Effeithiau Modiwlaidd Meddyginiaethau Llysieuol Tsieineaidd ar Metabolaeth Egni mewn Clefydau Isgemig y Galon Rhan Ⅰ
Mar 04, 2022
Am fwy o wybodaeth:ali.ma@wecistanche.com
Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo a Ping Li
1 Y 3ydd Ysbyty Cysylltiedig, Prifysgol Meddygaeth Tsieineaidd Beijing, Beijing, Tsieina,
2 Ysbyty Fangshan, Prifysgol Meddygaeth Tsieineaidd Beijing, Beijing, Tsieina
Mae clefyd isgemig y galon (IHD), problem iechyd y cyhoedd fyd-eang fawr, yn gysylltiedig â morbidrwydd a marwolaethau uchel. Er bod y dulliau modern gorau oll wedi bod yn effeithiol o ran lleihau morbidrwydd a marwolaethau, mae prognosis gwael cleifion ag IHD yn parhau i fod yn bryder clinigol mawr. Mae metabolaeth ynni cardiaidd yn cael ei gydnabod yn gynyddol fel rhywbeth sydd â rôl yn pathogenesis IHD, gan achosi newidiadau i'r swbstrad metabolig, camweithrediad mitocondriaidd, nam ar swyddogaeth y gadwyn cludo electronau mitocondriaidd, ac amddifadedd egni cardiaidd. Mae ffactorau sy'n ymwneud â metaboledd egni cardiaidd yn darparu targedau therapiwtig posibl ar gyfer trin IHD. Mae gan feddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd (CHMs) hanes hir o ddefnydd wrth atal a thrin clefydau cardiofasgwlaidd gydag aml-gydran, aml-darged, ac aml-signal. Mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu y gallai meddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd wella isgemia myocardaidd trwy fodiwleiddio metaboledd egni cardiaidd. Yma, rydym yn disgrifio'r targedau a'r llwybrau posibl ar gyfer metaboledd egni cardiaidd ar gyfer CHMs ac yn arfarnu effeithiau modiwleiddio CHMs ar fetaboledd ynni mewn IHD. Yn arbennig, mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar grynhoi effeithiau metabolaidd a mecanweithiau sylfaenol meddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd (gan gynnwys perlysiau, prif gydrannau bioactif, a fformiwlâu) mewn IHD. Yn ogystal, rydym hefyd yn trafod y cyfyngiadau presennol a'r heriau mawr ar gyfer ymchwil sy'n ymchwilio i'r defnydd o CHMs wrth drin clefydau cardiofasgwlaidd.
Cistanche deserticola Ma, a elwir hefyd ynHerba Cistanche(HC), yn "Yang-bywiog"Perlysiau tonic Tsieineaidd. Detholion Herba Cistanchediogelu rhag isgemia myocardaidd/anaf atdlifiad trwy wella cenhedlaeth ATP mitocondriaidd. Glutathione (GSH) yw'r llinell amddiffyn gyntaf yn erbyn difrod ocsideiddiol. Gall detholiad Herba Cistanche wella resbiradaeth mitocondriaidd trwy gynyddu lefelau GSH mitocondriaidd, lleihau glutathione ocsidiedig mitocondriaidd (GSSG), gwella MMP, a lleihau lefelau Ca2 plus mitocondriaidd (Siu a Ko, 2010). Nododd astudiaeth arall effaith cardioprotective oHerba Cistanchesffracsiwn (HCF1) in vitro ac in vivo. In vitro, roedd HCF1 ar 30 ng/mL yn gwella'n sylweddol allu cynhyrchu ATP mitocondriaidd (ATP-GC), cynhyrchu ROS mitocondriaidd, a resbiradaeth mitocondriaidd. Yn vivo, fe wnaeth HCF1 wella statws GSH mitocondriaidd yn sylweddol a chynnwys ATP-GC gwell mewn llygod mawr benywaidd I/R sy'n oedolion. Yn syndod, canfuwyd bod dos isel HCF1 yn lleihau lefelau ATP meinwe yn sylweddol mewn llygod mawr nad ydynt yn I/R, tra bod dirywiad lefel ATP meinwe gan HCF-1 wedi’i leihau mewn llygod mawr I/R. Gall y ffenomen hon mewn llygod mawr nad ydynt yn I/R fod yn gysylltiedig â datgysylltu mitocondriaidd parhaus a achosir gan HCF, tra mewn llygod mawr I/R gall fod yn gysylltiedig â’r cynnydd mewn ATP-GC gan HCF-1 (Wong a Ko, 2013 ). gostyngodd b-sitosterol (BS), fel cyfansoddyn hydroffobig o HCF1, lefelau LDH a chynyddu'r seiclo redox glutathione cellog mewn llygod mawr benywaidd I/R myocardaidd. Ond ni chafodd BS unrhyw effeithiau sylweddol ar ATP-GC mitocondriaidd mewn myocardiwm llygod mawr gwrywaidd neu fenywaidd (Wong et al., 2014). Felly, mae effeithiau ATP-GC mitochondrial ynCistanche deserticola Ma dyfyniadgall ddibynnu ar gyfansoddion eraill, y mae angen eu hastudio ymhellach.
