysborio ONOO−, gostwng O2− ac ONOO−, Bcl wedi'i uwchreoleiddio-2 ond Bax wedi'i is-reoleiddio, Caspase-3, a Caspase wedi hollti-3, a PINK1, Parkin, t62 wedi'i is-reoleiddio a'r gymhareb o LC3-II i LC3-I yn y celloedd PC12 a drinnir gan OGD/RO. Yn vivo, ataliodd rehmapicroside 3-ffurfiad nitrotyrosine, nitradiad Drp1 yn ogystal â NADPH ocsidasau a mynegiant iNOS yn yr ymennydd llygod mawr ag isgemia; roedd hefyd yn atal trawsleoli PINK1, Parkin, a Drp1 i'r mitocondria ar gyfer actifadu mitophagi; yn olaf, fe wnaeth rehmapicroside wella meintiau cnawdnychiant a gwella sgorau diffyg niwrolegol yn y llygod mawr ag isgemia ymennydd dros dro MCAO. Mae Deng et al. (2020) yn dangos bod lncRNA SNHG14 yn hyrwyddo anaf niwronau a achosir gan OGD/R trwy gymell mitoffagi gormodol trwy echelin miR-182-5p/BINP3 mewn celloedd niwronaidd hippocampal llygoden HT22. Roedd SNHG14 a BNIP3 wedi'u mynegi'n fawr, ac roedd miR-182-5p wedi'i is-reoleiddio yn y celloedd HT22 a achosir gan OGD/R.

Dangosodd celloedd HT22 a achosir gan OGD/R gynnydd mewn apoptosis. Roedd gorfynegiant SNHG14 yn hybu apoptosis a mynegiant caspase hollt -3 a caspase holltedig-9 yn y celloedd HT22 a achosir gan OGD/R. At hynny, fe wnaeth uwch-reoleiddio SNHG14 wella mynegiant BNIP3, Beclin-1, a LC3II/LC3I yn y celloedd HT22 a achosir gan OGD/R. Ymhellach, roedd SNHG14 yn rheoleiddio mynegiant BNIP3 trwy sbwng miR-182-5t. Gorfynegiant MiR-182-5p neu apoptosis atgyfnerthedig BNIP3 mewn celloedd HT22 a achosir gan OGD/R, a ddiddymwyd gan uwchreoleiddiad SNHG14. Gyda'i gilydd, mae atal yr actifadu mitoffagy gormodol wedi'i gyfryngu gan ONOO - yn cael effeithiau niwro-amddiffynnol, gyda nifer o ymgeiswyr cyffuriau posibl yn cael eu darganfod i wanhau anaf IR yr ymennydd. Er bod y rhan fwyaf o astudiaethau wedi dangos effeithiau amddiffynnol posibl mitophagi ar anaf IR, mae mitoffagi yn gleddyf ag ymyl dwbl ac mae angen mwy o astudiaethau i brofi ei botensial clinigol.

TRAFOD A PERSP DYFODOLECTIFAU

Wrth drin strôc isgemig, mae atlifiad â thrombolysis a thrombectomi yn allweddol i adfer llif y gwaed a gwella canlyniadau cleifion. Fodd bynnag, gall adfer llif y gwaed mewn cleifion ag AIS arwain at anaf atdlifiad eilaidd. Gall ailgyflenwi ocsigen achosi gor-actifadu ensymau a phympiau a oedd yn flaenorol wedi'u rhwystro gan ddiffyg ATP a achosir gan isgemia, gan arwain at hwb i gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a newid homeostasis calsiwm yn y cytoplasm a mitocondria. Gall newidiadau o'r fath achosi difrod DNA mitocondriaidd a hyrwyddo agoriad mPTP, sy'n sbarduno ffactorau sy'n gysylltiedig â apoptosis ac yn arwain at farwolaeth celloedd. Mae mitophagi yn broses gellog hanfodol sy'n cynnal ansawdd mitocondriaidd.

Er bod anaf IR yn bennaf yn achosi camweithrediad mitocondriaidd ac yn arwain at ddadreoleiddio straen ocsideiddiol, homeostasis calsiwm, ac apoptosis celloedd, gall rheoleiddio deinameg mitocondria (ymholltiad ac ymasiad) ac actifadu mitocondria lefel gymedrol gyfrannu at addasu ansawdd mitocondria cellog. Gall nodi a thargedu moleciwlau llwybrau cysylltiedig â mitophagi fod o fudd i rai is-setiau o gleifion â strôc isgemig. Ac mae rhai rheolyddion mitophagi a drafodwyd uchod eisoes wedi dangos potensial mawr o ran cymhwysiad clinigol. Er enghraifft, ar gyfer cleifion strôc isgemig acíwt, gall cymryd rhai asiantau llysieuol cyn cyrraedd yr ysbyty, ac yn bwysicach fyth, yn ystod y cyfnod adferiad hir, ddarparu effeithiau niwro-amddiffyn hanfodol ac arwain at well prognosis. Er mwyn mynd i'r afael â photensial clinigol mitophagi, mae angen eglurhad pellach o mitoffagi a'i fecanwaith crosstalk o dan amodau strôc; mae angen darganfod rhagor o dargedau therapiwtig a datblygu cyffuriau ar gyfer trin y llwybrau mitoffagi.

Effaith neuroprotection Cistanche

Mae Cistanche yn ddyfyniad planhigyn sy'n adnabyddus am ei briodweddau niwro-amddiffynnol, a chredir bod ei fecanwaith gweithredu yn cynnwys effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol ac antiapoptotig. Mae yna nifer o brofion ac achosion cymhwyso perthnasol yn ymwneud ag effeithiau niwro-amddiffynnol Cistanche, sy'n cynnwys:

1. Astudiaethau in vitro: Mae astudiaethau in vitro wedi dangos bod dyfyniad Cistanche yn amddiffyn niwronau rhag difrod a achosir gan straen trwy leihau straen ocsideiddiol a llid.

2. Astudiaethau anifeiliaid: Mae astudiaethau anifeiliaid wedi dangos y gall Cistanche amddiffyn rhag niwed niwronaidd a achosir gan isgemia cerebral, anaf trawmatig i'r ymennydd, ac amlygiad niwrotocsin.

3. Astudiaethau dynol: Mae tystiolaeth glinigol gyfyngedig ar effeithiau niwro-amddiffynnol Cistanche mewn pobl, ond mae rhai astudiaethau wedi awgrymu y gallai wella swyddogaeth wybyddol a lleihau dirywiad cof sy'n gysylltiedig ag oedran.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * a Chengmei Sun1,3 *

1 Prifysgol Zhejiang - Athrofa Prifysgol Caeredin, Ysgol Feddygaeth, Prifysgol Zhejiang, Haining, Tsieina,

2 System Gofal Iechyd VA Loma Linda, Prifysgol Loma Linda, Loma Linda, CA, Unol Daleithiau,

3 Sefydliad Astudiaethau Uwch, Prifysgol Shenzhen, Shenzhen, Tsieina, 4 Adran Niwrolawdriniaeth, Ysbyty Xuanwu, Prifysgol Capital Medical, Beijing, Tsieina