Cliciwch i Cistanche tubulosa echdynnu cynhyrchion
Geiriau allweddol: metaboledd ynni, clefyd isgemig y galon, meddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd, metaboledd cardiaidd, swyddogaeth mitocondriaidd
RHAGARWEINIAD
Clefyd isgemia'r galon (IHD) yw'r achos marwolaeth mwyaf cyffredin ymhlith clefydau cardiofasgwlaidd, sy'n gosod baich cymdeithasol ac economaidd sylweddol. Mae Astudiaeth Baich Clefydau Byd-eang 2017 (GBD 2017) wedi nodi bod cyfanswm y marwolaethau o IHD wedi cynyddu o 7.30 i 8.93 miliwn rhwng 2007 a 2017 ar lefel fyd-eang (GBD 2017 Achosion Marwolaeth Cydweithwyr, 2018). Mae IHD yn cynnwys clefyd coronaidd y galon yn bennaf (gan gynnwys angina, cnawdnychiant myocardaidd angheuol, a marwolaeth goronaidd), isgemia myocardaidd asymptomatig, marwolaeth cardiaidd sydyn, a methiant isgemig y galon (Wong, 2014; Guo et al., 2018). Mae dulliau therapiwtig presennol yn dibynnu'n bennaf ar ymyriadau meddygol megis statinau, cyffuriau gwrthblatennau, atalyddion beta-derbynyddion (atalyddion b), ac atalyddion ensymau trosi-angiotensin (ACEI), yn ogystal â gweithdrefnau llawfeddygol megis ymyriad coronaidd trwy'r croen (PCI). a llawdriniaeth impiad dargyfeiriol rhydwelïau coronaidd (CABG). Er bod y therapïau meddygol a llawfeddygol hyn wedi profi'n effeithiol wrth leihau morbidrwydd a marwolaethau ar ôl IHD, mae miliynau o gleifion yn dal i gael symptomau clinigol, gan gynnwys tyndra yn y frest, crychguriadau'r galon, diffyg anadl, a blinder. Felly, mae'n hanfodol datblygu strategaethau triniaeth newydd sy'n cynnwys gwahanol fecanweithiau mewn isgemia myocardaidd a hyd yn oed atlifiad.
Mae metaboledd ynni cardiaidd yn chwarae rhan fawr yn natblygiad clefydau cardiofasgwlaidd. Roedd Van Bilsen et al. (2004) y cysyniad o ailfodelu metabolaidd myocardaidd. Gyda datblygiad gwyddoniaeth fodern a thechnolegau uwch, mae newidiadau mewn egni myocardaidd megis newidiadau yn y defnydd o swbstrad ynni, ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd â nam, a gostyngiad yn y gallu i drosglwyddo a defnyddio adenosine triphosphate (ATP) yn cael eu cydnabod yn gynyddol fel rhai sy'n chwarae rhan hanfodol yn y mecanweithiau IHD (Fukushima et al., 2015; Tuomainen a Tavi, 2017). Mae diffyg egni cardiaidd yn arwain at gamweithrediad contractile cardiaidd, ailfodelu fentriglaidd chwith, a hyd yn oed methiant y galon (HF). O ganlyniad, mae tystiolaeth gynyddol yn cefnogi y gall modiwleiddio metaboledd egni cardiaidd fod yn fodd effeithiol o wella gweithrediad y galon ac arafu'r dilyniant i HF (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi a Young, 2015; Yang et al., 2016 ; Tuomainen a Tavi, 2017). Mae meddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd (CHMs) wedi tynnu llawer o sylw yn ddiweddar fel strategaeth therapiwtig bosibl ar gyfer atal a thrin isgemia myocardaidd trwy fodiwleiddio metaboledd egni. Mae'n strategaeth newydd ar gyfer amddiffyn y myocardiwm isgemia yn erbyn IHD. Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar effeithiolrwydd posibl perlysiau, prif gydrannau bioactif (MBC), a fformiwlâu llysieuol Tsieineaidd (CHF) wrth fodiwleiddio metaboledd egni cardiaidd yn IHD, yn ogystal â'r mecanweithiau cysylltiedig.
TARGEDAU A ARWYDDO METABOLAETH YNNI cardiaidd AR GYFER MEDDYGINIAETH LYSIEUOL TSEINEAIDD
Mae Theori "Qi-gwaed" TCM Yn Gysylltiedig â Metabolaeth Ynni Cardiaidd
Mae gan y galon oedolyn iach ofynion egni uchel o hyd ac mae angen iddi gyfangu'n barhaus i gyflenwi gwaed ac ocsigen i'r corff. Fel pwerdai cardiomyocytes, mae mitocondria yn cyflenwi'r egni sydd ei angen ar gyfer cyfangiad cyhyr cardiaidd yn barhaus. O dan amodau arferol, mae bron pob un o'r genhedlaeth ATP yn y galon oedolyn iach yn dod o ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd, gyda'r gweddill yn deillio'n bennaf o glycolysis. Mewn isgemia'r galon, mae ffosfforyleiddiad ocsideiddiol mitocondriaidd â nam yn darparu cyflenwad annigonol o ATP i gardiomyocytes. Mae'r dystiolaeth sydd ar gael yn awgrymu bod metabolaeth egni cardiaidd mewn cydberthynas dda â swyddogaeth y galon. Mae llai o gapasiti ar gyfer trawsgludo egni cardiaidd yn arwain at gamweithrediad pwmp cardiaidd, aflonyddwch llif gwaed, camweithrediad cyfangiad cardiaidd, a hyd yn oed methiant y galon (Huss a Kelly, 2005). Mae chwilio am strategaethau triniaeth ar gyfer modiwleiddio metaboledd egni cardiaidd yn un o'r prif heriau mewn clefydau cardiofasgwlaidd.
Nodweddir meddygaeth Tsieineaidd traddodiadol (TCM) gan "gysyniad cyfannol" y mae'r organeb yn ei chyfanrwydd yn cael ei hystyried. Yn TCM, Qi a gwaed yw sylweddau hanfodol organebau, sy'n cynnal gweithgaredd bywyd bodau dynol. Mae gan Qi swyddogaeth hyrwyddo, cynhesu, cydgrynhoi a chadw, sy'n darparu egni ar gyfer hyrwyddo cylchrediad y gwaed ac yn cadw'r gwaed yn ddi-baid yn y pibellau. Fel y clasur meddygol Tsieineaidd cyntaf a tharddiad theori TCM, mae Clasur Mewnol Suwen of Yellow Emperor yn disgrifio bod y galon yn rheoli gwaed a phibellau. Mae'n golygu bod Heart-Qi yn hyrwyddo ac yn cadw ffurfiant a chylchrediad gwaed yn y pibellau ar gyfer maethu'r organau a'r meinweoedd, gan gadw cydbwysedd hylif y corff, a chynnal gweithgareddau ffisiolegol arferol. Mae digonedd o'r Heart-Qi, digonedd o waed, ac amynedd fasgwlaidd yn dair prif elfen sy'n rheoli cylchrediad gwaed arferol. Yn y galon, mae Heart-Qi yn gyrru synthesis ATP trwy ATP synthase yn y mitocondria cardiaidd i ddarparu'r egni hanfodol sydd ei angen ar gyfer cyfangiad ac ymlacio cyhyrau cardiaidd. Mae symptomau isgemia myocardaidd mewn cleifion clinigol yn bennaf yn cynnwys tyndra yn y frest, crychguriadau'r galon, diffyg anadl, a gwendid. Mae'r symptomau hyn o isgemia myocardaidd yn cyfateb i symptomau syndrom diffyg Calon Qi, sy'n achosi anhwylder cylchrediad y gwaed ymhellach ac aflonyddwch microcirculatory cardiaidd sy'n arwain at syndrom stasis gwaed. Gall diffyg Calon Qi hefyd achosi annigonolrwydd y Heart Yang, sy'n cyd-fynd â chyfres o symptomau fel chwys oer, anoddefiad i aelodau oer ac oer. Ar ben hynny, gall diffyg Calon Qi achosi hyperpermeability microfasgwlaidd, gan arwain at hylif gormodol, fflem, oedema, a hemorrhage. Yn seiliedig ar ddamcaniaeth "Qi-blood" TCM, mae gan feddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd sy'n gallu tonify neu reoleiddio Qi ac actifadu gwaed addewid fel dull therapiwtig pwysig o fodiwleiddio metaboledd egni cardiaidd mewn cardioleg.
Targedau Posibl Metabolaeth Ynni Cardiaidd ar gyfer Meddyginiaethau Llysieuol Tsieineaidd
Mae gan feddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd, fel perlysiau botanegol naturiol, hanes hir o ddefnyddio clinigau wrth drin clefydau cardiofasgwlaidd ac mae ganddynt briodweddau nifer o dargedau ffarmacolegol posibl. Mae ganddynt botensial gwych ac unigryw wrth reoli metaboledd egni cardiaidd, yn enwedig yn yr agweddau ar swyddogaeth mitocondriaidd, metaboledd lipid, a metaboledd glwcos. Disgrifir rhai o'r targedau posibl hyn isod, wedi'u categoreiddio gan y broses o fetaboledd egni cardiaidd. Mae'r broses metabolig sy'n ymwneud â metaboledd egni cardiaidd yn cynnwys tair prif gydran (Ffigur 1), sef, dewis swbstrad ynni, ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd, a throsglwyddo a defnyddio ATP (Neubauer, 2007).
Mae defnyddio swbstrad ynni yn cynrychioli'r gydran gyntaf. Gall cardiomyocytes fetaboli pob dosbarth o swbstradau egni, gan gynnwys asidau brasterog, glwcos, glycogen, lactad, cyrff ceton, a rhai asidau amino (Heggermont et al., 2016). Mae asidau brasterog rhydd (FFA) a glwcos yn mynd i mewn i'r myocardiwm o'r plasma yn gyntaf ac yna'n cael eu trosi yn y drefn honno i acyl-coenzyme A (acyl-CoA) brasterog a phyruvate cynnyrch terfynol glycolytig yn cytoplasm cardiomyocytes. Mae acyl-CoA brasterog cadwyn hir yn cael ei gludo i mitocondria trwy carnitin palmitoyltransferase 1 a 2 (CPT1 a CPT2), tra bod pyrwfad yn cael ei gymryd i fyny i mitocondria gan y cludwr pyruvate mitocondriaidd (MPC) (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. , 2018).
Yr ail gydran yw ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd, sy'n cyflenwi mwy na 95 y cant o'r ATP sy'n ofynnol gan y galon aeddfed. Fel rheol, mae beta-ocsidiad asid brasterog (FAO), prif ffynhonnell ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd, yn darparu mwy na dwy ran o dair o'r gofynion ynni mewn myocardiwm oedolion, gyda'r gweddill yn cael ei ddarparu gan ocsidiad swbstradau megis carbohydradau, lactad, ceton cyrff, a sawl asid amino (Heggermont et al., 2016). Mae'r fflwcsau swbstrad mitocondriaidd hyn trwy gamau metabolaidd penodol (yn enwedig beta-ocsidiad asid brasterog ac ocsidiad pyruvate) yn cynhyrchu asetyl coenzyme A (acetyl-CoA), sydd wedyn yn mynd i mewn i'r cylch asid tricarboxylic (TCA) (Kolwicz et al., 2013). Mae nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) a flavin adenine dinucleotide (FADH2) yn cael eu cynhyrchu gan y cylch TCA a beta-ocsidiad, yn y drefn honno (Schwarz et al., 2014). Mae NADH a FADH2 yn bwydo electronau ynni uchel i'r gadwyn cludo electronau mitocondriaidd (ETC), gan gynhyrchu graddiant electrocemegol trwy gyfadeiladau ETC (IV cymhleth) ar draws y bilen mitocondriaidd fewnol (IMM) sydd wedyn yn gyrru synthesis ATP (Huss a Kelly, 2005). Yn eu plith, mae ATP synthase (V cymhleth), fel cam olaf ffosfforyleiddiad ocsideiddiol mitocondriaidd, yn cynhyrchu ATP trwy ffosfforyleiddio adenosine diphosphate (ADP). Mae trosglwyddiad electronau rhwng cymhlygau yn cael ei gyfryngu gan ubiquinone (CoQ) a cytochrome c (Cyt c). Yn ogystal â chynhyrchu NADH a FADH2, mae'r cylch TCA hefyd yn cynhyrchu sitrad gormodol yn y cytosol, lle caiff ei drawsnewid yn asetyl CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). Mae asetyl sytosolig CoA yn cael ei drawsnewid ymhellach yn malonyl CoA trwy acetyl CoA carboxylase (ACC), tra bod malonyl CoA, atalydd cryf CPT-1, yn gallu cael ei drawsnewid yn ôl yn asetyl CoA trwy malonyl CoA decarboxylase (MCD), a thrwy hynny reoleiddio'r cofnod o FFA i'r mitocondria unwaith eto (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). Mae'r drydedd gydran yn cynnwys trosglwyddo ATP cardiaidd a'i ddefnyddio trwy'r system creatine kinase (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Mae ffosffadau egni uchel yn cael eu trosglwyddo o'r ATP a gynhyrchir trwy ffosfforyleiddiad ocsideiddiol yn y mitocondria i creatine (Cr), gan ffurfio ffosffocreatîn (PCR) ac ADP trwy weithred creatine kinase mitocondriaidd. Mae ffosffocreatine yn ymledu'n gyflym o'r mitocondria i'r myofibriliau ac yna'n diwygio ATP a Cr trwy weithred myofibrillar creatine kinase (Neubauer, 2007). Yn dilyn hynny, defnyddir ATP gan myosin ATPase i gynhyrchu grym cyfangiad cardiaidd, tra bod y Cr rhydd yn tryledu yn ôl i'r mitocondria.
Arwyddion Trawsgrifiadol Posibl o Metabolaeth Ynni Cardiaidd ar gyfer Meddyginiaethau Llysieuol Tsieineaidd
Mae mecanweithiau metaboledd egni cardiaidd yn gymhleth ac yn cael eu rheoli'n bennaf gan broteinau metabolaidd (ensymau a chydrannau trawsgrifio) sy'n rheoleiddio mynegiant nifer fawr o enynnau sy'n ymwneud â metaboledd egni myocardaidd trwy lwybrau metabolaidd lluosog (Stanley et al., 2005). Yn benodol, mae strwythur a swyddogaeth mitocondriaidd yn cael eu rheoleiddio gan nifer o enynnau, gan gynnwys y 37 sydd wedi'u hamgodio mewn DNA mitocondriaidd a nifer sylweddol wedi'u hamgodio mewn DNA niwclear (Ham a Raju, 2016). Mae'n dod yn fwyfwy amlwg bod croessiarad niwclear-mitochondrial lluosog a llwybrau signalau yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio metaboledd egni cardiaidd o dan amodau isgemig (Qi a Young, 2015; Murphy et al., 2016).
Gall Meddyginiaethau Llysieuol Tsieineaidd hefyd fodiwleiddio nifer o lwybrau posibl oherwydd eu priodweddau aml-gydran. Disgrifir rhai o'r llwybrau posibl hyn isod (Ffigur 2). Mae protein kinase adenosine monoffosffad-activated (AMPK) yn synhwyrydd ynni mewngellol hanfodol, ac mae ei actifadu yn ymwneud â llwybrau signalau lluosog, gan gynnwys modiwleiddio metaboledd glwcos ac asid brasterog, swyddogaeth mitocondriaidd, ac awtophag (Murphy et al., 2016; Nishida ac Otsu , 2016). Mae AMPK yn cynnwys tair is-uned protein: is-uned catalytig, sy'n cynnwys y safle Thr172 y mae'n rhaid ei ffosfforyleiddio ar gyfer actifadu AMPK, a dwy is-uned reoleiddio (g a b) (Zaha a Young, 2012). Mae gweithgaredd AMPK yn cael ei ysgogi'n rhannol gan gynnydd yn y gymhareb AMP/ATP mewn gwladwriaethau ynni isel. Yn ystod isgemia myocardaidd, mae gweithgaredd AMPK yn y myocardiwm yn cael ei actifadu fel ymateb addasol i straen cardiomyocyte, gan arwain at gyfres o newidiadau mewn llwybrau metabolaidd. Mae actifadu AMPK yn cynyddu cymeriant glwcos cellog trwy gyfryngu cludo'r cludwr glwcos 4 (GLUT4) o'r cytosol i'r bilen sarcolemma mewn isgemia ar gam ymaddasu cynnar (Russell et al., 2004; Qi a Young, 2015), ac mae'n hyrwyddo glycolysis trwy ffosffofructokinase 2 (PFK2) ffosfforyleiddiad (Marsin et al., 2000). Gall AMPK atal gweithgaredd glycogen synthase (GS), sy'n hyrwyddo'n anuniongyrchol y defnydd o glycogen (Qi a Young, 2015). Ar ben hynny, mae AMPK hefyd yn chwarae rhan hanfodol wrth fodiwleiddio metaboledd lipid. Mae AMPK wedi'i actifadu yn hwyluso'r defnydd myocardaidd o asidau brasterog trwy hyrwyddo trawsleoli'r cludwr asid brasterog CD36 (Luiken et al., 2003). Yn y cyfamser, mae Activation AMPK yn arwain ymhellach at ostyngiad mewn lefelau malonyl-CoA trwy anactifadu ACC, sy'n hyrwyddo ocsidiad asid brasterog yn effeithiol trwy leddfu ataliad CPT (Dick a Lopaschuk, 2006) (Ffigur 1). Yn y cyfamser, mae'r broses o fiogenesis mitocondriaidd yn cadw cydbwysedd deinamig, sy'n mynd trwy ymasiad ac ymholltiad cyson. Mae'n hysbys bod protein sy'n gysylltiedig â dynamin 1 (Drp1) ac Ymholltiad 1 (Fis1) yn hyrwyddo ymholltiad mitocondriaidd. Mae Mitofusin 1 a 2 (MFN1 a MFN2) yn cyfryngu ymasiad pilen allanol yn bennaf, tra bod Opa1 yn bennaf gyfrifol am ymasiad pilen fewnol. Mae anghydbwysedd dynameg mitocondriaidd yn arwain at ddiffygion mewn morffoleg mitocondriaidd a chamweithrediad mitocondriaidd yn ystod cyd-destunau isgemig. Gall actifadu AMPK a achosir gan hypocsia hyrwyddo ymholltiad mitocondriaidd trwy ffosfforyleiddiad ffactor ymholltiad mitocondriaidd (MFF), a ystyrir yn dderbynnydd pilen allanol mitocondriaidd ar gyfer Drp1, ensym hanfodol ar gyfer darparu grym gyrru mewn ymholltiad mitocondriaidd (Garcia a Shaw, 2017 ). Ar ben hynny, mae awtoffagi yn cael ei reoleiddio gan actifadu AMPK, sy'n adfer swyddogaeth myocardaidd â nam trwy darged mecanistig o rapamycin (mTOR) (Wu et al., 2020a).
Mae coactivator gama derbynnydd a weithredir gan ymlediad peroxisome (PPARg) (PGC-1a) yn gyfryngwr â nodweddion da o fiogenesis mitocondriaidd ac anadlol, a gellir modiwleiddio ei weithgaredd hefyd gan ffosfforyleiddiad AMPK (Gundewar et al., 2009) ( Ffigur 2). Yn ogystal â ffosfforyleiddiad AMPK, mae gweithgaredd PGC yn cael ei reoli'n dynn gan y deacetylation deacetylase sirtuin NAD plws-ddibynnol-1 (SIRT1), sy'n hyrwyddo biogenesis mitocondriaidd (Fernandez-Marcos ac Auwerx, 2011; Zaha and Young , 2012; Ham a Raju, 2016). Fel cofactor, mae'n hysbys bod PGC-1a yn rheoli mynegiant derbynyddion niwclear lluosog a ffactorau trawsgrifio, a thrwy hynny reoleiddio'r ffenoteip metabolig cyfan o gardiomyocytes. Mae PGC-1a yn modiwleiddio biogenesis mitocondriaidd a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol trwy actifadu ffactorau anadlol niwclear yn uniongyrchol (NRF1 a NRF2) a'r ffactor trawsgrifio derbynnydd alffa sy'n gysylltiedig ag estrogen (ERRa). Mae NRF1 yn actifadu'r synthesis i lawr yr afon o ffactor trawsgrifio mitocondriaidd A (MTTF), sy'n rheoleiddio atgynhyrchu mtDNA, trawsgrifio, a chynnal a chadw (Kang a Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Fel un o brif bartneriaid trawsgrifio PGC-1a, gall ERRa ysgogi cynnydd yn y mynegiant o NRF2, modiwleiddio cylchred a gwahaniaethu cardiomyocyte, a biogenesis mitocondriaidd (Ham a Raju, 2016). PGC-1PPAra sydd hefyd wedi'i gyd-actifadu, sy'n cynnwys metaboledd asid brasterog mewn cardiomyocytes (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Ar ben hynny, mae gweithrediad PGC yn gwella resbiradaeth mitocondriaidd trwy gynyddu mynegiant cytochrome c, is-unedau cytochrome c oxidase II a IV (COX-II a IV), ac ATP synthase (Choi et al., 2008; Espinoza et al. ., 2010).
EFFEITHIAU MODIWLAIDD MEDDYGINIAETH LYSIEUOL TSEINEAIDD AR FETABOLIAETH YNNI MEWN IHD
Mae metaboledd egni cardiaidd yn hynod hyblyg o ran swbstradau egni, gyda chydbwysedd deinamig sy'n cael ei addasu trwy heneiddio, yn ogystal â chyd-destunau ffisiolegol a phatholegol (Huss a Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). Mae mwy o beta-ocsidiad asid brasterog gyda heneiddio yn cyd-fynd â gostyngiad cynyddol mewn metaboledd glycolytig. Mae calon y ffetws yn defnyddio ocsidiad glwcos fel prif ffynhonnell egni, tra bod myocardiwm oedolion yn llawer mwy dibynnol ar fetaboledd asid brasterog. Yn ddiddorol, yn ystod cyflyrau isgemig, mae'r proffil metabolaidd cardiaidd yn dangos tebygrwydd sylweddol â phroffil y ffetws. Ystyrir bod y ffenomen hon yn dychwelyd i'r "cyfnod ffetws" (Tuomainen a Tavi, 2017). Yn ogystal â newidiadau yn y defnydd o swbstrad cardiaidd, mae newidiadau mewn uwch-strwythurol a swyddogaeth mitocondriaidd yn chwarae rhan hanfodol ym mecanweithiau IHD. Mae mitocondria cardiaidd, fel pwerdai'r cardiomyocytes, yn cynnwys cyfres gymhleth o brosesau ffosfforyleiddiad ocsideiddiol. Maent nid yn unig yn ffynhonnell sylfaenol o synthesis ATP a chynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) mewn myocytes cardiaidd, ond hefyd yn chwarae rhan hanfodol yn y broses o apoptosis. Mae hypocsia/isgemia myocardaidd yn atal cyfres o brosesau ffosfforyleiddiad ocsideiddiol mitocondriaidd ac yn dargyfeirio'r pyrwfad i lactad gan arwain at asideiddio cellog. Mae'r cardiomyocyte isgemig yn dangos gallu llai amlwg i syntheseiddio ATP, cynnydd sylweddol mewn cynhyrchiad ROS mitocondriaidd, mewnlifiad calsiwm, a hyd yn oed gorlwytho Ca2 plus yn arwain at drawsnewidiad athreiddedd pilen mitocondriaidd, colli potensial y bilen mitocondriaidd (MMP), a chwyddo mitocondriaidd gyda'r rhyddhau. o cytochrome c. Mae'r ffenomenau hyn ymhellach yn achosi actifadu apoptosome ac apoptosis trwy gyfrwng caspase (Ham a Raju, 2016). Ar atlifiad, mae cyfres o anffurfiadau mitocondriaidd yn digwydd, gan gynnwys ailsefydlu ffosfforyleiddiad ocsideiddiol yn gyflym, atal gweithgaredd cadwyn anadlol, cronni ROS mitocondriaidd, a gorlwytho Ca2 ynghyd â gorlwytho, agoriad mandwll athreiddedd pilen mitocondriaidd (mPTP), apoptosis dibynnol mitocondriaidd. , a hyd yn oed marwolaeth celloedd (Ham a Raju, 2016; Wu et al., 2020a).
Mae therapïau modern, fel ACEIs a beta-atalyddion, yn cael effeithiau anuniongyrchol ar fetaboledd cardiaidd yn ychwanegol at eu heffeithiau clasurol, ond nid ydynt yn dylanwadu'n uniongyrchol ar fetaboledd egni cardiaidd (Neubauer, 2007). Mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu y gallai modiwleiddio metaboledd cardiaidd fod yn ddull therapiwtig addawol mewn cleifion ag IHD (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Mae'r modulatyddion metabolaidd hysbys fel Trimetazidine, L-Carnitine, a Coenzyme Q10 yn cael eu defnyddio ar hyn o bryd mewn treialon clinigol. Mae mecanweithiau metabolaidd y modulatyddion hyn yn bennaf yn cynnwys atal ocsidiad asid brasterog, ysgogi ocsidiad glwcos, ac amddiffyn swyddogaeth mitocondriaidd (Suner a Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. , 2013). Yn TCM, defnyddir meddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd yn eang wrth drin clefydau cardiofasgwlaidd mewn clinigau. Mae gan CHMs eu manteision eu hunain sy'n deillio o briodweddau ffarmacolegol aml-gydran, aml-darged ac aml-lwybr. Mae nifer cynyddol o astudiaethau wedi dangos y gall CHMs ag ailgyflenwi Qi neu Yang ac actifadu gwaed neu ddatrys stasis gwaed reoleiddio metaboledd egni cardiaidd yn IHD (Wong a Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).
Yn yr erthygl hon, rydym yn bennaf yn crynhoi effeithiau metabolaidd a mecanweithiau sylfaenol meddyginiaethau llysieuol Tsieineaidd, prif gydran bioactif CHMs, a fformiwlâu llysieuol Tsieineaidd yn IHD, yn y drefn honno (Tablau 1 a 2). Yn benodol, mae'r model o gnawdnychiant myocardaidd acíwt fel arfer yn cael ei achosi gan ligiad rhydweli goronaidd disgynnol chwith (LAD), sef y model anifail llawfeddygol a ddefnyddir fwyaf. Mae model cnawdnychiant myocardaidd a achosir gan Isoproterenol (Iso) yn fodel MI di-lawfeddygol datblygedig (Kumar et al., 2016). Felly, roedd y prif feini prawf cynhwysiant yn cynnwys y model MI wedi'i gynnwys gan Iso, model MI wedi'i ysgogi gan rhydwelïau coronaidd LAD, a model anafiadau isgemia myocardaidd ac atlifiad (I/R). Roedd y prif feini prawf gwahardd yn cynnwys hyfforddiant ymarfer corff, dadansoddiad metabolomeg, model HF a achosir gan angiotensin II, model HF a achosir gan aorta yn yr abdomen, isgemia myocardaidd a achosir gan gobalt clorid, ac anaf myocardaidd a achosir gan doxorubicin.
Effeithiau Metabolaidd a Mecanweithiau Perlysiau a Phrif Gydrannau Bioactif
Bywiogi ac Ailgyflenwi Qi
Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)
Mae Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AC), a elwir hefyd yn Huang-qi yn Tsieina, yn cael ei ystyried yn un o'r prif feddyginiaethau ailgyflenwi Qi. Wedi'i ddosbarthu fel perlysiau o'r radd flaenaf yn "Shen Nong Ben Cao Jing", mae Astragalus mongholicus Bunge yn cael ei ddefnyddio'n helaeth ar gyfer trin clefydau cardiofasgwlaidd (Ma et al., 2013). Mae astudiaethau diweddar wedi canolbwyntio ar ei effeithiau cardioprotective, yn enwedig y rhai sy'n ymwneud â gwella metaboledd ynni. Mae dyfyniad Astragali Radix (ARE) yn cael effaith cardioprotective yn erbyn cnawdnychiant myocardaidd a achosir gan ligation LAD trwy unioni lefelau FFA, asid pyruvic (PA), ac asid lactig (LA) mewn serwm a meinwe myocardaidd, a thrwy hynny gynhyrchu mwy o egni (Jin et al ., 2014). Mae astragalosides yn cael eu tynnu'n fras o Astragali Radix. Dangosodd Astragalosides (5 mg / kg / dydd, ip) effeithiau amddiffynnol trwy ail-gydbwyso Ca2 mewngellol ynghyd â homeostasis a rheoleiddio metaboledd egni mewn anaf isgemia myocardaidd a achosir gan Iso. Fodd bynnag, nid yw mecanwaith Astragalosides wedi'i adrodd eto (Chen et al., 2006). Adroddwyd bod Astragaloside IV (AS-IV), elfen bioactif fawr o'r astragalosides, yn gwella camweithrediad cardiaidd ac yn modiwleiddio metaboledd ynni yn y model llygod mawr MI. Gellir cyfryngu'r mecanwaith metabolig trwy hyrwyddo mynegiant cymhleth V ac ATP synthase delta-subunit (ATP5D) (Cui et al., 2018). Nododd treial arall rolau metabolaidd AS IV mewn isgemia myocardaidd ac anafiadau isgemia/atlifiad. Fe wnaeth AS-IV hefyd wella mynegiant ATP5D a Complex V (Tu et al., 2013). Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gall AS-IV reoleiddio metaboledd egni trwy resbiradaeth mitocondriaidd. Yn ogystal, gall AS-IV fodiwleiddio biosynthesis ynni. Roedd Zhang et al. (2015) fod AS-IV wedi gwella hemodynameg cardiaidd, biosynthesis egni cyfryngol, ac wedi dadreoleiddio ATP5D a PGC-1mynegiant mewn anaf cardiaidd a achosir gan Iso. Mewn myocytes fentriglaidd llygod mawr newyddenedigol (NRVMs), gellir cyfryngu mecanwaith cardioprotective AS-IV trwy reoleiddio ffactor niwclear NF-kB/PGC-1a signalau (Zhang et al., 2015). Mae Glycogen synthase kinase-3b (GSK-3b), serine/threonine-protein kinase, yn rhyngweithio â phroteinau mitocondriaidd megis PI3K-Akt, PGC-1a, ac is-unedau mPTP, sy'n chwarae rhan hanfodol wrth ymwneud â biogenesis mitocondriaidd, athreiddedd mitocondriaidd, a metaboledd glycogen (Yang et al., 2017a). Formononetin yw prif gyfansoddyn isoflavonoids Radix Astragali. Fe wnaeth Formononetin wella ffosfforyleiddiad GSK-3b ac Akt mewn celloedd H9c2 yn ystod amddifadedd ocsigen-glwcos (OGD) ac ail-ocsigeniad, a thrwy hynny leihau gweithgaredd GSK tuag at agoriad mPTP (Cheng et al., 2016). Mae Kaempferol, flflavonoid naturiol, yn bodoli yn Astragalus mongholicus Bunge a Panax ginseng CAMey. Dangosodd Kaempferol effeithiau cardioprotective trwy lwybr mitocondriaidd yn erbyn anaf isgemia / atlifiad mewn NRVMs. Gall y mecanweithiau cardioprotective gael eu cyfryngu gan SIRT1 (Guo et al., 2015). Roedd gan Astragalus polysacaridau (AP) y gallu i wella biosynthesis egni cardiaidd ac atal anaf isgemia cardiaidd a achosir gan Iso trwy reoleiddio ffactor necrosis tiwmor TNF-a/PGC-1biosynthesis ynni wedi'i gyfryngu gan signalau, in vivo ac in vitro. Yn eu plith, cynyddodd ATP5D, PGC-1a, a pyruvate dehydrogenase kinase isoform 4 (PDK4) i gyd, sy'n golygu y gallai AP fod yn gysylltiedig â metaboledd ynni (Luan et al., 2015).
Panax ginseng CAMey(RG)
Mae Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), a elwir hefyd yn Ren Shen, yn adnabyddus am ei effaith "Qi-Replenishing" yn TCM ac mae wedi'i restru fel perlysiau o'r radd flaenaf yn "Shen Nong Ben Cao Jing". Yn ystod y degawd diwethaf, dangoswyd bod cynhwysion gweithredol cynrychioliadol Radix ginseng (gan gynnwys Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Polysaccharide, a chyfanswm ginsenosides) yn cael effeithiau sylweddol ar metaboledd ynni. Dangoswyd bod Ginsenoside Rb1(Rb1), un o brif gynhwysion effeithiol Panax ginseng, yn modiwleiddio metaboledd ynni mewn isgemia myocardaidd ac anaf atdlifiad, hypertroffedd, a hyd yn oed HF (Zheng et al., 2017). Mewn modelau llygod mawr o gnawdnychiant myocardaidd, gallai Rb1 gynyddu mynegiant yr ATP5D mitocondriaidd a V cymhleth (Cui et al., 2018). Mewn anafiad isgemia/atlifiad, lleihaodd Rb1 y meintiau cnawdnychiant, ataliodd agoriad mPTP, adferodd y MMP, ac uwchreoleiddio'r mynegiant p-AKT a p-GSK-3b. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gall effeithiau amddiffynnol Rb1 yn erbyn anaf myocardaidd a achosir gan I/R fod yn gysylltiedig ag amddiffyn swyddogaeth mitocondriaidd (Li et al., 2016b). Yn yr un modd, gallai Rb1 amddiffyn myocytes cardiaidd a modiwleiddio metaboledd egni yn erbyn anaf myocardaidd a achosir gan I/R trwy lwybr signalau RhoA (Cui et al., 2017). Mae Ginsenoside Rd (Rd) yn ddyfyniad arall sy'n weithredol yn fiolegol o Panax ginseng CAMey. Mae Wang et al. (2013) fod Rd wedi cael effeithiau cardioprotective trwy sefydlogi'r MMP a gwanhau rhyddhau cytochrome c mitocondriaidd mewn isgemia myocardaidd / anaf atdlifiad. Fel cyfansoddyn mawr o Radix Ginseng, roedd Ginsenoside Rg1 (Rg1) yn modiwleiddio metaboledd ynni mewn isgemia / anaf atdlifiad trwy wella cynnwys ATP a gweithgaredd cyfadeiladau cadwyn anadlol mitocondria, a allai fod yn rhannol gysylltiedig â'i rwymo i RhoA ac o ganlyniad atal RhoA. /Llwybr ROCK (Li et al., 2018b). Yn vitro, cafodd triniaeth Rg1 (12.5 mM) effaith cardioprotective trwy reoleiddio deinameg mitocondriaidd a chyflawnwyd trwy gymedroli dadreoleiddio glutamad dehydrogenase (GDH) a MFN2. Fodd bynnag, ni chafodd Rg1 unrhyw effaith sylweddol ar MFN1, OPA1, a Drp1 (Dong et al., 2016). Mae gan Mitochondrial hexokinase-II (HK-II), fel moleciwl allweddol mewn glycolysis, y gallu i gadw cyfanrwydd mitocondriaidd ac atal marwolaeth mitocondriaidd (Roberts a Miyamoto, 2015). Fe wnaeth Ginsenoside Rg5 (Rg5) liniaru'r anaf myocardiwm isgemia a achosir gan iso trwy atal ocsidiad asid brasterog a rheoleiddio anghydbwysedd dynameg mitocondriaidd. Gall Rg5 wella camweithrediad mitocondriaidd trwy reoleiddio rhwymiad mitocondriaidd HK II a lleihau recriwtio Drp1 i mitocondria trwy actifadu Akt (Yang et al., 2017c). Roedd gan Panax ginseng Polysacarid (PGP) effeithiau cardioprotective a swyddogaeth mitocondriaidd gwarchodedig mewn anaf I/R myocardaidd. In vitro, gostyngodd PGP y broses o ryddhau cytochrome mitocondriaidd c, cynnal y MMP, ac adfer resbiradaeth mitocondriaidd (Zuo et al., 2018). Adroddwyd bod cyfanswm ginsenosides (TGS) o RG yn gwella metaboledd ynni trwy gynyddu metaboledd glwcos ac actifadu mynegiant protein sy'n gysylltiedig â chylch TCA mewn myocardiwm llygod mawr isgemig (Wang et al., 2012).
Rhodiola Rosea L. (RR)
Dangoswyd bod Rhodiola Rosea L., planhigyn adnabyddus yn Tibet, yn trin ystod amrywiol o gyflyrau cardiofasgwlaidd, gan gynnwys IHD, arrhythmia, ac angina pectoris (Yu et al., 2014; Liu et al., 2016). Salidroside (SAL) yw'r brif gydran sy'n cael ei dynnu a'i buro o Rhodiola. Mae Chang et al. (2016) fod SAL wedi cael effeithiau cardioprotective trwy reoleiddio metaboledd ynni mewn anaf myocardaidd a achosir gan y rhydwelïau coronaidd. Gwellodd SAL y cynnwys ATP a glycogen trwy lwybrau signalau AMPK/PGC-1echel ac AMPK/NF kB (Chang XY et al., 2016).
Ganoderma Lucidum (GL)
Mae ganoderma Lucidum (madarch Reishi), a elwir yn boblogaidd fel Lingzhi mewn gwledydd Asiaidd, effeithiau gwrthocsidiol a cardioprotective. Fe wnaeth dyfyniad Ganoderma Lucidum leddfu anaf isgemia myocardaidd trwy wella camweithrediad mitocondriaidd mewn llygod mawr myocardaidd a achosir gan iso. Gall y mecanwaith fod yn gysylltiedig â gweithgareddau ensymau'r cylch TCA a chyfadeiladau cadwyn resbiradol mitocondriaidd megis cyfadeiladau I, II, III, a IV (Sudheesh et al., 2013). Mae Ganoderma atrum polysacarid (PSG-1) yn cael ei ystyried yn gynhwysyn bioactif mawr yn Ganoderma Lucidum. Mae Li et al. (2010) fod PSG-1 yn diogelu cardiomyocytes trwy lwybr mitocondriaidd mewn anaf NRVMs a achosir gan hypocsia/reoxygenation. Gostyngodd PSG-1 ryddhad cytochrome c o'r mitocondria i mewn i cytosol a gwellodd lefelau MMP (Li et al., 2010).
Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)
Fel un o'r meddyginiaethau Qi ailgyflenwi, mae Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino yn cael effeithiau gwrth-hypertensive, gwrth-hyperlipidemia, gwrth-llid, a gwrth-heneiddio (Zhang et al., 2018a). Gypenosides (meddyg teulu) yw prif saponinau Gynostemma pentaphyllum, sy'n cael effeithiau cardioprotective mewn llygod mawr cnawdnychiant myocardaidd. Yu et al. (2016) fod Meddygon Teulu wedi lleihau maint cnawdnychiant myocardaidd yn sylweddol ac yn diogelu swyddogaeth mitocondriaidd mewn anafiadau isgemia myocardaidd-atlifiad. Gwellodd GP lefelau ATP, gweithgareddau ensymatig rheoleiddiedig y gadwyn resbiradaeth mitocondriaidd, a chynnal cyfanrwydd y bilen mitocondriaidd (Yu et al., 2016).
